RU2472802C1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЦЕТАТА 16α,17α-ЦИКЛОГЕКС-3',4'-ЕНОПРЕГН-5-ЕН-3β-ОЛ-20-ОНА - Google Patents
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЦЕТАТА 16α,17α-ЦИКЛОГЕКС-3',4'-ЕНОПРЕГН-5-ЕН-3β-ОЛ-20-ОНА Download PDFInfo
- Publication number
- RU2472802C1 RU2472802C1 RU2011151300/04A RU2011151300A RU2472802C1 RU 2472802 C1 RU2472802 C1 RU 2472802C1 RU 2011151300/04 A RU2011151300/04 A RU 2011151300/04A RU 2011151300 A RU2011151300 A RU 2011151300A RU 2472802 C1 RU2472802 C1 RU 2472802C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acetate
- butadiene
- reaction mixture
- temperature
- producing
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области химии природных и физиологически активных веществ, а именно к способу получения промежуточного продукта в синтезе стероидных гормонов прегнанового ряда. Поставленная задача достигается предлагаемым способом получения ацетат 16α,17α-циклогекс-3′,4′-енопрегн-5-ен-3β-ол-20-она путем взаимодействия ацетата 16-дегидропрегненолона с 1,3-бутадиеном в среде органического растворителя в присутствии кислоты Льюиса, отличительной особенностью которого является проведение процесса при мольном соотношении ацетата 16-дегидропрегненолона, 1,3-бутадиена и кислоты Льюиса, равном 1:2-3:0,2-0,4, при температуре -10°С с последующим доведением температуры реакционной смеси до комнатной, пропусканием реакционной смеси через слой сорбента и выделением целевого продукта известными способами. Техническим результатом предлагаемого изобретения является упрощение способа получения промежуточного продукта в синтезе стероидных гормонов прегнанового ряда за счет отказа проведения процесса в запаянной аппаратуре. 2 з.п. ф-лы, 6 пр.
Description
Изобретение относится к области химии природных и физиологически активных веществ, а именно к способу получения промежуточного продукта в синтезе стероидных гормонов прегнанового ряда, содержащих дополнительный шестичленный карбоцикл [М.Ibrahim-Quali. Synthesis of pentacyclic steroids. Steroids, 2008, 73, N 8, 775-97], конденсированный со стероидным скелетом в 16α,17α-положениях [А.В.Камерницкий, И.С.Левина. Прегна-О′-пентараны. Прогестины и антипрогестины. Биоорган. химия, 2005, Т.31, СП5 и 227], а именно к способу получения ацетат 16α,17α-циклогекс-3′,4′-енопрегн-5-ен-3β-ол-20-она формулы I:
Соединение формулы I является ключевым интермедиатом в синтезе высокоэффективного прогестина - 6а-метил-16α,17α-циклогексано-прогестерона.
Известен единственный способ получения соединения формулы I путем присоединения 5-кратного избытка 1,3-бутадиена к ацетату 16-дегидропрегненолона нагреванием компонентов при 140-150°С или при комнатной температуре в присутствии безводного хлористого алюминия в запаянной ампуле в среде безводного хлористого метилена [А.А.Ахрем, Л.Е.Куликова, И.С.Левина, Ю.А.Титов. Способ получения производных прегнана с конденсированными в положениях 16, 17 циклогексеновыми кольцами. Авторское свидетельство СССР №273195, Бюл. изобр. 1970, №20; А.А.Ахрем, Л.Е.Куликова, И.С.Левина, Ю.А.Титов. Синтез пентациклических аналогов прогестерона с добавочным кольцом в положениях 16, 17. Изв. АН СССР, сер. хим., 1972, №6, 1358-63]. Выделение целевого продукта проводят разложением реакционной смеси водным раствором бикарбоната натрия. Проведение процесса в запаянной ампуле усложняет технологию производства целевого продукта в больших масштабах. Кроме того, перед выделением целевого продукта требуется разложение реакционной смеси водным раствором бикарбоната натрия, но при этом образуются трудно разделяемые эмульсии водной фазы и хлористого метилена, что усложняет проведение процесса.
Задачей настоящего изобретения является упрощение технологии получения соединения формулы I.
Поставленная задача достигается предлагаемым способом получения ацетат 16α,17α-циклогекс-3′,4′-енопрегн-5-ен-3β-ол-20-она путем взаимодействия ацетата 16-дегидропрегненолона с 1,3-бутадиеном в среде органического растворителя в присутствии кислоты Льюиса, отличительной особенностью которого, согласно изобретению, является проведение процесса при мольном соотношении ацетата 16-дегидропрегненолона, 1,3-бутадиена и кислоты Льюиса, равном 1:2-3:0,2-0,4, при температуре -10°С с последующим доведением температуры реакционной смеси до комнатной, пропусканием реакционной смеси через слой сорбента и выделением целевого продукта известными способами. Выход целевого продукта составляет 80-85%.
В качестве кислоты Льюиса преимущественно используют безводный хлористый алюминий (AlCl3) или четыреххлористый титан (TiCl4).
В качестве органического растворителя преимущественно используют толуол или хлористый метилен.
В качестве сорбента преимущественно используют силикагель, окись алюминия, целит.
Использование 2-3 моль/экв. 1,3-бутадиена и 0,2-0,4 моль/экв. кислоты Льюиса (безводный AlCl3 TiCl4) позволяет избежать дополнительного образования примесей, связанных с продуктами уплотнения бутадиена и осмоления исходного стероида.
Проведения реакции при температуре -10°С с доведением температуры реакционной смеси до комнатной температуры в течение определенного времени позволяет упростить процесс, так как в этом случае используют обычную аппаратуру, а не запаянную ампулу.
Пропускание реакционной смеси без предварительной водной обработки через слой сорбента позволяет избежать образования трудно разделяемых эмульсий при разложении реакционной смеси раствором соды и водой.
Технический результат предлагаемого изобретения состоит в упрощении проведения процесса за счет отказа проведения процесса в запаянной аппаратуре и обработки реакционной смеси пропусканием через слой сорбента перед выделением целевого продукта.
Изобретение соответствует критерию «новизна», так как в известной научно-технической и патентной литературе отсутствует полная совокупность признаков, характеризующих предлагаемое изобретение.
Изобретение соответствует критерию «изобретательский уровень», так как замена водной обработки перед выделением целевого продукта на пропускание реакционной смеси через сорбент является неочевидным, так как для разложения получаемого комплекса целевого продукта с кислотой Льюиса обычно требуется использование раствора соды или воды, см., напр., [P.Yates, Ph.Eaton. Acceleration of the Diels-Alder reaction by Aluminum chloride. J. Am. Chem. Soc, I960, 82, 4436-7; И.А.Фаворская, Э.М.Аувинен, Г.В.Прилуцкая. Этиленовые и ацетиленовые кетоны как диенофилы в каталитическом диеновом синтезе. ЖОрХ, 1970, 6, №4, 720-23].
Предлагаемый способ является технологичным, так как не требует специфической аппаратуры и поэтому промышленно применим.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами, не ограничивающими его объем.
Пример 1. К перемешиваемой суспензии 20 г (56 ммолей) ацетата 16-дегидропрегненолона и 1,6 г (12 ммолей) безв. AlCl3 в 80 мл хлористого метилена прибавляют при -10°С 10 мл (112 ммолей) 1,3-бутадиена и продолжают перемешивание в течение 3 ч. Затем убирают охлаждение, дают температуре реакционной массы подняться до комнатной и оставляют стоять еще 6 ч (контроль ТСХ). Реакционную смесь пропускают через слой сорбента - силикагель. Сорбент промывают толуолом и окончательно хлороформом. Объединенные элюаты упаривают, к полученному остатку прибавляют петролейный эфир и отфильтровывают полученный кристаллический осадок. Получают 19.7 г (85.8%) ацетат 16α,17α-циклогекс-3′,4′-енопрегн-5-ен-3β-ол-20-она с т.пл. 166-8°С (ацетон-гексан).
Спектр ЯМР 1Н (δ, м.д.): 0.72 (с 3Н, Ме(18)); 1.01 (с, 3Н, Ме(19)); 2.02 (с, 3Н, 3-ОАс); 2.15 (с, 3Н, Ме(21)); 3.10 (м, 1Н, 16Н); 4.60 (м, 1H, 3Н); 5.38 (м, 1Н, 6Н); 5.80 (м, 2Н, 3′- и 4′-Н).
Пример 2. К перемешиваемой суспензии 10 г (28 ммоль) ацетата 16-дегидропрегненолона и 1.52 г (11.4 ммоль) безв. AlCl3 в 40 мл хлористого метилена прибавляют при -10°С 9 мл (140 ммоль) 1,3-бутадиена и продолжают перемешивание в течение 3 ч. Затем убирают охлаждение, дают температуре реакционной массы подняться до комнатной и оставляют стоять еще 6 ч (контроль ТСХ). Реакционную смесь пропускают через слой сорбента - окись алюминия. После обработки, аналогичной описанной в примере 1, получают 9.2 г (80%) г соединения I.
Пример 3. К перемешиваемой суспензии 20 г (56 ммолей) ацетата 16-дегидропрегненолона и 1.6 г (12 ммолей) безв. AlCl3 в 150 мл толуола прибавляют при -10°С 12.5 мл (140 ммолей) 1,3-бутадиена и продолжают перемешивание в течение 3 ч. Затем убирают охлаждение, дают температуре реакционной массы подняться до комнатной и оставляют стоять еще 10 ч (контроль ТСХ). После обработки, аналогичной описанной в примере 1, получают 19 г (82.7%) соединения I.
Пример 4. К перемешиваемой суспензии 10 г (28 ммоль) ацетата 16-дегидропрегненолона и 0.8 г (6 ммоль) безв. AlCl3 в 80 мл толуола прибавляют при -10°С 5.4 мл (84 ммоль) 1,3-бутадиена и продолжают перемешивание в течение 3 ч. Затем убирают охлаждение, дают температуре реакционной массы подняться до комнатной и оставляют стоять еще 10 ч (контроль ТСХ). После обработки, аналогичной примеру 2, получают 9.2 г (80%) соединения I.
Пример 5. К перемешиваемой суспензии 10 г (28 ммоль) ацетата 16-дегидропрегненолона и 1.25 г (12 ммоль) TiCl4, в 40 мл хлористого метилена прибавляют при -10°С 5.4 мл (84 ммоль) 1,3-бутадиена и продолжают перемешивание в течение 10 ч. Затем убирают охлаждение, дают температуре реакционной массы подняться до комнатной и оставляют стоять еще 10 ч (контроль ТСХ). После обработки, аналогичной примеру 1, получают 9.1 г (79.2%) соединения I.
Пример 6. К перемешиваемой суспензии 10 г (28 ммоль) ацетата 16-дегидропрегненолона и 1.25 г (12 ммоль) TiCl4 в 80 мл толуола прибавляют при -10°С 5.4 мл (84 ммоль) 1,3-бутадиена и продолжают перемешивание в течение 3 ч. Затем убирают охлаждение, дают температуре реакционной массы подняться до комнатной и оставляют стоять еще 10 ч (контроль ТСХ). После обработки, аналогичной примеру 1, получают 9.0 г (78.5%) соединения I.
Таким образом, предлагаемый способ позволяет упростить получение промежуточного продукта в синтезе стероидных гормонов прегнанового ряда за счет отказа проведения процесса в запаянной аппаратуре, что делает его экономически выгодным.
Claims (3)
1. Способ получения ацетата 16α,17α-циклогекс-3′,4′-енопрегн-5-ен-3β-ол-20-она путем взаимодействия ацетата 16-дегидропрегненолона с 1,3-бутадиеном в среде органического растворителя в присутствии кислоты Льюиса, отличающийся тем, что процесс проводят при мольном соотношении ацетата 16-дегидропрегненолона, 1,3-бутадиена и кислоты Льюиса, равном 1:2-3:0,2-0,4, при температуре -10°С с последующим доведением температуры реакционной смеси до комнатной, пропусканием реакционной смеси через слой сорбента и выделением целевого продукта известными способами.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя преимущественно используют толуол или хлористый метилен.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве сорбента преимущественно используют силикагель, окись алюминия, целит.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011151300/04A RU2472802C1 (ru) | 2011-12-15 | 2011-12-15 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЦЕТАТА 16α,17α-ЦИКЛОГЕКС-3',4'-ЕНОПРЕГН-5-ЕН-3β-ОЛ-20-ОНА |
| PCT/RU2012/001066 WO2013089594A1 (en) | 2011-12-15 | 2012-12-14 | PROCESS FOR OBTAINING 16α,17α-CYCLOHEX-3',4'-ENOPREGN-5-EN-3β-OL-20-ONE ACETATE |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011151300/04A RU2472802C1 (ru) | 2011-12-15 | 2011-12-15 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЦЕТАТА 16α,17α-ЦИКЛОГЕКС-3',4'-ЕНОПРЕГН-5-ЕН-3β-ОЛ-20-ОНА |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2472802C1 true RU2472802C1 (ru) | 2013-01-20 |
Family
ID=47997757
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011151300/04A RU2472802C1 (ru) | 2011-12-15 | 2011-12-15 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЦЕТАТА 16α,17α-ЦИКЛОГЕКС-3',4'-ЕНОПРЕГН-5-ЕН-3β-ОЛ-20-ОНА |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2472802C1 (ru) |
| WO (1) | WO2013089594A1 (ru) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU273195A1 (ru) * | 1969-04-26 | 1970-06-15 | А. А. Ахрем, И. С. Левина, Л. Е. Куликова , Ю. А. Титов Институт органической химии Н. Д. Зелинского | Способ получения производных прегнана |
| SU1311217A1 (ru) * | 1985-10-03 | 1990-03-15 | Институт органической химии им.Н.Д.Зелинского | 16 @ , 17 @ -Циклогексано-17 @ -ацетил-13-метилгона-4,9-диен-3-он, про вл ющий прогестагенную активность |
-
2011
- 2011-12-15 RU RU2011151300/04A patent/RU2472802C1/ru not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-12-14 WO PCT/RU2012/001066 patent/WO2013089594A1/en active Application Filing
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU273195A1 (ru) * | 1969-04-26 | 1970-06-15 | А. А. Ахрем, И. С. Левина, Л. Е. Куликова , Ю. А. Титов Институт органической химии Н. Д. Зелинского | Способ получения производных прегнана |
| SU1311217A1 (ru) * | 1985-10-03 | 1990-03-15 | Институт органической химии им.Н.Д.Зелинского | 16 @ , 17 @ -Циклогексано-17 @ -ацетил-13-метилгона-4,9-диен-3-он, про вл ющий прогестагенную активность |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| P.Yates, Ph. Eaton // J. Am. Chem. Soc, 1960, 82, p.4436, 4437. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2013089594A1 (en) | 2013-06-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2624007C2 (ru) | Способ получения улипристала ацетата и его промежуточных продуктов | |
| BR112014008671B1 (pt) | Processos de preparação de abiraterona e de acetato de abiraterona, e, composto intermediário | |
| US3822254A (en) | Synthesis of 25-hydroxycholesterol | |
| JP2021504418A (ja) | ２−（５−メトキシイソクロマン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１ｈ−イミダゾールおよびその硫酸水素塩の製造方法 | |
| EP2266998A1 (en) | Process for obtaining 17-spirolactones in steroids | |
| CA2572607C (en) | Epimerisation of allylic alcohols | |
| Stakanovs et al. | Convergent biomimetic semisynthesis of disesquiterpenoid rumphellolide J | |
| HUE027821T2 (en) | A method for alkinylation of 16-substituted-17-ketosteroid derivatives | |
| RU2472802C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЦЕТАТА 16α,17α-ЦИКЛОГЕКС-3',4'-ЕНОПРЕГН-5-ЕН-3β-ОЛ-20-ОНА | |
| RU2480476C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЦЕТАТА 16α,17α-ЦИКЛОГЕКС-3',4'-ЕНОПРЕГН-5-ЕН-3β-ОЛ-20-ОНА | |
| ES2951323A2 (es) | Proceso para preparar (3alfa,5alfa)-3-hidroxi-3-metil-pregnan-20-ona (ganaxolona) | |
| JP2021183627A (ja) | １１−メチレンステロイドの製造のための方法および新規な中間体 | |
| KR20130046213A (ko) | 미티글리나이드 칼슘염의 개선된 제조방법 | |
| RU2664101C1 (ru) | Способ получения 6-метиленгидрокортизона или его эфиров из 21-ацетата гидрокортизона | |
| CN114907437B (zh) | 具有抗肿瘤活性的雄诺龙衍生物及其制备方法与应用 | |
| JP2016527213A (ja) | アビラテロン酢酸エステルの製造方法 | |
| Tan et al. | The novel method to synthesis of cantharidin intermediate | |
| RU2663893C1 (ru) | Способ получения 6-дегидро-6-метилгидрокортизона или его эфиров из 21-ацетата гидрокортизона | |
| CN105237606B (zh) | 一种用于合成去氧孕烯的中间体及其制备方法和应用 | |
| Gataullin | Heterocyclization of N-[2-(Cycloalk-1-en-1-yl)-6-methylphenyl]-N-(2-hydroxyethyl)-4-methylbenzenesulfonamides to Benzoxazocines | |
| WO2012020417A1 (en) | Process for the preparation of estradiol and its derivatives | |
| Jiang et al. | Practical synthesis of methyl 7-(3-hydroxy-5-oxocyclopent-1-en-1-yl)-heptanoate | |
| RU2480477C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЦЕТАТА 16α,17α-ЦИКЛОГЕКСАНО-5α,6α-ЭПОКСИПРЕГН-3β-ОЛ-20-ОНА | |
| CN110198949B (zh) | 用于制备9β,10α-孕酮(逆孕酮)的工艺 | |
| RU2566366C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-МЕТИЛЕНО-16α,17α-ЦИКЛОГЕКСАНОПРЕГН-4-ЕН-3,20-ДИОНА |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20191216 |