RU2667906C1 - DERIVATIVE OF THE CLASS OF N-GLYCOSIDES INDOLO[2,3-A]PYRROLO[3,4-C]CARBAZOLE-5,7-DIONE - N-{12-(β-D-XYLOPYRANOSYL)-5,7-DIOXO-INDOLO[2,3-A]PYRROLO[3,4-C]CARBAZOL-6-YL} PYRIDINE-2-CARBOXAMIDE, WHICH HAS CYTOTOXIC AND ANTITUMOR ACTIVITY - Google Patents
DERIVATIVE OF THE CLASS OF N-GLYCOSIDES INDOLO[2,3-A]PYRROLO[3,4-C]CARBAZOLE-5,7-DIONE - N-{12-(β-D-XYLOPYRANOSYL)-5,7-DIOXO-INDOLO[2,3-A]PYRROLO[3,4-C]CARBAZOL-6-YL} PYRIDINE-2-CARBOXAMIDE, WHICH HAS CYTOTOXIC AND ANTITUMOR ACTIVITY Download PDFInfo
- Publication number
- RU2667906C1 RU2667906C1 RU2017131729A RU2017131729A RU2667906C1 RU 2667906 C1 RU2667906 C1 RU 2667906C1 RU 2017131729 A RU2017131729 A RU 2017131729A RU 2017131729 A RU2017131729 A RU 2017131729A RU 2667906 C1 RU2667906 C1 RU 2667906C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- indolo
- pyrrolo
- xylopyranosyl
- dioxo
- carboxamide
- Prior art date
Links
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims abstract description 14
- FLSHECKNCXOMPW-TZUJPNRPSA-N N1=C(C=CC=C1)C(=O)NN1C(C=2C3=C(C=4N(C5=CC=CC=C5C4C2C1=O)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO1)NC=1C=CC=CC13)=O.C1=CC=CC3=C1N=C1C3=C3C(=C2C4=CC=CC=C4N=C12)C(NC3=O)=O Chemical compound N1=C(C=CC=C1)C(=O)NN1C(C=2C3=C(C=4N(C5=CC=CC=C5C4C2C1=O)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO1)NC=1C=CC=CC13)=O.C1=CC=CC3=C1N=C1C3=C3C(=C2C4=CC=CC=C4N=C12)C(NC3=O)=O FLSHECKNCXOMPW-TZUJPNRPSA-N 0.000 title claims 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 title description 5
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 title description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims abstract description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims abstract description 8
- 208000003468 Ehrlich Tumor Carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 229930182474 N-glycoside Natural products 0.000 claims abstract description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims abstract description 3
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 claims abstract description 3
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- YZPSXQVQCYSZTO-UHFFFAOYSA-N C12=NC3=CC=CC=C3C2=C2C(=O)NC(=O)C2=C2C1=NC1=CC=CC=C12 Chemical compound C12=NC3=CC=CC=C3C2=C2C(=O)NC(=O)C2=C2C1=NC1=CC=CC=C12 YZPSXQVQCYSZTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 abstract description 2
- OQXSRALAOPBHPM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropanoic acid;silver Chemical compound [Ag].CC(O)C(O)=O OQXSRALAOPBHPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 31
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 29
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 8
- -1 (pyrid-2-yl) amino group Chemical group 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 6
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 6
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 5
- ANVRPSWGEWUHCI-UJZFWAPGSA-N O[C@H](CO[C@H]([C@@H]1O)N(C2=CC=CC=C22)C(C3=C4C(C=CC=C5)=C5N3)=C2C(C(N2NC(C3=NC=CC=C3)=O)=O)=C4C2=O)[C@@H]1O Chemical compound O[C@H](CO[C@H]([C@@H]1O)N(C2=CC=CC=C22)C(C3=C4C(C=CC=C5)=C5N3)=C2C(C(N2NC(C3=NC=CC=C3)=O)=O)=C4C2=O)[C@@H]1O ANVRPSWGEWUHCI-UJZFWAPGSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 5
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- BAQLNPIEFOYKNB-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=N1 BAQLNPIEFOYKNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000011749 CBA mouse Methods 0.000 description 1
- 125000000333 D-xylopyranosyl group Chemical group [H]O[C@]1([H])C([H])([H])OC([H])(*)[C@]([H])(O[H])[C@@]1([H])O[H] 0.000 description 1
- 108020005199 Dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 101000573513 Homo sapiens Muskelin Proteins 0.000 description 1
- 102100026301 Muskelin Human genes 0.000 description 1
- QKAMPNMCVGYTND-UHFFFAOYSA-N O=C1NC(=O)C=C1.C1=CC=C2N=C3C4=NC5=CC=CC=C5C4=CC=C3C2=C1 Chemical class O=C1NC(=O)C=C1.C1=CC=C2N=C3C4=NC5=CC=CC=C5C4=CC=C3C2=C1 QKAMPNMCVGYTND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920003079 Povidone K 17 Polymers 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- DXGTUUQHTDOFFQ-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CC=C2NC=CC2=C1 Chemical group [N].C1=CC=C2NC=CC2=C1 DXGTUUQHTDOFFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- LJFIPVIYARKJOQ-UHFFFAOYSA-N carbazole-2,4-dione Chemical compound C1=CC=CC2=NC3=CC(=O)CC(=O)C3=C21 LJFIPVIYARKJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVVPGLRKXQSQSZ-UHFFFAOYSA-N indolo[3,2-c]carbazole Chemical compound C1=CC=CC2=NC3=C4C5=CC=CC=C5N=C4C=CC3=C21 VVVPGLRKXQSQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005544 indolocarbazole Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/23—Heterocyclic radicals containing two or more heterocyclic rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, not provided for in groups C07H19/14 - C07H19/22
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к областям фармацевтической химии и медицины и касается производного N-гликозида индолокарбазола, обладающего цитотоксической и противоопухолевой активностью. Изучаемые соединения этого класса представляют собой производные малеимида индоло[2,3-а]карбазола, в котором один из индольных атомов азота связан гликозидной связью с остатками различных моносахаров и содержат различные заместители по имидному атому азота общей формулы (1).The invention relates to the fields of pharmaceutical chemistry and medicine, and relates to a derivative of N-glycoside indolocarbazole having cytotoxic and antitumor activity. The studied compounds of this class are derivatives of maleimide indolo [2,3-a] carbazole, in which one of the indole nitrogen atoms is linked by a glycosidic bond to the residues of various monosugars and contains various substituents on the imide nitrogen atom of the general formula (1).
где Gly - остатки пентоз и гексоз,where Gly are the remnants of pentoses and hexoses,
R - представляет аминогруппу, бензамидогруппу, (пирид-2-ил)аминогруппу, ацетамидогруппу или карбамидогруппу.R - represents an amino group, a benzamide group, a (pyrid-2-yl) amino group, an acetamido group or a urea group.
Прототипом заявляемого соединения является 6-амино-12-(α-L-арабинопиранозил)индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дион [патент РФ №2548045]. Недостатками прототипа являются недостаточно высокий и длительны" противоопухолевый эффект, а также отсутствие увеличения продолжительности жизни животных с солидными опухолями.The prototype of the claimed compounds is 6-amino-12- (α-L-arabinopyranosyl) indolo [2,3-a] pyrrolo [3,4-c] carbazole-5,7-dione [RF patent No. 2548045]. The disadvantages of the prototype are not high enough and long "antitumor effect, as well as the absence of an increase in the life expectancy of animals with solid tumors.
Задачей изобретения является получение более эффективного соединения этого ряда.The objective of the invention is to obtain a more effective connection of this series.
Задача решается тем, что предложено новое соединение N-{12-(β-D-ксилопиранозил)-5,7-диоксо-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-6-ил}пиридин-2-карбоксамид, обладающее более высокой противоопухолевой активностью.The problem is solved by the fact that a new compound N- {12- (β-D-xylopyranosyl) -5,7-dioxo-indolo [2,3-a] pyrrolo [3,4-c] carbazol-6-yl} pyridine is proposed -2-carboxamide with higher antitumor activity.
Техническим результатом является более высокий и длительный эффект торможения роста опухоли, а также увеличение продолжительности жизни опытных животных.The technical result is a higher and longer effect of inhibition of tumor growth, as well as an increase in the life expectancy of experimental animals.
Заявляемое соединение N-{12-(β-D-ксилопиранозил)-5,7-диоксо-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-6-ил}пиридин-2-карбоксамид было изучено: in vitro на клетках линии рака толстой кишки человека НСТ-116, наиболее чувствительных к соединениям этого класса, и проявило заметную цитотоксическую активность (IC50 1,7⋅10-6М).The inventive compound N- {12- (β-D-xylopyranosyl) -5,7-dioxo-indolo [2,3-a] pyrrolo [3,4-c] carbazol-6-yl} pyridin-2-carboxamide was studied : in vitro on human cells lines HCT-116 colon carcinoma, the most sensitive to this class of compounds, and showed a significant cytotoxic activity (IC 50 1,7⋅10 -6 M).
Клетки выращивали на среде RPMI 1640, содержащей 10% эмбриональной сыворотки теленка, в термостате при 5% содержании СО2 и при t=37°С. Цитотоксическую активность оценивали по выживаемости клеток. Выживаемость клеток определяли с помощью стандартного МТТ-теста с использованием МТТ-реагента (3,4,5-диметилтиазол-2-ил-2,5-дифенилтетразолиум бромид), основанного на способности дегидрогеназ живых метаболически активных клеток восстанавливать МТТ-реагент до голубых нерастворимых кристаллов формазана [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, М., с. 649-651].Cells were grown on RPMI 1640 medium containing 10% fetal calf serum, in an incubator at 5% CO 2 and at t = 37 ° C. Cytotoxic activity was assessed by cell survival. Cell survival was determined using a standard MTT test using an MTT reagent (3,4,5-dimethylthiazol-2-yl-2,5-diphenyltetrazolium bromide), based on the ability of dehydrogenases of living metabolically active cells to restore MTT reagent to blue insoluble crystals of formazan [Guide to the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances, M., p. 649-651].
Исследования выполнены с использованием 96-луночных микропланшет. Клетки линии НСТ-116 рассевали в 180 мкл питательной среды и выращивали в течение 24 час. Затем добавляли соединение в диапазоне концентраций от 0,01 мкМ до 100 мкМ в объеме 20 мкл. Время инкубации заявляемого соединения с клетками линии НСТ-116 составляло 48 час. Контролем служили образцы клеток НСТ-116, к которым заявляемое соединение не добавляли. Через 48 час. в лунки с клетками добавляли МТТ-реагент в конечной концентрации 0,5 мкг/мл и инкубировали в течение 2 час. Выпавшие кристаллы формазана растворяли в 100 мкл диметилсульфоксида (ДМСО) в течение 20 мин. при t=37°С. Далее оптическое поглощение окрашенных растворов измеряли на счетчике оптического поглощения при длине волны 540 нМ. При этом оптическое поглощение растворенного в ДМСО формазана соответствовало количеству живых клеток в пробе. Выживаемость клеток для каждой концентрации изучаемого соединения определяли по формуле (в %).Studies were performed using 96-well microplates. Cells of the HCT-116 line were scattered in 180 μl of culture medium and grown for 24 hours. Then, a compound was added in a concentration range from 0.01 μM to 100 μM in a volume of 20 μl. The incubation time of the claimed compounds with cells of the HCT-116 line was 48 hours. Control served as samples of HCT-116 cells, to which the claimed compound was not added. After 48 hours. MTT reagent was added to the cell wells at a final concentration of 0.5 μg / ml and incubated for 2 hours. The precipitated formazan crystals were dissolved in 100 μl of dimethyl sulfoxide (DMSO) for 20 minutes. at t = 37 ° C. Next, the optical absorption of the colored solutions was measured on an optical absorption counter at a wavelength of 540 nM. In this case, the optical absorption of formazan dissolved in DMSO corresponded to the number of living cells in the sample. Cell survival for each concentration of the studied compounds was determined by the formula (in%).
(По/Пк)×100,(Po / Pk) × 100,
где По - оптическое поглощение растворенного в ДМСО формазана в опытных образцах,where Po is the optical absorption of formazan dissolved in DMSO in experimental samples,
Пк - оптическое поглощение растворенного в ДМСО формазана в контрольных образцах.Pc — optical absorption of formazan dissolved in DMSO in control samples.
На основании полученной кривой «доза-эффект» вычисляли значение ингибирующей концентрации (IC50, мкМ) соединения, при которой поглощение в опытных образцах составляет 50% от контрольных образцов.Based on the obtained dose-response curve, the value of the inhibitory concentration (IC 50 , μM) of the compound was calculated at which the absorption in the test samples was 50% of the control samples.
Ошибка измерений не превышала 5%.The measurement error did not exceed 5%.
Соединение также было изучено in vivo на пяти солидных и двух асцитных моделях опухолей животных.The compound was also studied in vivo in five solid and two ascites models of animal tumors.
Исследования выполняли на перевиваемых моделях опухолевого роста мышей: асцитной форме лимфоцитарного лейкоза Р388, асцитной форме опухоли Эрлиха и солидных опухолях: аденокарциноме толстой кишки (штамм АКАТОЛ), эпидермоидной карциноме легких Льюис (LLC) и раке шейки матки РШМ 5 и меланоме В 16.Studies were performed on transplantable models of tumor growth in mice: ascites form of P388 lymphocytic leukemia, ascites form of Ehrlich tumor and solid tumors: colon adenocarcinoma (AKATOL strain), Lewis epidermoid carcinoma of the lung (LLC), and cervical cancer BCM 5 and melanoma.
Мышей получали из разведения экспериментально-биологической лаборатории (виварий) ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина Минздрава России. Использованы мыши (самки) гибриды первого поколения BDF1 (DBA2×C57Bl/6j), мыши самки линии BALB/C и мыши самки линии DBA2 в возрасте 1,5-2 месяца с начальной массой 19-23 г. Mice were obtained from the breeding of the experimental biological laboratory (vivarium) FSBI RONTs im. N.N. Blokhina of the Ministry of Health of Russia. We used mice (females) of the first generation BDF1 hybrids (DBA 2 × C57Bl / 6j), female BALB / C mice and female mice of the DBA2 line aged 1.5-2 months with an initial weight of 19-23 g.
Животные содержались в виварии РОНЦ им. Н.Н. Блохина в соответствии с санитарными правилами по содержанию лабораторных животных: на брикетированном корме и постоянном доступе к воде, в помещении с естественным освещением и контролируемыми температурой 18°-22°С и влажностью воздуха 65%. Клетки из полипропилена, подстил - опилки.Animals were kept in the vivarium of the Russian Research Center. N.N. Blokhin in accordance with sanitary rules for the maintenance of laboratory animals: on briquetted feed and constant access to water, in a room with natural light and a controlled temperature of 18 ° -22 ° C and a humidity of 65%. Cells made of polypropylene, litter - sawdust.
Перед лечением мышей распределяли по группам. Число животных в контрольной группе составляло 10 мышей, в опытных группах по 7 животных. Наблюдение за животными проводили до их гибели.Before treatment, mice were divided into groups. The number of animals in the control group was 10 mice, in the experimental groups of 7 animals. Observation of the animals was carried out until their death.
Работы с животными проводили в строгом соответствии с законодательством Российской Федерации, положениями «Европейской конвенции о защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других научных целей», требованиями и рекомендациями «Руководства по содержанию и использованию лабораторных животных».Work with animals was carried out in strict accordance with the legislation of the Russian Federation, the provisions of the "European Convention for the Protection of Vertebrate Animals Used for Experimental and Other Scientific Purposes", the requirements and recommendations of the "Guide for the Maintenance and Use of Laboratory Animals".
Штаммы перевиваемых опухолей получали из группы крио- консервации биоматериалов лаборатории экспериментальной диагностики и биотерапии опухолей ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России и поддерживали in vivo в отделе экспериментальной химиотерапии на линейных животных.Strains of transplanted tumors were obtained from the cryopreservation group of biomaterials of the laboratory for experimental diagnosis and biotherapy of tumors of the Federal State Budget Scientific Center named after N.N. Blokhin »of the Ministry of Health of Russia and supported in vivo in the department of experimental chemotherapy in linear animals.
В опытах использовали 2-10 пассажи in vivo. Опухоли перевивали лабораторным животным по стандартным методикам. Инокуляция опухолевых клеток проводили подкожно в правую подмышечную область каждой мыши по 50 мг взвеси опухолевых клеток в питательной среде 199 в разведении 1:10 (5×106 клеток) для солидных опухолей. Асцитные опухоли прививали внутрибрюшинно по 106 клеток на мышь в 04 мл питательной среды 199.In experiments used 2-10 passages in vivo. Tumors were transplanted into laboratory animals using standard techniques. Inoculation of tumor cells was performed subcutaneously in the right axillary region of each mouse with 50 mg of suspension of tumor cells in culture medium 199 at a dilution of 1:10 (5 × 10 6 cells) for solid tumors. Ascitic tumors were inoculated intraperitoneally with 10 6 cells per mouse in 04 ml of culture medium 199.
Асцитные опухоли: лимфоцитарный лейкоз Р388 перевиваемая опухоль мышей с коротким жизненным циклом, поддерживается на мышах линии ДВА2, средняя продолжительность жизни привитых мышей 9-12 дней; опухоль Эрлиха - отличается более продолжительным жизненным циклом животных, поддерживается на беспородных мышах, средняя продолжительность жизни привитых мышей 12-20 дней.Ascitic tumors: lymphocytic leukemia P388 transplantable tumor of mice with a short life cycle, is supported on mice of the TWA2 line, the average lifespan of vaccinated mice is 9-12 days; Ehrlich tumor - has a longer animal life cycle, is maintained on outbred mice, the average life expectancy of vaccinated mice is 12-20 days.
Солидные опухоли: аденокарцинома молочной железы Са 755, поддерживается на линейных мышах линии С57Вl/6j. Средняя продолжительность жизни животных с опухолью 26 дней;Solid tumors: adenocarcinoma of the mammary gland Ca 755, is supported on linear mice of the line C57Bl / 6j. The average life expectancy of animals with a tumor is 26 days;
Аденокарцинома толстой кишки АКАТОЛ, поддерживается на мышах линии BALB/C, средняя продолжительность жизни животных с опухолью - 57 дней.Colon adenocarcinoma AKATOL is supported on BALB / C mice; the average life span of animals with a tumor is 57 days.
Эпидермоидная карцинома легких Льюис (LLC) с быстрым ростом, постоянным метастазированием в легкие и избирательной чувствительностью к определенным группам противоопухолевых препаратов; поддерживается на линейных мышах линии BALB/C. Средняя продолжительность жизни животных с опухолью 24 дня.Lewis epidermoid carcinoma of the lungs (LLC) with rapid growth, constant metastasis to the lungs and selective sensitivity to certain groups of antitumor drugs; supported on BALB / C line mice. The average life span of animals with a tumor is 24 days.
Рак шейки матки РШМ - 5 представляет собой плоскоклеточный ороговевающий рак, отличается высокой дифференцированностью и медленным ростом, может способствовать выявлению веществ, активных при лечении солидных опухолей, отличающихся теми же признаками, поддерживается на линейных мышах линии СВА. Средняя продолжительность жизни животных с опухолью 43 дня.Cancer of the cervix of the cervix cervical cancer - 5 is squamous keratinizing cancer, is characterized by high differentiation and slow growth, can help identify substances that are active in the treatment of solid tumors that differ in the same signs, supported on linear CBA mice. The average life span of animals with a tumor is 43 days.
Меланома В-16 отличается медленным ростом и сохранением некоторых признаков, характерных для меланом человека. Проявляет весьма умеренную чувствительность к известным препаратам, поддерживается на линейных мышах линии C57Bl/6j. Средняя продолжительность жизни животных с опухолью 30-40 дней.Melanoma B-16 is characterized by slow growth and the preservation of some signs characteristic of human melanoma. It shows a very moderate sensitivity to known drugs, supported on linear C57Bl / 6j line mice. The average life expectancy of animals with a tumor is 30-40 days.
Лечение мышей с асцитными опухолями начинали через 24 часа, а мышей с солидными опухолями через 48 часов после перевивки опухолей.Treatment of mice with ascites tumors was started after 24 hours, and mice with solid tumors 48 hours after transplantation of tumors.
Мышам с асцитными и солидными опухолями препарат вводили внутрибрюшинно, ежедневно в течение пяти дней.In mice with ascites and solid tumors, the drug was administered intraperitoneally daily for five days.
В опытах использованы 2-10 пассажи in vivo. Опухоли перевивали лабораторным животным по стандартным методикам.The experiments used 2-10 passages in vivo. Tumors were transplanted into laboratory animals using standard techniques.
Критерием оценки противоопухолевой активности на асцитных моделях являлось увеличение продолжительности жизни животных. На солидных моделях опухолей оценку результатов лечения проводили по показателям торможения роста опухолей и увеличению продолжительности жизни.The criterion for evaluating antitumor activity in ascites models was an increase in the life span of animals. On solid tumor models, treatment outcomes were assessed by inhibition of tumor growth and an increase in life expectancy.
Торможение роста опухоли (ТРО) вычисляли по формуле:Tumor growth inhibition (TPO) was calculated by the formula:
ТРО%=(Vk-Vo)/Vk×100,TPO% = (Vk-Vo) / Vk × 100,
где Vk и Vo - средний объем опухолей (мм3) в контрольной и опытной группах, который для каждой солидной опухоли определяли как произведение размеров трех перпендикулярных диаметров опухолевого узла.where Vk and Vo are the average volume of tumors (mm 3 ) in the control and experimental groups, which for each solid tumor was defined as the product of the sizes of three perpendicular diameters of the tumor node.
Проводили измерение объема опухолей на разные сроки после окончания лечения, с интервалом 4 дня.Tumors were measured at different times after treatment, with an interval of 4 days.
Увеличение продолжительности жизни (УПЖ) леченных животных по сравнению с контролем вычисляли по формуле:The increase in life expectancy (UP) of the treated animals compared with the control was calculated by the formula:
УПЖ%=(СПЖо-СПЖк)/СПЖк×100,UPZh% = (SPZhO-SPZhk) / SPZhk × 100,
где СПЖо и СПЖк - средняя продолжительность жизни (сутки) в опытных и контрольных группах животных. Показатели эффективности изучаемого препарата определяли в сравнении с контрольными группами.where SPJo and SPZhk - average life expectancy (days) in the experimental and control groups of animals. The effectiveness of the studied drug was determined in comparison with the control groups.
Активными в противоопухолевом отношении считали дозы препаратов, вызывающие торможение роста опухоли ≥50% продолжительностью не менее 7 дней после окончания лечения или увеличения продолжительности жизни животных ≥25%.The antitumor activity was considered to be the doses of drugs causing inhibition of tumor growth of ≥50% for at least 7 days after the end of treatment or an increase in the life expectancy of animals of ≥25%.
Токсичность изученных режимов и доз препаратов оценивали по срокам гибели леченных животных в сравнении с гибелью животных в контрольной группе, состоянию внутренних органов животных (селезенки, легких, наличию метастазов в легких). Состояние животных визуально оценивали ежедневно. Трупы животных утилизировали в соответствии с санитарными правилами ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.The toxicity of the studied modes and doses of drugs was evaluated by the timing of death of treated animals in comparison with the death of animals in the control group, the condition of the internal organs of animals (spleen, lungs, the presence of metastases in the lungs). The condition of the animals was visually assessed daily. The corpses of animals were disposed of in accordance with the sanitary rules of the Federal State Budgetary Institution Russian Scientific Center N.N. Blokhin »Ministry of Health of Russia.
Для выполнения экспериментов составляли группы численностью, достаточной для проведения статистического анализа и расчета показателей достоверности. Различия между контрольными и экспериментальными группами считали достоверными при 95% уровне значимости (р<=0.05) Статистическая обработка данных выполняли с помощью программы Statistica for Windows 5.5.To carry out the experiments, groups were made up of a population sufficient for statistical analysis and the calculation of reliability indicators. The differences between the control and experimental groups were considered significant at a 95% significance level (p <= 0.05). Statistical data processing was performed using the Statistica for Windows 5.5 program.
Изобретение иллюстрируется таблицами 1-3.The invention is illustrated in tables 1-3.
В таблице 1 представлена противоопухолевая активность N-{12-(β-D-ксилопиранозил)-5,7-диоксо-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-6-ил}пиридин-2-карбоксамида на модели лимфолейкоза Р-388.Table 1 shows the antitumor activity of N- {12- (β-D-xylopyranosyl) -5,7-dioxo-indolo [2,3-a] pyrrolo [3,4-c] carbazol-6-yl} pyridin-2 -carboxamide on the model of lymphocytic leukemia R-388.
В таблице 2 представлена противоопухолевая активность N-{12-(β-D-ксилопиранозил)-5,7-диоксо-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-6-ил}пиридин-2-карбоксамида на солидных моделях.Table 2 presents the antitumor activity of N- {12- (β-D-xylopyranosyl) -5,7-dioxo-indolo [2,3-a] pyrrolo [3,4-c] carbazol-6-yl} pyridin-2 -carboxamide on solid models.
В таблице 3 представлена противоопухолевая активность прототипа - 6-амино-12-(α-L-арабинопиранозил)индоло-[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-диона.Table 3 presents the antitumor activity of the prototype 6-amino-12- (α-L-arabinopyranosyl) indolo- [2,3-a] pyrrolo [3,4-c] carbazole-5,7-dione.
Изучаемое соединение вводили в смеси вспомогательных компонентов (ДМБО, Kollidon 17 PF, вода) [патент РФ №2572691] ежедневно внутрибрюшинно в течение пяти дней.The studied compound was introduced into a mixture of auxiliary components (DMBO, Kollidon 17 PF, water) [RF patent No. 2572691] daily intraperitoneally for five days.
Результаты изучения противоопухолевой активности заявляемого соединения на лимфолейкозе Р 388 в диапазоне доз от 20-100 мг/кг представлены в таблице 1. Увеличение продолжительности жизни опытных животных по сравнению с контролем коррелирует с величиной использованной дозы. Наилучший результат был получен при дозе 100 мг/кг. УПЖ при этом составило 93,3%, но сопровождалось образованием опухолевых узлов в брюшной полости животных.The results of a study of the antitumor activity of the claimed compound on lymphocytic leukemia P 388 in the dose range from 20-100 mg / kg are presented in table 1. The increase in life expectancy of experimental animals compared with the control correlates with the size of the dose used. The best result was obtained at a dose of 100 mg / kg. In this case, VL was 93.3%, but was accompanied by the formation of tumor nodes in the abdominal cavity of animals.
Терапевтической дозой для асцитных моделей была выбрана доза 60 мг/кг. На асцитной опухоли Эрлиха при этой дозе увеличение продолжительности жизни животных составило 393%. При этом 4 мыши из 7 были полностью излечены.The therapeutic dose for ascites models was a dose of 60 mg / kg. On Ehrlich ascites tumor at this dose, the increase in the life expectancy of animals was 393%. At the same time, 4 out of 7 mice were completely cured.
Эта же доза оказалась оптимальной для моделей солидных опухолей LLC, В 16, Са 755. На аденокарциноме толстого кишечника мышей АКАТОЛ более высокие результаты были получены при дозе 80 мг/кг.The same dose was optimal for models of solid tumors LLC, B 16, Ca 755. On AKATOL mouse colon adenocarcinoma, better results were obtained at a dose of 80 mg / kg.
Помимо торможения роста опухоли, отмечено увеличение продолжительности жизни животных (таблица 2).In addition to inhibition of tumor growth, an increase in the life span of animals was noted (table 2).
Значимый противоопухолевый эффект (ТРО выше 50%) на В-16 и Са-755 сохранялся до 20 дня, а на LLC и АКАТОЛЕ до 25 дня.A significant antitumor effect (TPO above 50%) on B-16 and Ca-755 persisted until 20 days, and on LLC and AKATOL until 25 days.
В таблице 3 для сравнения представлены данные, полученные при изучении прототипа заявляемого соединения 6-амино-12-(α-L-арабинопиранозил)индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-диона на тех же экспериментальных моделях [патент РФ 2548045]. Максимальная активность в этом случае наблюдалась непосредственно после окончания введения препарата и быстро снижалось: на меланоме В-16 и РШМ-5 после седьмого дня, на LLC и АКАТОЛЕ - после 16 дня.Table 3 for comparison presents data obtained by studying the prototype of the claimed compound 6-amino-12- (α-L-arabinopyranosyl) indolo [2,3-a] pyrrolo [3,4-c] carbazole-5,7-dione on the same experimental models [RF patent 2548045]. The maximum activity in this case was observed immediately after the end of the drug administration and rapidly decreased: on melanoma B-16 and cervical cancer-5 after the seventh day, on LLC and AKATOL - after 16 days.
Таким образом, заявляемое соединение обладает выраженной цитотоксической активностью на культуре клеток рака толстой кишки человека НСТ-116 и длительным противоопухолевым эффектом на моделях солидных опухолях мышей: меланоме В-16, эпидермоидной карциноме легкого Льюиса, аденокарциноме толстой кишки АКАТОЛ, аденокарциноме молочной железы Са-755 и асцитных формах: лимфоцитарного лейкоза Р-388 и опухоли Эрлиха.Thus, the claimed compound possesses pronounced cytotoxic activity on the culture of human colon cancer cells HCT-116 and a long-term antitumor effect on models of solid tumors of mice: melanoma B-16, Lewis epidermoid carcinoma of the lung, adenocarcinoma of the colon ACATOL, breast adenocarcinoma Ca-75, Ca-75 and ascites forms: lymphocytic leukemia R-388 and Ehrlich tumor.
Для получения заявляемого N-{12-(β-D-ксилопиранозил)-5,7-диоксо-ндоло[2,3-а]-пирроло[3,4-с]карбазол-6-ил}пиридин-2-карбоксамида в качестве исходного был использован 12-(2,3,4-три-O-ацетил-β-D-ксилопиранозил)индоло[2,3-а]фурано[3,4-с]-карбазол-5,7-дион, который при действии гидразида пиколиновой кислоты с последующим удалением защитных групп углеводного остатка. Полученное заявляемое соединение было охарактеризовано данными спектров: 1Н-ЯМР и масс- высокого разрешения. Спектр 1Н-ЯМР записан на приборе Bruker DRX-500 с программным обеспечением, внутренний стандарт - тетраметилсилан, химические сдвиги 6 приведены в миллионных долях (м.д.). При описании формы сигналов приведены следующие сокращения: с- синглет, д - дублет, т - триплет, м - мультиплет, дд - дублет дублетов, уш. с. - уширенный синглет; уш.д. - уширенный дублет; значение констант спин-спинового взаимодействия J приведены в герцах. Масс-спектры высокого разрешения были зарегистрированы на приборе Bruker micrOTOF II методом электрораспылительной ионизации (ESI). Измерения выполнены на положительных (напряжение на капилляре - 4500 V) или отрицательных (напряжение на капилляре 3200 V) ионах. Диапазон сканирования масс- m/z 50-3000 Д, калибровка - внешняя или внутренняя (Electrospray Calibrant Solution, Fluka). Использовался шприцевой ввод вещества для растворов в ацетонитриле, скорость потока - 3,4 мкл/мин. Газ-распылитель - азот (4 л/мин.), температура интерфейса - 180°С. Приведены значения m/z (отношение массы частиц к заряду). За ходом реакции следили с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ). ТСХ проводили на силуфоле в системах: бензол:ацетон: 1:1 и 1:2.To obtain the claimed N- {12- (β-D-xylopyranosyl) -5,7-dioxo-ndolo [2,3-a] pyrrolo [3,4-c] carbazol-6-yl} pyridin-2-carboxamide 12- (2,3,4-tri-O-acetyl-β-D-xylopyranosyl) indolo [2,3-a] furano [3,4-c] -carbazole-5,7-dione was used as the starting material which, under the action of picolinic acid hydrazide, followed by removal of the protective groups of the carbohydrate residue. The obtained claimed compound was characterized by spectral data: 1 H-NMR and high-resolution mass. Spectrum 1 H-NMR was recorded on a Bruker DRX-500 instrument with software, internal standard is tetramethylsilane, chemical shifts 6 are given in parts per million (ppm). When describing the waveform, the following abbreviations are given: s-singlet, d - doublet, t - triplet, m - multiplet, dd - doublet of doublets, ears. from. - widened singlet; U.S. - widened doublet; the values of the spin – spin interaction constants J are given in hertz. High resolution mass spectra were recorded on a Bruker micrOTOF II instrument using electrospray ionization (ESI). The measurements were performed on positive (voltage on the capillary - 4500 V) or negative (voltage on the capillary 3200 V) ions. Mass scanning range - m / z 50-3000 D, calibration - external or internal (Electrospray Calibrant Solution, Fluka). We used syringe injection of a substance for solutions in acetonitrile, a flow rate of 3.4 μl / min. The atomizer gas is nitrogen (4 l / min.), The interface temperature is 180 ° C. The values of m / z (the ratio of particle mass to charge) are given. The progress of the reaction was monitored by thin layer chromatography (TLC). TLC was performed on silofole in the systems: benzene: acetone: 1: 1 and 1: 2.
Получение соединения N-{12-(β-D-ксилопиранозил)-5,7-диоксо-индоло[2,3-а]-пирроло[3,4-с]карбазол-6-ил}пиридин-2-карбоксамидаPreparation of N- {12- (β-D-xylopyranosyl) -5,7-dioxo-indolo [2,3-a] pyrrolo [3,4-c] carbazol-6-yl} pyridin-2-carboxamide compound
Смесь, состоящую из 105 мг (0,18 мМ) 12-(2,3,4-три-O-ацетил-β D-ксилопиранозил)-индоло[2,3-а]фурано-[3,4-с]карбазол-5,7-диона и 110 мг (0,8 мМ) α-пиколиногидразида в 1,5 мл диметилформамида перемешивали в течение 1,5 минут. Растворитель упарили, к остатку добавили 10 мл воды. Выпавший осадок отфильтровали, промыли водой (10 мл), высушили, получили 70 мг ацетилированного N-{12-(β-D-ксило-пиранозил)-5,7-диоксо-индоло[2,3-а]-пирроло[3,4-с]карбазол-6-ил}пиридин-2-карбокса-мида. Выход 91%.A mixture consisting of 105 mg (0.18 mmol) of 12- (2,3,4-tri-O-acetyl-β D-xylopyranosyl) -indolo [2,3-a] furano [3,4-s] carbazole-5,7-dione and 110 mg (0.8 mmol) of α-picolinohydrazide in 1.5 ml of dimethylformamide were stirred for 1.5 minutes. The solvent was evaporated, 10 ml of water was added to the residue. The precipitate was filtered off, washed with water (10 ml), dried, and 70 mg of acetylated N- {12- (β-D-xylo-pyranosyl) -5,7-dioxo-indolo [2,3-a] pyrrolo [3 , 4-c] carbazol-6-yl} pyridin-2-carboxamide. Yield 91%.
1Н-ЯМР (CDCl3): 10,10 (с, 1Н, NH индол), 8,79 (д, 1Н, Ar), 8,68 (д, 1Н, Ar), 8,13 (т, 2Н, Ar), 7,70 (т, 2Н, Ar), 7,42-7,22 (м, 6Н, Ar) 6,04 (д, 1Н, H1', J1'2' 9.0), 5.40 (т, 1Н, Н2'), 5.01 (м, 2Н, Н3') 4.77 (дд, 1Н, Н5', J5'4' 5.2), 4.01 (т, 1H, Н5', J5'5'' 11.6), 2.14, 1.88, 0.86 (3с, 9Н, 3Ас). Масс-спектр: C37H29N5O10, М+Н 714,39; M+Na 736,38. 1 H-NMR (CDCl 3 ): 10.10 (s, 1H, NH indol), 8.79 (d, 1H, Ar), 8.68 (d, 1H, Ar), 8.13 (t, 2H , Ar), 7.70 (t, 2H, Ar), 7.42-7.22 (m, 6H, Ar) 6.04 (d, 1H, H1 ', J 1'2' 9.0), 5.40 ( t, 1H, H2 '), 5.01 (m, 2H, H3') 4.77 (dd, 1H, H5 ', J 5'4' 5.2), 4.01 (t, 1H, H5 ', J 5'5' '11.6 ), 2.14, 1.88, 0.86 (3s, 9H, 3Ac). Mass spectrum: C 37 H 29 N 5 O 10 , M + H 714.39; M + Na 736.38.
К 70 мг (0,1 мМ) ацетилированного N-{12-(β-D-ксилопиранозил)-5,7-диоксо-индоло[2,3-а]-пирроло[3,4-с]карбазол-6-ил}пиридин-2-карбоксамида в 2 мл абсолютного метанола добавили 0,3 мл 0,1 N раствора метилата натрия в метаноле. Реакционную массу перемешивали в течение 30 минут. Выпавший осадок отфильтровали, промыли водой, высушили. Выход N-{12-(β-D-ксилопиранозил)-5,7-диоксо-индоло[2,3-а]-пирроло[3,4-с]карбазол-6-ил}пиридин-2-карбоксамида. Выход 64,4%.To 70 mg (0.1 mmol) of acetylated N- {12- (β-D-xylopyranosyl) -5,7-dioxo-indolo [2,3-a] pyrrolo [3,4-c] carbazole-6- il} pyridine-2-carboxamide in 2 ml of absolute methanol was added 0.3 ml of a 0.1 N solution of sodium methylate in methanol. The reaction mass was stirred for 30 minutes. The precipitate formed was filtered off, washed with water, and dried. Yield of N- {12- (β-D-xylopyranosyl) -5,7-dioxo-indolo [2,3-a] pyrrolo [3,4-c] carbazol-6-yl} pyridin-2-carboxamide. The yield is 64.4%.
1Н-ЯМР (DMSO-d6): 11,44 (с, 1Н, NH индол), 9,18 (д 1Н. Ar), 9,16 (д, 1Н, Ar), 8,84 (с, 1Н, NH), 8,15-7,39 (м, 10Н, Ar), 6,24 (уш. д. 1Н, Н1'), 4,70-3,75 (м, 5-Н, Н2', Н3', Н4', Н5', Н5''). 1 H-NMR (DMSO-d6): 11.44 (s, 1H, NH indole), 9.18 (d 1H. Ar), 9.16 (d, 1H, Ar), 8.84 (s, 1H , NH), 8.15-7.39 (m, 10H, Ar), 6.24 (brd. 1H, H1 '), 4.70-3.75 (m, 5-H, H2', H3 ', H4', H5 ', H5'').
Масс-спектр: C31H23N5O7, М+Н 578,33; M+Na 600,32.Mass spectrum: C 31 H 23 N 5 O 7 , M + H 578.33; M + Na 600.32.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017131729A RU2667906C1 (en) | 2017-09-11 | 2017-09-11 | DERIVATIVE OF THE CLASS OF N-GLYCOSIDES INDOLO[2,3-A]PYRROLO[3,4-C]CARBAZOLE-5,7-DIONE - N-{12-(β-D-XYLOPYRANOSYL)-5,7-DIOXO-INDOLO[2,3-A]PYRROLO[3,4-C]CARBAZOL-6-YL} PYRIDINE-2-CARBOXAMIDE, WHICH HAS CYTOTOXIC AND ANTITUMOR ACTIVITY |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017131729A RU2667906C1 (en) | 2017-09-11 | 2017-09-11 | DERIVATIVE OF THE CLASS OF N-GLYCOSIDES INDOLO[2,3-A]PYRROLO[3,4-C]CARBAZOLE-5,7-DIONE - N-{12-(β-D-XYLOPYRANOSYL)-5,7-DIOXO-INDOLO[2,3-A]PYRROLO[3,4-C]CARBAZOL-6-YL} PYRIDINE-2-CARBOXAMIDE, WHICH HAS CYTOTOXIC AND ANTITUMOR ACTIVITY |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2667906C1 true RU2667906C1 (en) | 2018-09-25 |
Family
ID=63669096
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017131729A RU2667906C1 (en) | 2017-09-11 | 2017-09-11 | DERIVATIVE OF THE CLASS OF N-GLYCOSIDES INDOLO[2,3-A]PYRROLO[3,4-C]CARBAZOLE-5,7-DIONE - N-{12-(β-D-XYLOPYRANOSYL)-5,7-DIOXO-INDOLO[2,3-A]PYRROLO[3,4-C]CARBAZOL-6-YL} PYRIDINE-2-CARBOXAMIDE, WHICH HAS CYTOTOXIC AND ANTITUMOR ACTIVITY |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2667906C1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2726801C1 (en) * | 2019-10-16 | 2020-07-15 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России) | Tumour therapy agent |
| RU2786727C1 (en) * | 2022-09-01 | 2022-12-26 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России) | Anti-cancer drug topoisomerase i inhibitor |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA002525B1 (en) * | 1997-08-15 | 2002-06-27 | Сефалон Инк. | Combination of tyrosine kinase inhibitor and chemical castration to treat prostate cancer |
| RU2427585C9 (en) * | 2009-12-10 | 2011-11-27 | Учреждение Российской академии медицинских наук Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина РАМН | METHOD OF PRODUCING INDOLO[2,3]PYRROLO[3,4-c]CARBAZOLE-5,7-DIONES N-GLYCOSIDES EXHIBITING CYTOTOXIC AND ANTICANCER ACTIVITY |
| RU2548045C1 (en) * | 2014-02-27 | 2015-04-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина" Российской академии медицинских наук (ФГБУ "РОНЦ им. Н.Н. Блохина" РАМН) | N-GLYCOSIDES OF INDOLO[2,3-a]PYRROLO[3,4-c]CARBAZOLES HAVING ANTITUMOUR ACTIVITY |
| RU2557554C1 (en) * | 2014-09-09 | 2015-07-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина" Российской академии медицинских наук (ФГБУ "РОНЦ им. Н.Н. Блохина" РАМН) | Indolocarbazole derivative blocking tumour vasculogenic mimicry |
-
2017
- 2017-09-11 RU RU2017131729A patent/RU2667906C1/en active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA002525B1 (en) * | 1997-08-15 | 2002-06-27 | Сефалон Инк. | Combination of tyrosine kinase inhibitor and chemical castration to treat prostate cancer |
| RU2427585C9 (en) * | 2009-12-10 | 2011-11-27 | Учреждение Российской академии медицинских наук Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина РАМН | METHOD OF PRODUCING INDOLO[2,3]PYRROLO[3,4-c]CARBAZOLE-5,7-DIONES N-GLYCOSIDES EXHIBITING CYTOTOXIC AND ANTICANCER ACTIVITY |
| RU2548045C1 (en) * | 2014-02-27 | 2015-04-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина" Российской академии медицинских наук (ФГБУ "РОНЦ им. Н.Н. Блохина" РАМН) | N-GLYCOSIDES OF INDOLO[2,3-a]PYRROLO[3,4-c]CARBAZOLES HAVING ANTITUMOUR ACTIVITY |
| RU2557554C1 (en) * | 2014-09-09 | 2015-07-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина" Российской академии медицинских наук (ФГБУ "РОНЦ им. Н.Н. Блохина" РАМН) | Indolocarbazole derivative blocking tumour vasculogenic mimicry |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2726801C1 (en) * | 2019-10-16 | 2020-07-15 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России) | Tumour therapy agent |
| RU2786727C1 (en) * | 2022-09-01 | 2022-12-26 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России) | Anti-cancer drug topoisomerase i inhibitor |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI402270B (en) | Camptothecin derivatives as chemoradiosensitizing agents | |
| CN116096372B (en) | EGFR inhibitor, preparation method and pharmaceutical application thereof | |
| AT394725B (en) | Process for the preparation of novel mitomycin-C analogues | |
| CN109071433A (en) | Aminobenzoic acid derivative as anti-inflammatory agent, anti-transfer agent and/or anticancer agent | |
| CN111377975B (en) | Novel mitochondrion-targeted iridium complex and preparation method and application thereof | |
| RU2667906C1 (en) | DERIVATIVE OF THE CLASS OF N-GLYCOSIDES INDOLO[2,3-A]PYRROLO[3,4-C]CARBAZOLE-5,7-DIONE - N-{12-(β-D-XYLOPYRANOSYL)-5,7-DIOXO-INDOLO[2,3-A]PYRROLO[3,4-C]CARBAZOL-6-YL} PYRIDINE-2-CARBOXAMIDE, WHICH HAS CYTOTOXIC AND ANTITUMOR ACTIVITY | |
| CN112876463A (en) | Intermediate for preparing PD-L1 antagonist and preparation method thereof | |
| Strobykina et al. | Triphenylphosphonium conjugates of 1, 2, 3-triazolyl nucleoside analogues. Synthesis and cytotoxicity evaluation | |
| RU2360905C2 (en) | SELECTIVE ANTITUBERCULOUS AGENTS REPRESENTING SUBSTITUTED 7-ARYL(HETERYL)-6-CARBETHOXY-4,7-DIHYDRO-1,2,4-TRIAZOLE[1,5-a]PYRIMIDINES OR SUBSTITUTED 7-ARYL(HETERYL)-4,7-DIHYDRO-6-NITRO-1,2,4-TRIAZOLE[1,5-a]PYRIMIDINES OR THEIR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE ADDITIVE SALTS, PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF AND METHOD FOR PREPARATION OF SUBSTITUTED 7-ARYL(HETERYL)-6-CARBETHOXY-5-METHYL-4,7-DIHYDRO-1,2,4-TRIAZOLE[1,5-a]PYRIMIDINES | |
| RU2687252C2 (en) | Novel dimers of cytidine derivatives and use thereof | |
| WO2004087164A1 (en) | 8-nitro-tryptanthrin and other tryptanthrin derivatives used for the treatment of diseases caused by highly proliferating cells | |
| PT94091A (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW DIGITAL DERIVATIVES OF EPIPODOPHYLOTOXIN WITH ANTI-TUMOR ACUTE | |
| RU2548045C1 (en) | N-GLYCOSIDES OF INDOLO[2,3-a]PYRROLO[3,4-c]CARBAZOLES HAVING ANTITUMOUR ACTIVITY | |
| Maeda et al. | Synthesis of seleno-and thioguanine-platinum (II) complexes and their antitumor activity in mice | |
| CN100582101C (en) | Antitumoral agent | |
| RU2503657C1 (en) | Nδ-NITROSO-Nδ-[(2-CHLOROETHYL)CARBAMOYL]-L- ORNITHINE | |
| CN110167917B (en) | Compound with anticancer effect and preparation method and application thereof | |
| RU2557554C1 (en) | Indolocarbazole derivative blocking tumour vasculogenic mimicry | |
| Pain et al. | Evaluation of naphthalmustine, a nitrogen mustard derivative of naphthalimide as a rationally-designed anticancer agent | |
| CN112174872A (en) | Indole benzoquinone derivative as fluorescent and photoacoustic imaging agent and application thereof | |
| RU2387635C1 (en) | Fluorinated 1,4-naphthoquinone derivatives having cytotoxic effect on human cancer cells in culture | |
| RU2810210C1 (en) | USE OF DIMETHYL (3AR*,4R*,9AS*)-4-(4-METHOXYPHENYL)-2,3,8-TRIOXO-1-PHENYLTETRAHYDRO-6H-PYRAZOLO[1,2-a]PYRROLO[2,3-c]PYRAZOLE-3A,9A(1H,4H)-DICARBOXYLATE AS AGENT WITH ANTIOXIDANT ACTIVITY | |
| CN113149930B (en) | Cell sugar transport channel inhibitor | |
| RU2572691C1 (en) | Antitumour agent | |
| Sorokina et al. | Antitumor activity of amides of dihydrobetulonic acid in vitro and in vivo |