RU2466728C1 - Phosphonium salts on basis of pyridoxine derivatives - Google Patents
Phosphonium salts on basis of pyridoxine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- RU2466728C1 RU2466728C1 RU2011137615/04A RU2011137615A RU2466728C1 RU 2466728 C1 RU2466728 C1 RU 2466728C1 RU 2011137615/04 A RU2011137615/04 A RU 2011137615/04A RU 2011137615 A RU2011137615 A RU 2011137615A RU 2466728 C1 RU2466728 C1 RU 2466728C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mmol
- compound
- mhz
- ppm
- compounds
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к новым производным пиридоксина формулыThe invention relates to new pyridoxine derivatives of the formula
где при R1=СН3; R2=СН3; Х=Н; n=1where at R 1 = CH 3 ; R 2 = CH 3 ; X = H; n = 1
R1=СН3; R2=H; X=H; n=1R 1 = CH 3 ; R 2 = H; X is H; n = 1
R1=СН3; R2=СН3; Х=CH2P+Ph3; n=2R 1 = CH 3 ; R 2 = CH 3 ; X = CH 2 P + Ph 3 ; n = 2
R1=CH3; R2=Н; Х=CH2P+Ph3; n=2R 1 = CH 3 ; R 2 = H; X = CH 2 P + Ph 3 ; n = 2
R1=СН3; R2=С(СН3)2; Х=CH2P+Ph3; n=2R 1 = CH 3 ; R 2 = C (CH 3 ) 2 ; X = CH 2 P + Ph 3 ; n = 2
Соединения формулы (I) обладают высокой антибактериальной активностью по отношению к Staphylococcus aureus и могут найти применение в медицине и ветеринарии.The compounds of formula (I) have high antibacterial activity against Staphylococcus aureus and can find application in medicine and veterinary medicine.
Функционализация природных биологически активных соединений является одним из важнейших подходов к созданию новых лекарственных средств. Ярким представителем таких соединений является витамин В6 - один из ключевых витаминов, вовлеченный в метаболизм с более чем 100 ферментами и участвующий в процессах биосинтеза аминокислот, метаболизме углеводов, жирных кислот и липидов. Среди более тысячи синтезированных производных пиридоксина обнаружены вещества, проявляющие кардиопротекторную, антихолинэстеразную, ноотропную, радиопротекторную, антидепрессантную и другие виды активности.The functionalization of natural biologically active compounds is one of the most important approaches to the creation of new drugs. A striking representative of such compounds is vitamin B 6 , one of the key vitamins involved in metabolism with more than 100 enzymes and participating in the processes of amino acid biosynthesis, metabolism of carbohydrates, fatty acids and lipids. Among more than a thousand synthesized pyridoxine derivatives, substances were found that exhibit cardioprotective, anticholinesterase, nootropic, radioprotective, antidepressant and other types of activity.
Широкое применение в медицине нашел пиридитол (бис-(2-метил-3-гидрокси-4-гидроксиксиметил-5-метил-пиридил)дисульфид), использующийся в качестве эффективного ноотропного препарата [Pat. GB 927666, IPC C07D. Process for the manufacture of a sulphur-containing derivative of vitamin B6 / Mewburn Ellis & Co. - Опубл. - 29.05.1961].Pyriditol (bis- (2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-methyl-pyridyl) disulfide) has been widely used in medicine, which is used as an effective nootropic drug [Pat. GB 927666, IPC C07D. Process for the manufacture of a sulphur-containing derivative of vitamin B6 / Mewburn Ellis & Co. - Publ. - 05/29/1961].
Общеприняты способы внутриклеточной доставки активных веществ, основанные на преодолении защитных барьеров организма, к числу которых относятся, в частности, кожные покровы, оболочки органов и клеточные мембраны. Многие активные вещества плохо преодолевают эти барьеры вследствие высокой гидрофильности, которая ограничивает их транспорт через липидные барьеры (например, межклеточный жировой слой кожи и липидные мембраны клеток). Накоплению активных веществ в устойчивых к ним клетках, таких как опухолевые клетки и патогенные микроорганизмы, также препятствует высокая активность в этих клетках мембранных транспортных белков, которые осуществляют выброс веществ из цитоплазмы. Особую угрозу для больных представляют мультирезистентные (MDR) штаммы, устойчивые одновременно к нескольким лекарственным препаратам.Generally accepted methods for the intracellular delivery of active substances based on overcoming the protective barriers of the body, which include, in particular, the skin, membranes of organs and cell membranes. Many active substances poorly overcome these barriers due to the high hydrophilicity, which limits their transport through lipid barriers (for example, the intercellular adipose layer of the skin and lipid cell membranes). The accumulation of active substances in cells resistant to them, such as tumor cells and pathogenic microorganisms, is also hindered by the high activity of membrane transport proteins in these cells, which release substances from the cytoplasm. A special threat to patients is multi-resistant (MDR) strains that are resistant to several drugs at the same time.
Для достижения нужной терапевтической концентрации активного вещества в клетке или органе-мишени традиционным подходом является увеличение используемой дозы вещества в организме. В результате увеличиваются побочные эффекты активного вещества, которые часто превосходят по последствиям положительный терапевтический эффект от его применения.To achieve the desired therapeutic concentration of the active substance in the target cell or organ, the traditional approach is to increase the used dose of the substance in the body. As a result, the side effects of the active substance increase, which often outperform the positive therapeutic effect of its use.
В связи с этим перспективным подходом к увеличению проницаемости биологических барьеров для активных веществ является создание эффективных и безопасных систем их внутриклеточного транспорта. Создание подобных транспортных систем позволит значительно уменьшить терапевтическую дозу активных веществ и, как следствие, их побочные эффекты и тем самым совершить качественный прорыв в фармакологии и медицине.In this regard, a promising approach to increasing the permeability of biological barriers to active substances is the creation of effective and safe systems for their intracellular transport. The creation of such transport systems will significantly reduce the therapeutic dose of active substances and, as a consequence, their side effects and thereby make a qualitative breakthrough in pharmacology and medicine.
Известно, что 4-дезоксипиридоксин и его сложные эфиры обладают антибактериальным действием против Eimeria acervulina [Morisawa Y., Kataoka M., Watanabe Т., Kitano N., Matsuzawa T. Studies on anticoccidial agents. 2. Synthesis and anticoccidial activity of pyridoxol analogs // J. Med. Chem. - 1974. V.17, N.11. - P.1235-1237]. Несмотря на низкую токсичность, антибактериальная активность вышеуказанных соединений оказалась невысокой.It is known that 4-deoxypyridoxine and its esters have antibacterial effects against Eimeria acervulina [Morisawa Y., Kataoka M., Watanabe T., Kitano N., Matsuzawa T. Studies on anticoccidial agents. 2. Synthesis and anticoccidial activity of pyridoxol analogs // J. Med. Chem. - 1974.V.17, N.11. - P.1235-1237]. Despite the low toxicity, the antibacterial activity of the above compounds was low.
Ряд соединений обладающих антибактериальной активностью известен и среди четвертичных фосфониевых солей. В частности, японскими авторами сообщается о замещенных фосфониевых солях с длинноцепочечными алкильными радикалами, обладающими высокой антибактериальной активностью против Staphylococcus aureus [Kanazava A., Ikeda Т., Endo T. Synthesis and antimicrobial activity of dimethyl - and trimethil-substituted phosphonium salts with alkyl chains of various lengths // Antimicrobal agents and chemotherapy - 1994. - V.38. - №5. - P.945-952].A number of compounds with antibacterial activity are also known among the Quaternary phosphonium salts. In particular, Japanese authors have reported substituted phosphonium salts with long chain alkyl radicals that have high antibacterial activity against Staphylococcus aureus [Kanazava A., Ikeda T., Endo T. Synthesis and antimicrobial activity of dimethyl - and trimethil-substituted phosphonium salts with alkyl chains of various lengths // Antimicrobal agents and chemotherapy - 1994. - V.38. - No. 5. - P.945-952].
Румынские ученые получили четвертичные фосфониевые соли на полимерном носителе, которые обладали высокой антибактериальной активностью против Staphylococcus aureus, Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa [Popa A., Davidescu C., Trif R., Ilia G. Study of quaternary onium salts grafted on polymers: antibacterial activity of quaternary phosphonium salts grafted on gel-type styrene-divinylbenzene copolymers. Reactive & functional polymers - 2003. - V.55. - P.151-158].Romanian scientists obtained quaternary phosphonium salts on a polymer carrier, which had high antibacterial activity against Staphylococcus aureus, Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa [Popa A., Davidescu C., Trif R., Ilia G. Study of quaternary onium salts grafted on polymers: antibacterial activity of quaternary phosphonium salts grafted on gel-type styrene-divinylbenzene copolymers. Reactive & functional polymers - 2003. - V.55. - P.151-158].
Ряд дифосфониевых солей на основе производных ксилола с высокими антибактериальными свойствами были получены и запатентованы японскими авторами [Pat. JP 2005060332. Phosphonium salt compound effective as antibacterial agents / Shibata Sh. - Опубл. - 03.10.2005].A number of diphosphonium salts based on xylene derivatives with high antibacterial properties were obtained and patented by Japanese authors [Pat. JP 2005060332. Phosphonium salt compound effective as antibacterial agents / Shibata Sh. - Publ. - 10/03/2005].
Известные из уровня техники фосфониевые соединения обладают высокой антибактериальной активностью, однако достаточно токсичны, что может приводить к побочным эффектам, значительно снижающим положительный результат от воздействия этих лекарственных средств.The phosphonium compounds known from the prior art have high antibacterial activity, but are toxic enough, which can lead to side effects that significantly reduce the positive result from exposure to these drugs.
Одной из важнейших проблем, стоящих перед здравоохранением, является высокая резистентность бактерий к известным лекарственным препаратам, поэтому поиск новых антибактериальных агентов является актуальным.One of the most important problems facing public health is the high resistance of bacteria to known drugs, so the search for new antibacterial agents is relevant.
Следует отметить, что описанные выше соединения по мнению заявителя не могут рассматриваться в качестве аналогов к заявленному техническому решению вследствие того, что они не совпадают с заявляемыми соединениями по химической структуре.It should be noted that the compounds described above, according to the applicant, cannot be considered as analogues to the claimed technical solution due to the fact that they do not coincide with the claimed compounds in chemical structure.
Задачей предлагаемого изобретения является создание принципиально новых малотоксичных соединений, обладающих высокой антибактериальной активностью по отношению к Staphylococcus aureus, в т.ч. к его мультирезистентным штаммам, расширяющие арсенал известных препаратов указанного назначения.The objective of the invention is to create a fundamentally new low-toxic compounds with high antibacterial activity against Staphylococcus aureus, including to its multi-resistant strains, expanding the arsenal of known drugs of the indicated purpose.
Техническим результатом заявленного изобретения является получение новых соединений общей формулы (I), содержащих в своем составе как трифенилфосфониевые, так и пиридоксиновые или 6-гидроксиметилпиридоксиновые фрагменты.The technical result of the claimed invention is the preparation of new compounds of the general formula (I) containing both triphenylphosphonium and pyridoxine or 6-hydroxymethylpyridoxine fragments.
В заявленном техническом решении предлагаются фосфониевые соли на основе производных пиридоксина общей формулы (I),The claimed technical solution offers phosphonium salts based on pyridoxine derivatives of the general formula (I),
где при R1=СН3; R2=СН3; Х=Н; n=1where at R 1 = CH 3 ; R 2 = CH 3 ; X = H; n = 1
R1=CH3; R2=H; X=H; n=1R 1 = CH 3 ; R 2 = H; X is H; n = 1
R1=СН3; R2=СН3; Х=CH2P+Ph3; n=2R 1 = CH 3 ; R 2 = CH 3 ; X = CH 2 P + Ph 3 ; n = 2
R1=СН3; R2=Н; Х=CH2P+Ph3; n=2R 1 = CH 3 ; R 2 = H; X = CH 2 P + Ph 3 ; n = 2
R1=СН3; R2=С(СН3)2; Х=CH2P+Ph3; n=2R 1 = CH 3 ; R 2 = C (CH 3 ) 2 ; X = CH 2 P + Ph 3 ; n = 2
Предлагаемые в данном изобретении соединения формулы (I) получали согласно нижеприведенной схеме:The compounds of formula (I) according to the invention were prepared according to the scheme below:
Характеристики новых соединений приведены в примерах конкретного выполнения. Структуры полученных соединений подтверждены методами масс-спектрометрии, 1Н, 13С и 31Р-ЯМР спектроскопии, элементного анализа. Спектры ЯМР регистрировали на приборе Bruker AVANCE-400. Химический сдвиг определялся относительно сигналов остаточных протонов дейтерорастворителя (1Н и 13С) или внешнего стандарта - H3PO4 (31Р). Данные элементного анализа получены на приборе Perkin Elmer 2400 Series II. Контроль за ходом реакций и чистотой соединений проводили методом ТСХ на пластинах Silufol UV-254 и Sorbfil Plates.Characteristics of the new compounds are given in examples of specific performance. The structures of the obtained compounds were confirmed by mass spectrometry, 1 H, 13 C and 31 P-NMR spectroscopy, elemental analysis. NMR spectra were recorded on a Bruker AVANCE-400 instrument. The chemical shift was determined relative to the signals of the residual protons of the deuterium solvent ( 1 N and 13 C) or the external standard - H 3 PO 4 ( 31 P). Elemental analysis data was obtained on a Perkin Elmer 2400 Series II instrument. The reaction progress and the purity of the compounds were monitored by TLC on Silufol UV-254 and Sorbfil Plates plates.
Масс-спектры MALDI регистрировались на приборе Ultraflex III компании Bruker, оборудованном твердотельным лазером и время - пролетным анализатором масс. Ускоряющее напряжение 25 кВ. Образцы наносили на мишень Anchor Chip. Запись спектров производили в режиме положительных ионов. Результирующий спектр представлял собой сумму 300 спектров, полученных в разных точках образца. В качестве матриц применяли 2,5-дигидроксибензойную кислоту (DHB) (Acros, 99%) и n-нитроанилин (PNA). Для приготовления матриц использовали хлороформ. Нанесение образцов на мишень проводили методом «высушенных капель».MALDI mass spectra were recorded on a Bruker Ultraflex III instrument equipped with a solid-state laser and time-of-flight mass analyzer. Accelerating voltage 25 kV. Samples were applied to an Anchor Chip target. Spectra were recorded in the mode of positive ions. The resulting spectrum was the sum of 300 spectra obtained at different points in the sample. As matrices, 2,5-dihydroxybenzoic acid (DHB) (Acros, 99%) and n-nitroaniline (PNA) were used. Chloroform was used to prepare the matrices. The application of samples to the target was carried out by the method of "dried drops".
Примеры конкретного выполнения заявленного технического решения Синтез циклических ацеталей и кеталей из пиридоксина и карбонильных соединенийExamples of specific performance of the claimed technical solution Synthesis of cyclic acetals and ketals from pyridoxine and carbonyl compounds
5-Гидроксиметил-2,2,8-триметил-4H-[1,3]диоксино[4,5-с]пиридин (IIIa)5-Hydroxymethyl-2,2,8-trimethyl-4H- [1,3] dioxino [4,5-c] pyridine (IIIa)
Через суспензию 20 г (97.3 ммоль) пиридоксингидрохлорида в 300 мл ацетона, при охлаждении до 3-5°С и перемешивании пропускают 50 г (603 ммоль) хлористого водорода. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч. Осадок отфильтровывают, промывают эфиром и нейтрализуют водным раствором поташа. Продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из этилового спирта. Выход 56%, бесцветные кристаллы. Т.пл. 108-109°С (лит. 113-115°С [Cohen A., Huges E.G. Synthetical Experiments in the В Group of Vitamins. Part V. Novel Derivatives of Pyridoxine. // J. Chem. Soc. - 1952. - P.4384-4386]).Through a suspension of 20 g (97.3 mmol) of pyridoxine hydrochloride in 300 ml of acetone, 50 g (603 mmol) of hydrogen chloride are passed under cooling to 3-5 ° C and stirring. The resulting reaction mixture was stirred for 20 hours. The precipitate was filtered off, washed with ether and neutralized with an aqueous solution of potash. The product is filtered off and recrystallized from ethanol. Yield 56%, colorless crystals. Mp 108-109 ° C (lit. 113-115 ° C [Cohen A., Huges EG Synthetical Experiments in the B Group of Vitamins. Part V. Novel Derivatives of Pyridoxine. // J. Chem. Soc. - 1952. - P .4384-4386]).
5-Гидроксиметил-2,8-диметил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин (IIIb)5-Hydroxymethyl-2,8-dimethyl-4H- [1,3] dioxino [4,5-c] pyridine (IIIb)
Синтезируют и разрабатывают аналогично соединению (IIIa) из 12 г (0,059 моль) пиридоксингидрохлорида в 150 мл ацетальдегида и 39 г (1.07 моль) хлороводорода. Выход 5.65 г (50%), бесцветные кристаллы. Т.пл. 125°С. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3): δ, м.д.: 1.54 д (3Н, 3JHH=5.2 Гц, СН3), 2.32 с (3Н, СН3), 4.45 с (2Н, СН2), 4,90 уш (1Н, ОН), 4.91, 4.94 (АВ, 2JHH=-16 Гц, CH2), 5.11 к (1Н, 3JHH=5.2 Гц, СН), 7.70 с (1Н, СН). ЯМР 13С {Н} (100 МГц, COCl3) δ, м.д.: 17.93, 20.51 (СН3); 59.65, 63.99 (СН3); 97.05 (СН(СН3)); 127.45, 130.12, 138.85, 146.86, 147.72 (CAr). [Арустамова И.С. Некоторые превращения 5-оксиметил-8-метил-1,3-диоксинопиридинов. / И.С.Арустамова, В.Г.Кульневич // Журн. орг.химии. - 1985. - Т.21, Вып.11. - С.2433-2438].Synthesize and develop similarly to compound (IIIa) from 12 g (0.059 mol) of pyridoxine hydrochloride in 150 ml of acetaldehyde and 39 g (1.07 mol) of hydrogen chloride. Yield 5.65 g (50%), colorless crystals. Mp 125 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 ): δ, ppm: 1.54 d (3H, 3 J HH = 5.2 Hz, CH 3 ), 2.32 s (3H, CH 3 ), 4.45 s (2H, CH 2 ), 4.90 br (1H, OH), 4.91, 4.94 (AB, 2 J HH = -16 Hz, CH 2 ), 5.11 k (1H, 3 J HH = 5.2 Hz, CH), 7.70 s (1H , CH). NMR 13 C {H} (100 MHz, COCl 3 ) δ, ppm: 17.93, 20.51 (CH 3 ); 59.65, 63.99 (CH 3 ); 97.05 (CH (CH 3 )); 127.45, 130.12, 138.85, 146.86, 147.72 (C Ar ). [Arustamova I.S. Some conversions of 5-hydroxymethyl-8-methyl-1,3-dioxinopyridines. / I.S. Arustamova, V.G. Kulnevich // Zh. org chemistry. - 1985. - T. 21, Iss. 11. - S.2433-2438].
3,3,8-Триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-с]пиридин-9-ол (IVa)3,3,8-trimethyl-1,5-dihydro [1,3] dioxepino [5,6-c] pyridin-9-ol (IVa)
Синтезируют и разрабатывают аналогично соединению (IIIa) из 20 г (97.3 ммоль) пиридоксингидрохлорида в 300 мл ацетона и 22 г (603 ммоль) хлороводорода. Выход 19.1 г (94%), бесцветные кристаллы. Т.пл. 184.5-186°С (184-185°С [Korytnyk W. A seven-membered cyclic ketal of pyridoxol // J. Org. Chem. - 1962. - V.27, N.10. - P.3724-3726]).Synthesize and develop similarly to compound (IIIa) from 20 g (97.3 mmol) of pyridoxine hydrochloride in 300 ml of acetone and 22 g (603 mmol) of hydrogen chloride. Yield 19.1 g (94%), colorless crystals. Mp 184.5-186 ° C (184-185 ° C [Korytnyk W. A seven-membered cyclic ketal of pyridoxol // J. Org. Chem. - 1962. - V.27, N.10. - P.3724-3726] )
3,8-Диметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-с]пиридин-9-ол (IVb)3,8-Dimethyl-1,5-dihydro [1,3] dioxepino [5,6-c] pyridin-9-ol (IVb)
Синтезируют и разрабатывают аналогично соединению (IIIa) из 20 г (0.096 моль) пиридоксингидрохлорида, 300 мл ацетальдегида и 22 г (603 ммоль) хлороводорода. Выход 65%, бесцветные кристаллы. Т.пл. 186-186.5°С (лит. 186-186.5°С [Fedorenko V.Yu., Lodochnikova O.A., Petukhov A.S., Kataeva O.N., Litvinov I.A., Shtyrlin Yu.G., Klimovitskii, E.N. Crystal structure of seven-membered acetals withfuran and pyridine planar fragments // J. Mol. Struct. - 2003. - V.644, N 1-3 - P.89-96].Synthesize and develop similarly to compound (IIIa) from 20 g (0.096 mol) of pyridoxine hydrochloride, 300 ml of acetaldehyde and 22 g (603 mmol) of hydrogen chloride. Yield 65%, colorless crystals. Mp 186-186.5 ° C (lit. 186-186.5 ° C [Fedorenko V.Yu., Lodochnikova OA, Petukhov AS, Kataeva ON, Litvinov IA, Shtyrlin Yu.G., Klimovitskii, EN Crystal structure of seven-membered acetals withfuran and pyridine planar fragments // J. Mol. Struct. - 2003. - V.644, N 1-3 - P.89-96].
3-Изопропил-8-метил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-с]пиридин-9-ол (IVc)3-Isopropyl-8-methyl-1,5-dihydro [1,3] dioxepino [5,6-c] pyridin-9-ol (IVc)
К раствору хлористого водорода (полученного из 10.5 г (0.095 моль) хлористого кальция и избытка конц. серной кислоты в 50 мл абсолютного диметилсульфоксида добавляют 5 г (0.024 моль) пиридоксингидрохлорида и 3.5 г (0.048 моль) изомасляного альдегида. Реакционную массу нагревают 2 часа при 50-60°С. Затем выливают в 30 мл водного раствора 14.5 г (0,136 моль) карбоната натрия при перемешивании и нейтрализуют разбавленным раствором хлористого водорода до рН 7. Выпавший осадок отфильтровывают, маточный раствор высушивают в вакууме и получившуюся маслообразную смесь промывают водой. Не растворившуюся в воде массу объединяют с осадком, полученным после нейтрализации реакционной массы, и перекристаллизовывают из этилового спирта. Выход 62%, бесцветные кристаллы. Т.пл. 163.5-164°С (лит. 164-164.5°С [Pat. FR1384099, C07D 491/04. Precede pour la preparation de derives de pyridine / Hoffmann La Roche. - Опубл. - 04.01.1965]).To a solution of hydrogen chloride (obtained from 10.5 g (0.095 mol) of calcium chloride and an excess of conc. Sulfuric acid in 50 ml of absolute dimethyl sulfoxide) add 5 g (0.024 mol) of pyridoxine hydrochloride and 3.5 g (0.048 mol) of isobutyric aldehyde. The reaction mass is heated for 2 hours at 50-60 ° C. Then, 14.5 g (0.136 mol) of sodium carbonate are poured into 30 ml of an aqueous solution with stirring and neutralized with a dilute solution of hydrogen chloride to pH 7. The precipitate is filtered off, the mother liquor is dried in vacuum and the resulting oily mixture water insoluble in the mass is combined with the precipitate obtained after neutralization of the reaction mass, and recrystallized from ethanol. Yield 62%, colorless crystals, mp 163.5-164 ° C (lit. 164-164.5 ° C [Pat FR1384099, C07D 491/04. Precede pour la preparation de derives de pyridine / Hoffmann La Roche. - Publ. - 04.01.1965]).
Гидроксиметилирование семичленных ацеталей и кеталей пиридоксинаHydroxymethylation of seven-membered acetals and ketals of pyridoxine
6-Гидроксиметил-3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-с]пиридин-9-ол (Va)6-Hydroxymethyl-3,3,8-trimethyl-1,5-dihydro [1,3] dioxepino [5,6-c] pyridin-9-ol (Va)
Смесь 7 г (33.5 ммоль) соединения (IVa), 1.6 г (40 ммоль) NaOH и 3.9 г (48 ммоль) 37%-ного водного раствора формальдегида в 50 мл воды нагревают 60 ч при температуре 70°С. После охлаждения реакционную смесь нейтрализуют конц. НСl, выпавшую смолу отделяют, а фильтрат отгоняют в вакууме. Сухой остаток экстрагируют ацетоном, нерастворившуюся часть отфильтровывают, а растворитель отгоняют в вакууме. Остаток промывают ацетоном. Выход 6.4 г (80%), бесцветные кристаллы, Т.пл. 161-163°С (лит 161-163°С [Штырлин Н.В. Стрельник А.Д., Сысоева Л.П., Лодочникова О.А., Климовицкий Е.Н., Штырлин Ю.Г. Новый метод синтеза 6-метил-2,3,4-трис(гидроксиметил)пиридин-5-ола // Журн. орг.химии. - 2009. - Т.45, Вып.8. - С.1266-1268]).A mixture of 7 g (33.5 mmol) of compound (IVa), 1.6 g (40 mmol) of NaOH and 3.9 g (48 mmol) of a 37% aqueous solution of formaldehyde in 50 ml of water is heated for 60 hours at a temperature of 70 ° C. After cooling, the reaction mixture was neutralized with conc. HCl, the precipitated resin is separated, and the filtrate is distilled off in vacuo. The dry residue is extracted with acetone, the insoluble portion is filtered off, and the solvent is distilled off in vacuo. The residue is washed with acetone. Yield 6.4 g (80%), colorless crystals, mp. 161-163 ° С (lit. 161-163 ° С [Shtyrlin N.V. Strelnik A.D., Sysoeva L.P., Lodochnikova O.A., Klimovitsky E.N., Shtyrlin Yu.G. New synthesis method 6-methyl-2,3,4-tris (hydroxymethyl) pyridin-5-ol // Journal of Organizational Chemistry. - 2009. - T.45, Issue 8. - S.1266-1268]).
6-Гидроксиметил-3,8-диметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-с]пиридин-9-ол (Vb)6-Hydroxymethyl-3,8-dimethyl-1,5-dihydro [1,3] dioxepino [5,6-c] pyridin-9-ol (Vb)
Синтезируют и разрабатывают аналогично соединению (Va) из 7 г (31.1 ммоль) соединения (IVb), 2 г (49.8 ммоль) NaOH и 3.77 г (46.5 ммоль) 37%-ного водного раствора формальдегида. Выход 60%, бесцветные кристаллы, Т.пл. 167-168°С. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6): δ, м.д.: 1.28 д (3Н, 3JHH=5.2 Гц, СН3), 2.33 с (3Н, СН3), 4.42, 4.44 (АВ, 2JHH=-12.2 Гц, СН3), 4.67, 5.00 (АВ, 2JHH=-15.8 Гц, CH2), 4.72, 5.04 (АВ, 2JHH=-15.4 Гц, СН2),5.12 к (1Н, 3JHH=5.2 Гц, СН), 8.47 с (1Н,ОН). Найдено, %: С 57.93; Н 6.75; N 6.11. C11H15NO4. Вычислено, %: С 58.66; Н 6.71; N 6.22.Synthesize and develop similarly to compound (Va) from 7 g (31.1 mmol) of compound (IVb), 2 g (49.8 mmol) of NaOH and 3.77 g (46.5 mmol) of a 37% aqueous formaldehyde solution. Yield 60%, colorless crystals, mp. 167-168 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ, ppm: 1.28 d (3H, 3 J HH = 5.2 Hz, CH 3 ), 2.33 s (3H, CH 3 ), 4.42, 4.44 ( AB, 2 J HH = -12.2 Hz, CH 3 ), 4.67, 5.00 (AB, 2 J HH = -15.8 Hz, CH 2 ), 4.72, 5.04 (AB, 2 J HH = -15.4 Hz, CH 2 ), 5.12 k (1H, 3 J HH = 5.2 Hz, CH), 8.47 s (1H, OH). Found,%: C 57.93; H 6.75; N 6.11. C 11 H 15 NO 4 . Calculated,%: C 58.66; H 6.71; N, 6.22.
6-Гидроксиметил-3-изопропил-8-метил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-с]пиридин-9-ол (Vc)6-Hydroxymethyl-3-isopropyl-8-methyl-1,5-dihydro [1,3] dioxepino [5,6-c] pyridin-9-ol (Vc)
Синтезируют и разрабатывают аналогично соединению (Va) из 7 г (26.2 ммоль) соединения (IVc), 1.26 г (31.5 ммоль) NaOH и 3.49 г (43.0 ммоль) 37%-ного водного раствора формальдегида. Выход 37%, белые кристаллы, т.пл. 138°С. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6): δ, м.д.: 0.91 д (6Н, 3JHH=6.8 Гц, 2СН3), 1.90 м (1Н, СН), 2.34 с (3Н, СН3), 4.44, 4.45 (АВ, 3JHH=-12.4 Гц, CH2), 4.53 д (3Н, 3JHH-6.8 Гц, СН3), 4.68, 5.05 (АВ, 2JHH=-15.2 Гц, СН2), 4.74, 5.02 (АВ, 2JHH=-14.8 Гц, СН2), Найдено, %: С 61.64; Н 7.56; N 5.53. C14H21NO4. Вычислено, %: С 62.60; Н 8.19; N 5.77.Synthesize and develop similarly to compound (Va) from 7 g (26.2 mmol) of compound (IVc), 1.26 g (31.5 mmol) of NaOH and 3.49 g (43.0 mmol) of a 37% aqueous formaldehyde solution. Yield 37%, white crystals, mp. 138 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ, ppm: 0.91 d (6H, 3 J HH = 6.8 Hz, 2CH 3 ), 1.90 m (1H, CH), 2.34 s (3H, CH 3 ), 4.44, 4.45 (AB, 3 J HH = -12.4 Hz, CH 2 ), 4.53 d (3H, 3 J HH -6.8 Hz, CH 3 ), 4.68, 5.05 (AB, 2 J HH = -15.2 Hz, CH 2 ), 4.74, 5.02 (AB, 2 J HH = -14.8 Hz, CH 2 ), Found,%: C 61.64; H 7.56; N, 5.53. C 14 H 21 NO 4 . Calculated,%: C 62.60; H, 8.19; N 5.77.
Получение хлорпроизводных на основе шестичленных кеталей и ацеталей пиридоксинаPreparation of chloro derivatives based on six-membered ketals and pyridoxine acetals
5-Хлорметил-2,2,8-диметил-4H-[1,3]диоксино[4,5-с]пиридин (VIa)5-Chloromethyl-2,2,8-dimethyl-4H- [1,3] dioxino [4,5-s] pyridine (VIa)
К раствору 2 г (9,6 ммоль) соединения (IIIa) в 15 мл хлороформа добавляют 7 мл (96 ммоль) хлористого тионила и перемешивают в течение 7 часов. Затем растворитель удаляют в вакууме. Твердый остаток промывают диэтиловым эфиром. Выход продукта в виде гидрохлорида 2,27 г (90%), белое кристаллическое вещество, т.пл. 190-191°С (лит. 191-192°С [Tomita I., Brooks H.G., Metzler D.E. Synthesis of vitamin В6 derivatives. II. 3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-5-pyridine acetic acid and related substances // J. Heterocycl. Chem. - 1966 - V.3., N.2. - P.178-183]).To a solution of 2 g (9.6 mmol) of compound (IIIa) in 15 ml of chloroform, 7 ml (96 mmol) of thionyl chloride was added and stirred for 7 hours. Then the solvent is removed in vacuo. The solid residue is washed with diethyl ether. The product yield in the form of hydrochloride 2.27 g (90%), a white crystalline substance, so pl. 190-191 ° C (lit. 191-192 ° C [Tomita I., Brooks HG, Metzler DE Synthesis of vitamin B 6 derivatives. II. 3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-5-pyridine acetic acid and related substances // J. Heterocycl. Chem. - 1966 - V.3., N.2. - P.178-183]).
Далее полученный гидрохлорид нейтрализуют водно-спиртовым раствором поташа. Растворитель отгоняют в вакууме. Сухой остаток растворяют в хлороформе, осадок отфильтровывают и очищают с помощью колоночной хроматографии (элюент - хлороформ). Выход 1.48 г (68%). Полученное соединение используют in situ в синтезе фосфониевой соли (Ia).Next, the resulting hydrochloride is neutralized with an aqueous-alcoholic solution of potash. The solvent was distilled off in vacuo. The dry residue is dissolved in chloroform, the precipitate is filtered off and purified using column chromatography (eluent is chloroform). Yield 1.48 g (68%). The resulting compound is used in situ in the synthesis of the phosphonium salt (Ia).
5-Хлорметил-2,8-диметил-4H-[1,3]диоксино[4,5-с]пиридин (VIb)5-Chloromethyl-2,8-dimethyl-4H- [1,3] dioxino [4,5-c] pyridine (VIb)
К раствору 1.5 г (7,7 ммоль) соединения (IIIb) в 15 мл хлороформа добавляют 5.6 мл (77 ммоль) хлористого тионила и перемешивают в течение 7 часов. Затем растворитель удаляют в вакууме. Твердый остаток промывают диэтиловым эфиром. Выход продукта в виде гидрохлорида 1.76 г (91%), белое кристаллическое вещество. Т.пл. 186-190°С (разл.). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 1.24 с (1Н, N+-H), 1.67 с (3Н, СН3), 2.80 с (3Н, СН3), 4.58 с (2Н, CH2), 5.16 с (2Н, CH2), 5.35 с (1Н, СН(СН3)), 8.27 с (1Н, СН). ЯМР 13С {Н} (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.06, 20.18 (СН3); 38.41, 63.69 (СН2); 99.08 (СН(СН3)); 130.74, 131.42, 135.89, 144.10, 150.39 (CAr). Найдено, %: С 48.02; Н 5.24; N 5.60. C10H13Cl2NO2 Вычислено, %: С 47.99; Н 5.18; N 5.60.To a solution of 1.5 g (7.7 mmol) of compound (IIIb) in 15 ml of chloroform, 5.6 ml (77 mmol) of thionyl chloride was added and stirred for 7 hours. Then the solvent is removed in vacuo. The solid residue is washed with diethyl ether. The product yield in the form of hydrochloride 1.76 g (91%), a white crystalline substance. Mp 186-190 ° C (decomp.). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ, ppm: 1.24 s (1H, N + -H), 1.67 s (3H, CH 3 ), 2.80 s (3H, CH 3 ), 4.58 s ( 2H, CH 2 ), 5.16 s (2H, CH 2 ), 5.35 s (1H, CH (CH 3 )), 8.27 s (1H, CH). NMR 13 C {H} (100 MHz, CDCl 3 ) δ, ppm: 14.06, 20.18 (CH 3 ); 38.41, 63.69 (CH 2 ); 99.08 (CH (CH 3 )); 130.74, 131.42, 135.89, 144.10, 150.39 (C Ar ). Found,%: C 48.02; H 5.24; N, 5.60. C 10 H 13 Cl 2 NO 2 Calculated,%: C 47.99; H 5.18; N, 5.60.
Далее полученный гидрохлорид нейтрализуют водно-спиртовым раствором поташа. Растворитель отгоняют в вакууме. Сухой остаток растворяют в хлороформе, осадок отфильтровывают и очищают с помощью колоночной хроматографии (элюент - хлороформ). Выход 1.50 г (91%). Полученное соединение используют in situ в синтезе фосфониевой соли (Ib).Next, the resulting hydrochloride is neutralized with an aqueous-alcoholic solution of potash. The solvent was distilled off in vacuo. The dry residue is dissolved in chloroform, the precipitate is filtered off and purified using column chromatography (eluent is chloroform). Yield 1.50 g (91%). The resulting compound is used in situ in the synthesis of the phosphonium salt (Ib).
5,6-Бис(хлорметил)-2,2,8-триметил-4H-[1,3]диоксино[4,5-с]пиридин (VIIa)5,6-Bis (chloromethyl) -2,2,8-trimethyl-4H- [1,3] dioxino [4,5-s] pyridine (VIIa)
Растворяют 0.5 г (2,09 ммоль) соединения (Va) в 10 мл хлористого тионила (137,5 ммоль) и перемешивают в течение 7 часов. Затем растворитель удаляют в вакууме, а твердый остаток нейтрализуют водно-спиртовым раствором поташа. Растворитель отгоняют в вакууме. Далее сухой остаток растворяют в хлороформе, осадок отфильтровывают и очищают с помощью колоночной хроматографии (элюент - хлороформ). Выход 0.37 г (65%), белое кристаллическое вещество, Т.пл. 162-164°С. Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, COCl3) δ, м.д.: 1.55 с (6Н, 2СН3), 2.40 с (3Н, СН3), 4.58 с (2Н, CH2), 4.72 с (2Н, СН2), 4.94 с (2Н, СН2). ЯМР 13С {Н} (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 18.47, 24.61 (СН3); 37.56, 44.60, 58.22 (СН2); 99.92 (С(СН3)2); 125.36, 126.25, 144.92, 146.25, 148.31 (CAr). Найдено, %: С 51.72; Н 5.35; N 5.03. C12H15Cl2NO2. Вычислено, %: С 52.19; Н 5.47; N 5.07. 5,6-Бис(хлорметил)-2,8-диметил-4H-[1,3]диоксино[4,5-с]пиридин (VIIb)Dissolve 0.5 g (2.09 mmol) of compound (Va) in 10 ml of thionyl chloride (137.5 mmol) and stir for 7 hours. Then, the solvent was removed in vacuo, and the solid residue was neutralized with an aqueous-alcoholic potash solution. The solvent was distilled off in vacuo. Then the dry residue is dissolved in chloroform, the precipitate is filtered off and purified using column chromatography (eluent is chloroform). Yield 0.37 g (65%), white crystalline substance, mp. 162-164 ° C. 1 H NMR spectrum (300 MHz, COCl 3 ) δ, ppm: 1.55 s (6H, 2CH 3 ), 2.40 s (3H, CH 3 ), 4.58 s (2H, CH 2 ), 4.72 s (2H, CH 2 ), 4.94 s (2H, CH 2 ). NMR 13 C {H} (100 MHz, CDCl 3 ) δ, ppm: 18.47, 24.61 (CH 3 ); 37.56, 44.60, 58.22 (CH 2 ); 99.92 (C (CH 3 ) 2 ); 125.36, 126.25, 144.92, 146.25, 148.31 (C Ar ). Found,%: C 51.72; H 5.35; N 5.03. C 12 H 15 Cl 2 NO 2 . Calculated,%: C 52.19; H 5.47; N 5.07. 5,6-Bis (chloromethyl) -2,8-dimethyl-4H- [1,3] dioxino [4,5-s] pyridine (VIIb)
Синтезируют и разрабатывают аналогично соединению (VIIa) из 0.91 г (4,04 ммоль) соединения (VIb) и 10 мл (137,5 ммоль) хлористого тионила. Выход 25%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 120-121°С. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, COCl3) δ, м.д.: 1.59 д (3Н, 3JHH=5,1 Гц, СН3), 2.42 с (3Н, СН3), 4.54, 4.57 (АВ, 2JHH=-12.4 Гц, СН2), 4.71, 4.73 (АВ, 2JHH=-11.4 Гц, СН2), 5.01 с (2Н, СН2), 5.14 кв (1H, 3JHH=5,1 Гц, СН). ЯМР 13С {Н} (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 18.42, 20.44 (СН3); 37.54, 44.55, 63.67 (СН2); 97.12 (СН); 125.65, 127.81, 145.70, 147.95, 147.98 (CAr). Найдено, %: С 50.74; Н 4.50; N 5.45. C11H13Cl2NO2. Вычислено, %: С 50.40; Н 5.00; N 5.34.Synthesize and develop similarly to compound (VIIa) from 0.91 g (4.04 mmol) of compound (VIb) and 10 ml (137.5 mmol) of thionyl chloride. Yield 25%, white crystalline substance. Mp 120-121 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, COCl 3 ) δ, ppm: 1.59 d (3H, 3 J HH = 5.1 Hz, CH 3 ), 2.42 s (3H, CH 3 ), 4.54, 4.57 (AB , 2 J HH = -12.4 Hz, CH 2 ), 4.71, 4.73 (AB, 2 J HH = -11.4 Hz, CH 2 ), 5.01 s (2H, CH 2 ), 5.14 q (1H, 3 J HH = 5 , 1 Hz, CH). NMR 13 C {H} (100 MHz, CDCl 3 ) δ, ppm: 18.42, 20.44 (CH 3 ); 37.54, 44.55, 63.67 (CH 2 ); 97.12 (CH); 125.65, 127.81, 145.70, 147.95, 147.98 (C Ar ). Found,%: C 50.74; H 4.50; N, 5.45. C 11 H 13 Cl 2 NO 2 . Calculated,%: C 50.40; H 5.00; N, 5.34.
5,6-Бис(хлорметил)-2-изопропил-8-метил-4H-[1,3]диоксино[4,5-с]пиридин (VIIc)5,6-Bis (chloromethyl) -2-isopropyl-8-methyl-4H- [1,3] dioxino [4,5-c] pyridine (VIIc)
Синтезируют и разрабатывают аналогично соединению (VIIa) из 1.2 г (4,7 ммоль) соединения (VIc) и 10 мл (137,5 ммоль) хлористого тионила. Выход 26%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 68-69°С. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ацетон-d6) 5, м.д.: 1.07 д (6Н, 3JHH=5 Гц, 2СН3), 2.05 м (1H, СН(СН3)2), 2.37 с (3Н, СН3), 4.78, 4.82 (АВ, 2JHH=-11,2 Гц, СН2), 4.76, 4,80 (АВ, 2JHH=12,4 Гц, СН2), 4.93 д (1H, 3JHH=5 Гц, СН), 5.13, 5,16 (АВ, 2JHH=16 Гц, СН2). ЯМР 13С {Н} (100 МГц, ацетон-d6) δ, м.д.: 17.68, 17.80, 19.47 (СН3); 33.99 (СН(СН3)2); 39.75, 46.45, 65.58 (СН2); 104.81(СН); 128.05, 130.46, 147.36, 149.02, 149.77 (CAr).Synthesize and develop similarly to compound (VIIa) from 1.2 g (4.7 mmol) of compound (VIc) and 10 ml (137.5 mmol) of thionyl chloride. Yield 26%, white crystalline substance. Mp 68-69 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, acetone-d 6 ) 5, ppm: 1.07 d (6H, 3 J HH = 5 Hz, 2CH 3 ), 2.05 m (1H, CH (CH 3 ) 2 ), 2.37 s (3H, CH 3 ), 4.78, 4.82 (AB, 2 J HH = -11.2 Hz, CH 2 ), 4.76, 4.80 (AB, 2 J HH = 12.4 Hz, CH 2 ), 4.93 d (1H, 3 J HH = 5 Hz, CH), 5.13, 5.16 (AB, 2 J HH = 16 Hz, CH 2 ). NMR 13 C {H} (100 MHz, acetone-d 6 ) δ, ppm: 17.68, 17.80, 19.47 (CH 3 ); 33.99 (CH (CH 3 ) 2 ); 39.75, 46.45, 65.58 (CH 2 ); 104.81 (CH); 128.05, 130.46, 147.36, 149.02, 149.77 (C Ar ).
Получение четвертичных фосфониевых солей на основе производных пиридоксинаPreparation of Quaternary Phosphonium Salts Based on Pyridoxine Derivatives
5-Метилентрифенилфосфоний-2,2,8-триметил-4H-[1,3]диоксино[4,5-с] пиридин хлорид (Ia)5-Methylene triphenylphosphonium-2,2,8-trimethyl-4H- [1,3] dioxino [4,5-c] pyridine chloride (Ia)
К раствору 0.76 г (2.75 ммоль) соединения (VIa) в 20 мл ацетонитрила приливают 2.16 г (8.26 ммоль) трифенилфосфина. Реакционную смесь перемешивают при кипячении в течение 24 часов. Затем растворитель удаляют в вакууме, сухой остаток растворяют в хлороформе. Раствор промывают водой, водную часть отделяют, промывают хлороформом и сушат досуха. Продукт перекристаллизовывают из ацетона. Выход 0.80 г (60%), белое кристаллическое вещество, Т.пл. 217-218°С (разл). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 1.24 с (6Н, 2СН3), 2.24 с (3Н, СН3), 4.34 с (2Н, СН2), 5.32 д (2Н, 1JHP=14,4 Гц, СН2), 7.55-7.75 (16Н, PPh3+СН). ЯМР 13С {Н} (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 18.44, 24.56 (СН3); 24.74 д (1JCP=49 Гц); 58.77 (СН2); 99.74 (С); 116.99, 117.31, 117.39, 117.84, 127.30, 127.36, 130.21, 130.34, 133.98, 134.08, 135.15, 135.18, 141.05, 141.10, 146.09, 146.11, 147.95, 147.99 (CAr). ЯМР 31P {Н} (161 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 24.86. Масс-спектр (MALDI TOF): Найдено [M-2Cl]+ 454. C29H29NO2PCl2. Вычислено M525.4.To a solution of 0.76 g (2.75 mmol) of compound (VIa) in 20 ml of acetonitrile was added 2.16 g (8.26 mmol) of triphenylphosphine. The reaction mixture was stirred while boiling for 24 hours. Then the solvent is removed in vacuo, the dry residue is dissolved in chloroform. The solution is washed with water, the aqueous portion is separated, washed with chloroform and dried to dryness. The product is recrystallized from acetone. Yield 0.80 g (60%), white crystalline substance, mp. 217-218 ° C (decomp.). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ, ppm: 1.24 s (6H, 2CH 3 ), 2.24 s (3H, CH 3 ), 4.34 s (2H, CH 2 ), 5.32 d (2H, 1 J HP = 14.4 Hz, CH 2 ), 7.55-7.75 (16H, PPh 3 + CH). NMR 13 C {H} (100 MHz, CDCl 3 ) δ, ppm: 18.44, 24.56 (CH 3 ); 24.74 d ( 1 J CP = 49 Hz); 58.77 (CH 2 ); 99.74 (s); 116.99, 117.31, 117.39, 117.84, 127.30, 127.36, 130.21, 130.34, 133.98, 134.08, 135.15, 135.18, 141.05, 141.10, 146.09, 146.11, 147.95, 147.99 (C Ar ). NMR 31 P {H} (161 MHz, CDCl 3 ) δ, ppm: 24.86. Mass spectrum (MALDI TOF): Found [M-2Cl] + 454. C 29 H 29 NO 2 PCl 2 . Calculated M525.4.
5-Метилентрифенилфосфоний-2,8-диметил-4H-[1,3]диоксино[4,5-с] пиридин хлорид (Ib)5-Methylene triphenylphosphonium-2,8-dimethyl-4H- [1,3] dioxino [4,5-c] pyridine chloride (Ib)
Синтезируют и разрабатывают аналогично соединению (Ia) из 1.3 г (6.16 ммоль) соединения (VIb), 20 мл ацетонитрила и 4.84 г (18.4 ммоль) трифенилфосфина. Выход 41%, белое кристаллическое вещество, Т.пл. 230°С (разл). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 1.29 д (3Н, 3JHH=4.9 Гц, СН3), 2.22, 2.23 с (3Н, СН3), 4.14, 4.34 (АВ, 2JHH=-16,4 Гц, СН2), 4.61 кв (1H, 3JHH=4.9 Гц, СН), 5.35, 5.57 (АВ - часть от АВХ системы, 2JHH=- 15,3 Гц, Гц, СН2), 7.51-7.76 (16Н, PPh3+СН). ЯМР 13С {Н} (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 17.73, 20.08 (СН3); 24.37 д (1JCP=47,8 Гц); 64.46 (СН2); 96.86 (С); 116.72, 117.58, 118.21, 118.30, 129.89, 130.04, 130.17, 134.02, 134.12, 134.21, 134.95, 135.02, 135.05, 140.97, 141.03, 146.73, 146.77, 147.56, 147.59. (CAr). ЯМР 31Р {Н} (161 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 25.39. Масс-спектр (MALDI TOF): Найдено [M-2Cl]+ 440. C28H27NO2PCl2. Вычислено М 511.4.Synthesize and develop similarly to compound (Ia) from 1.3 g (6.16 mmol) of compound (VIb), 20 ml of acetonitrile and 4.84 g (18.4 mmol) of triphenylphosphine. Yield 41%, white crystalline substance, mp. 230 ° C (decomp.). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ, ppm: 1.29 d (3H, 3 J HH = 4.9 Hz, CH 3 ), 2.22, 2.23 s (3H, CH 3 ), 4.14, 4.34 (AB , 2 J HH = -16.4 Hz, CH 2 ), 4.61 kV (1H, 3 J HH = 4.9 Hz, CH), 5.35, 5.57 (AB - part of the AVX system, 2 J HH = - 15.3 Hz , Hz, CH 2 ), 7.51-7.76 (16H, PPh 3 + CH). NMR 13 C {H} (100 MHz, CDCl 3 ) δ, ppm: 17.73, 20.08 (CH 3 ); 24.37 d ( 1 J CP = 47.8 Hz); 64.46 (CH 2 ); 96.86 (s); 116.72, 117.58, 118.21, 118.30, 129.89, 130.04, 130.17, 134.02, 134.12, 134.21, 134.95, 135.02, 135.05, 140.97, 141.03, 146.73, 146.77, 147.56, 147.59. (C Ar ). NMR 31 P {H} (161 MHz, CDCl 3 ) δ, ppm: 25.39. Mass spectrum (MALDI TOF): Found [M-2Cl] + 440. C 28 H 27 NO 2 PCl 2 . Calculated M 511.4.
5,6-Бис(метилентрифенилфосфоний)-2,2,8-триметил-4H-1,3]диоксино[4,5-с]пиридин дихлорид (Ic)5,6-Bis (methylene triphenylphosphonium) -2,2,8-trimethyl-4H-1,3] dioxino [4,5-c] pyridine dichloride (Ic)
Синтезируют и разрабатывают аналогично соединению (Ia) из 0.6 г (2.17 ммоль) соединения (VIIa), 20 мл ацетонитрила и 3.41 г (13.0 ммоль) трифенилфосфина. Выход 77%, белое кристаллическое вещество, Т.пл. 230°С (разл). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 1.16 с (6Н, 2СН3), 1.85 с (3Н, СН3), 3.99 с (2Н, СН2), 5.05 с (уш., 2Н, СН2), 5.62 с (уш, 2Н, CH2), 7.62-7.73 м (30Н, 2PPh3). ЯМР 13С {Н} (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 16.68, 24.21 (СН3); 25.51 д (1JCP=47 Гц), 32.53 д (1JCP=62 Гц), 58,57 (CH2); 99.87 (С(СН3)2); 116.53, 117.37, 119.36, 120.25, 129.59, 129.72, 130.59, 130.72, 133.34, 133.44, 134.07, 134.15, 134.17, 135.59, 135.62, 139.73, 139.67, 145.36, 145.39, 146.54, 146.58 (CAr). ЯМР 31P {Н} (161 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 18.34, 24.56. Масс-спектр (MALDI TOF): Найдено [M-2HCl]+ 728. C48H45N2O2P2Cl2. Вычислено М 800.7.Synthesize and develop similarly to compound (Ia) from 0.6 g (2.17 mmol) of compound (VIIa), 20 ml of acetonitrile and 3.41 g (13.0 mmol) of triphenylphosphine. Yield 77%, white crystalline substance, mp. 230 ° C (decomp.). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ, ppm: 1.16 s (6H, 2CH 3 ), 1.85 s (3H, CH 3 ), 3.99 s (2H, CH 2 ), 5.05 s (br. , 2H, CH 2 ), 5.62 s (br, 2H, CH 2 ), 7.62-7.73 m (30H, 2PPh 3 ). NMR 13 C {H} (100 MHz, CDCl 3 ) δ, ppm: 16.68, 24.21 (CH 3 ); 25.51 d ( 1 J CP = 47 Hz), 32.53 d ( 1 J CP = 62 Hz), 58.57 (CH 2 ); 99.87 (C (CH 3 ) 2 ); 116.53, 117.37, 119.36, 120.25, 129.59, 129.72, 130.59, 130.72, 133.34, 133.44, 134.07, 134.15, 134.17, 135.59, 135.62, 139.73, 139.67, 145.36, 145.39, 146.54, 146.58 (C Ar ). NMR 31 P {H} (161 MHz, CDCl 3 ) δ, ppm: 18.34, 24.56. Mass spectrum (MALDI TOF): Found [M-2HCl] + 728. C 48 H 45 N 2 O 2 P 2 Cl 2 . Calculated M 800.7.
5,6-Бис(метилентрифенилфосфоний)-2,8-диметил-4H-[1,3]диоксино[4,5-с]пиридин дихлорид (Id)5,6-Bis (methylene triphenylphosphonium) -2,8-dimethyl-4H- [1,3] dioxino [4,5-c] pyridine dichloride (Id)
Синтезируют и разрабатывают аналогично соединению (Ia) из 0.41 г (1.56 ммоль) соединения (VIIb), 20 мл ацетонитрила и 2.46 г (9.38 ммоль) трифенилфосфина. Выход 89%, белое кристаллическое вещество, Т.пл. 197-198°С (разл). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 1.35 д (3Н, 3JHH=5.2 Гц, СН3), 1.87, 1.87 с (3Н, СН3), 3.65, 4.20 (АВ, 2JHH=15,4 Гц, СН2), 4.41, 5.74 (АВ - часть от АВХ системы, 2JHH=-16,4 Гц, , СН2), 4.53 кв (1H, 3JHH=5,2 Гц, СН), 4.89, 6.35 (АВ - часть от АВХ системы, 2JHH=-15,4 , СН2), 7.60-7.86 (30Н, 2PPh3). ЯМР 13С {Н} (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 16.66, 19.89 (СН3); 25.57 д (1JCP=47 Гц), 32.49 д (1JCP=62 Гц), 63.96 (СН2); 96.67 (СН); 116.30, 117.14, 118.24, 118.33, 118.41, 119.24, 120.13, 129.48, 129.58, 129.71, 129.82, 129.86, 130.61, 130.73, 133.35, 133.45, 134.10, 134.13, 134.16, 134.20, 135.68, 135.70, 140.51, 140.57, 140.63, 146.39, 146.43, 146.88, 146,91 (CAr). ЯМР 31Р {Н} (161 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 20.98, 26.62. Масс-спектр (MALDI TOF): Найдено [М-2HCl]+ 714. C47H43N2O2P2Cl2. Вычислено М 786.7.Synthesize and develop similarly to compound (Ia) from 0.41 g (1.56 mmol) of compound (VIIb), 20 ml of acetonitrile and 2.46 g (9.38 mmol) of triphenylphosphine. Yield 89%, white crystalline solid, mp. 197-198 ° C (decomp.). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ, ppm: 1.35 d (3H, 3 J HH = 5.2 Hz, CH 3 ), 1.87, 1.87 s (3H, CH 3 ), 3.65, 4.20 (AB , 2 J HH = 15.4 Hz, CH 2 ), 4.41, 5.74 (AB - part of the AVX system, 2 J HH = -16.4 Hz, , CH 2 ), 4.53 sq (1H, 3 J HH = 5.2 Hz, CH), 4.89, 6.35 (AB is part of the AVX system, 2 J HH = -15.4 , CH 2 ), 7.60-7.86 (30H, 2PPh 3 ). NMR 13 C {H} (100 MHz, CDCl 3 ) δ, ppm: 16.66, 19.89 (CH 3 ); 25.57 d ( 1 J CP = 47 Hz), 32.49 d ( 1 J CP = 62 Hz), 63.96 (CH 2 ); 96.67 (CH); 116.30, 117.14, 118.24, 118.33, 118.41, 119.24, 120.13, 129.48, 129.58, 129.71, 129.82, 129.86, 130.61, 130.73, 133.35, 133.45, 134.10, 134.13, 134.16, 134.20, 135.68, 135.70, 140.51, 140.57, 140.63, 146.39, 146.43, 146.88, 146.91 (C Ar ). NMR 31 P {H} (161 MHz, CDCl 3 ) δ, ppm: 20.98, 26.62. Mass spectrum (MALDI TOF): Found [M-2HCl] + 714. C 47 H 43 N 2 O 2 P 2 Cl 2 . Calculated M 786.7.
5,6-Бис(метилентрифенилфосфоний)-2-изопропил-8-метил-4H-[1,3]диоксино[4,5-с] пиридин дихлорид (Ie)5,6-Bis (methylene triphenylphosphonium) -2-isopropyl-8-methyl-4H- [1,3] dioxino [4,5-s] pyridine dichloride (Ie)
Синтезируют и разрабатывают аналогично соединению (Ia) из 0.26 г (0.89 ммоль) соединения (VIIc), 20 мл ацетонитрила и 1.39 г (5.3 ммоль) трифенилфосфина. Выход 48%, белое кристаллическое вещество, Т.пл. 222-224°С (разл). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3)) δ, м.д.: 0.86, 0.88 д (6Н, 3JHH=4.4 Гц, 2СН3), 1.83 м (1Н, СН(СН3)2), 1.86, 1.87 с (3Н, СН3), 3.67, 4.23 (АВ, 2JHH=-15,2 Гц, CH2), 4.23 д (1Н, 3JHH=4.4 Гц, СН), 4.53, 5.60 (АВ - часть от АВХ системы, 2JHH=-16,4 Гц, , СН2), 5.05, 6.19 (АВ - часть от АВХ системы, 2JHH=-15,2 Гц, , CH2), 7.60-7.84 (30Н, 2PPh3). ЯМР 13С {Н} (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 15.98, 16.02, 16.56 (СН3); 25.46 д (1JCP=47,3 Гц); 31.59(СН); 32.50 д (1JCP=61,4 Гц); 64.19 (СН2); 102.61 (СН); 116.36, 117.20, 118.23, 118.32, 118.41, 119.27, 120.16, 129.60, 129.73, 130.08, 130.12, 130.57, 130.64, 130.70, 133.34, 133.45, 134.04, 134.14, 134.14, 134.23, 134.31, 135.57, 135.60, 140.30, 140.36, 140.43, 146.34, 146.38, 147.03, 147.06 (CAr). ЯМР 31Р {Н} (161 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 19.69, 25.57. Масс-спектр (MALDI TOF): Найдено [M-2HCl]+ 742. C49H47N2O2P2Cl2. Вычислено М 814.8.Synthesize and develop similarly to compound (Ia) from 0.26 g (0.89 mmol) of compound (VIIc), 20 ml of acetonitrile and 1.39 g (5.3 mmol) of triphenylphosphine. Yield 48%, white crystalline substance, mp. 222-224 ° C (decomp.). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3)) δ, ppm .: 0.86, 0.88 d (6H, 3 J HH = 4.4 Hz, 2CH 3), 1.83 m (1H, CH (CH3) 2), 1.86, 1.87 s (3H, CH 3 ), 3.67, 4.23 (AB, 2 J HH = -15.2 Hz, CH 2 ), 4.23 d (1H, 3 J HH = 4.4 Hz, CH), 4.53, 5.60 ( AB - part of the AVX system, 2 J HH = -16.4 Hz, , CH 2 ), 5.05, 6.19 (AB - part of the AVX system, 2 J HH = -15.2 Hz, , CH 2 ), 7.60-7.84 (30H, 2PPh 3 ). NMR 13 C {H} (100 MHz, CDCl 3 ) δ, ppm: 15.98, 16.02, 16.56 (CH 3 ); 25.46 d ( 1 J CP = 47.3 Hz); 31.59 (CH); 32.50 d ( 1 J CP = 61.4 Hz); 64.19 (CH 2 ); 102.61 (CH); 116.36, 117.20, 118.23, 118.32, 118.41, 119.27, 120.16, 129.60, 129.73, 130.08, 130.12, 130.57, 130.64, 130.70, 133.34, 133.45, 134.04, 134.14, 134.14, 134.23, 134.31, 135.57, 135.60, 140.30, 140.36, 140.43, 146.34, 146.38, 147.03, 147.06 (C Ar ). NMR 31 P {H} (161 MHz, CDCl 3 ) δ, ppm: 19.69, 25.57. Mass spectrum (MALDI TOF): Found [M-2HCl] + 742. C 49 H 47 N 2 O 2 P 2 Cl 2 . Calculated M 814.8.
Биологическая активностьBiological activity
Результаты исследования антибактериальной активности заявляемых соединений приведены в таблице.The results of the study of the antibacterial activity of the claimed compounds are shown in the table.
Изучение бактерицидной активности полученных соединений общей формулы (I) проводилось в отношении Staphylococcus aureus.A study of the bactericidal activity of the obtained compounds of general formula (I) was carried out against Staphylococcus aureus.
Все штаммы микроорганизмов, используемые в эксперименте, выделены от больных гнойно-воспалительными заболеваниями:All strains of microorganisms used in the experiment were isolated from patients with purulent-inflammatory diseases:
1. Staphylococcus aureus 11. Staphylococcus aureus 1
2. Staphylococcus aureus 22. Staphylococcus aureus 2
3. Staphylococcus aureus 33. Staphylococcus aureus 3
4. Staphylococcus aureus 44. Staphylococcus aureus 4
5. Staphylococcus aureus 5, резистентный к оксациллину (MRSA)5. Staphylococcus aureus 5, resistant to oxacillin (MRSA)
В качестве питательной среды для культивирования микроорганизмов использовались:As a nutrient medium for the cultivation of microorganisms were used:
1. Мюллер-Хинтон агар, BioRad, Франция1. Muller-Hinton Agar, BioRad, France
2. Мюллер-Хинтон бульон, BioRad, Франция2. Muller-Hinton Broth, BioRad, France
В опытах использовалась 24 часовая культура всех перечисленных опытных культур. Микробная взвесь готовилась на основе стерильного бульона Мюллер-Хинтон. Титрование культур до требуемого количества микробных тел в мл проводилось с использованием физиологического раствора. Для стандартизации суспензии использовался iEMS-MF ридер, Labsystems, Финляндия.In the experiments, a 24 hour culture of all the listed experimental cultures was used. Microbial suspension was prepared on the basis of a sterile Mueller-Hinton broth. Titration of cultures to the required number of microbial bodies in ml was carried out using physiological saline. To standardize the suspension, an iEMS-MF reader, Labsystems, Finland, was used.
Определение бактерицидной активности соединений проводили с использованием кривых роста микроорганизмов. Измерение проводилось с использованием программы Микроб-Автомат, Аналитика, Москва, на ридере iEMS-MF. В стерильные плоскодонные планшеты вносилось стандартное количество микробных тел каждой испытуемой культуры 10×4 кое в объеме 150 мкл. В контрольные лунки добавлялось 50 мкл стерильного бульона Мюллер-Хинтон, в опытные с испытуемой культурой вносилось по 50 мкл исследуемых соединений в 5 концентрациях и 50 мкл ванкомицина (препарат ванкорус).The bactericidal activity of the compounds was determined using the growth curves of microorganisms. The measurement was carried out using the Microbe-Automat program, Analytics, Moscow, on the iEMS-MF reader. In sterile flat-bottomed plates, a standard number of microbial bodies of each test culture of 10 × 4 CFU was added in a volume of 150 μl. 50 μl of sterile Müller-Hinton broth was added to control wells; 50 μl of the test compounds in 5 concentrations and 50 μl of vancomycin (Vankorus preparation) were added to the experimental cultures.
Концентрации веществ, используемые в эксперименте:The concentration of substances used in the experiment:
I. Ванкорус - 0,03 мг/мл - количество активного соединения, используемое в диск-диффузном методе, применяемом в клинической микробиологии для определения антибиотикочувствительности микробов.I. Vankorus - 0.03 mg / ml - the amount of active compound used in the disk diffusion method used in clinical microbiology to determine the antibiotic sensitivity of microbes.
II. Исследуемые соединения - 10 мг/мл, 1 мг/мл, 0,1 мг/мл, 0,01 мг/мл, 0,001 мг/мл.II. The tested compounds are 10 mg / ml, 1 mg / ml, 0.1 mg / ml, 0.01 mg / ml, 0.001 mg / ml.
Контроля:Control:
I. Контроль роста культур - микробная взвесь 104 кое в стерильном бульоне Мюллер-Хинтон 150 мл+50 мл стерильного бульона Мюллер-Хинтон.I. Crop growth control - microbial suspension of 10 4 cc in sterile Mueller-Hinton broth 150 ml + 50 ml of sterile Mueller-Hinton broth.
II. Контроль бульона Мюллер-Хинтон - 200 мкл стерильного бульона.II. Muller-Hinton broth control - 200 μl of sterile broth.
III. Контроль физиологического раствора - 50 мкл стерильного физиологического раствора + 150 мкл бульона Мюллер-Хинтон.III. Control of saline - 50 μl of sterile saline + 150 μl of Muller-Hinton broth.
IV. Контроль всех концентраций испытуемых соединений: 50 мкл соединения в исследуемой концентрации + 150 мкл бульона Мюллер-Хинтон. Измерение проводилось в течение 18 часов. Параметры измерения:IV. Control of all concentrations of test compounds: 50 μl of the compound in the test concentration + 150 μl of Muller-Hinton broth. The measurement was carried out for 18 hours. Measurement Parameters:
t° инкубации: 36,5°t ° incubation: 36.5 °
Количество измерений: 220Number of measurements: 220
Интервал между измерениями (мин): 5Interval between measurements (min): 5
Длительность встряхивания перед измерениями (сек): 3Shaking duration before measurements (sec.): 3
Фильтр для измерения: 620Measurement filter: 620
Данные по ингибированию роста Staphylococcus aureus растворами тестируемых соединений после 18 часов культивированияTable
Data on growth inhibition of Staphylococcus aureus with solutions of the test compounds after 18 hours of cultivation
КОНЦЕНТРАЦИЯCOMPOUND
CONCENTRATION
Как видно из представленных данных, соединения (Ie) и (Id) обладают высокой бактерицидной активностью по отношению ко всем штаммам Staphylococcus aureus в концентрациях 10 мг/мл, 1 мг/мл и 0,1 мг/мл (рост по отношению к контролю от 0 до 3%) и при концентрациях от 10 до 0,1 мг/мл обладают бактерицидной активностью, сравнимой с бактерицидностью препарата Ванкорус (действующим началом является ванкомицин).As can be seen from the data presented, compounds (Ie) and (Id) have high bactericidal activity against all strains of Staphylococcus aureus at concentrations of 10 mg / ml, 1 mg / ml and 0.1 mg / ml (growth compared to the control from 0 to 3%) and at concentrations of 10 to 0.1 mg / ml they have bactericidal activity comparable to the bactericidal nature of the drug Vankorus (the active principle is vancomycin).
Соединения (Ia) и (Ib) менее активны.Compounds (Ia) and (Ib) are less active.
Изучение общетоксического действия соединений проводили согласно «Методическим указаниям по изучению общетоксического действия фармакологических веществ» [Методические указания по изучению общетоксического действия фармакологических веществ. - М.: Медицина. 2005. Под ред. Р.У.Хабриева].The study of the general toxic effects of the compounds was carried out according to the “Methodological guidelines for the study of the general toxic effects of pharmacological substances” [Methodological guidelines for the study of the general toxic effects of pharmacological substances. - M.: Medicine. 2005. Ed. R.U. Khabrieva].
Максимально возможные дозы для введения при изучении острой токсичности на аутбредных мышах линии CD-I составили для соединения (Ic) - 800 мг/кг, а для соединения (Id) - 850 мг/кг, соответственно, что позволяет отнести эти соединения согласно ГОСТ 12.1.007.76 к 3 классу опасности - умеренно опасные вещества. Таким образом, заявляются новые фосфониевые соли на основе производных пиридоксина, обладающие высокой антибактериальной активностью по отношению к Staphylococcus aureus, в т.ч. его мультирезистентным штаммам, а также низкой токсичностью.The maximum possible doses for administration in the study of acute toxicity on outbred mice of the CD-I line were 800 mg / kg for compound (Ic) and 850 mg / kg for compound (Id), which allows these compounds to be classified according to GOST 12.1 .007.76 to hazard class 3 - moderately hazardous substances. Thus, new phosphonium salts based on pyridoxine derivatives are claimed to have high antibacterial activity against Staphylococcus aureus, including its multi-resistant strains, as well as low toxicity.
Заявленное техническое решение соответствует критерию «новизна», предъявляемому к изобретениям, т.к. из исследованного уровня техники не выявлены технические решения, обладающие сходной химической структурой и идентичными свойствами.The claimed technical solution meets the criterion of "novelty" presented to the invention, because from the investigated prior art, no technical solutions having a similar chemical structure and identical properties have been identified.
Заявленное техническое решение соответствует критерию «изобретательский уровень», предъявляемому к изобретениям, т.к. заявленное техническое решения не является очевидным для специалиста в данной области техники.The claimed technical solution meets the criterion of "inventive step" for inventions, because The claimed technical solution is not obvious to a person skilled in the art.
Заявленное техническое решение соответствует критерию «промышленная применимость», предъявляемому к изобретениям, т.к в лабораторных условиях Казанского (Приволжского) федерального университета синтезированы принципиально новые соединения, исследованы и получены практические подтверждения заявленных целей.The claimed technical solution meets the criterion of "industrial applicability" for inventions, because in the laboratory conditions of the Kazan (Volga) Federal University, fundamentally new compounds were synthesized, practical confirmations of the stated goals were investigated and obtained.
Claims (1)
где при R1=CH3; R2=СН3; Х=Н; n=1; R1=СН3; R2=H; X=H; n=1;
R1=СН3; R2=СН3; X=CH2P+Ph3; n=2; R1=CH3; R2=H; X=CH2P+Ph3; n=2; R1=СН3; R2=С(СН3)2; X=CH2P+Ph3; n=2, обладающие антибактериальной активностью по отношению к Staphylococcus aureus. Phosphonium salts based on pyridoxine derivatives of the formula (I),
where at R 1 = CH 3 ; R 2 = CH 3 ; X = H; n is 1; R 1 = CH 3 ; R 2 = H; X is H; n is 1;
R 1 = CH 3 ; R 2 = CH 3 ; X = CH 2 P + Ph 3 ; n is 2; R 1 = CH3; R 2 = H; X = CH 2 P + Ph 3 ; n is 2; R 1 = CH 3 ; R 2 = C (CH 3 ) 2 ; X = CH 2 P + Ph 3 ; n = 2, with antibacterial activity against Staphylococcus aureus.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2011137615/04A RU2466728C1 (en) | 2011-09-12 | 2011-09-12 | Phosphonium salts on basis of pyridoxine derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2011137615/04A RU2466728C1 (en) | 2011-09-12 | 2011-09-12 | Phosphonium salts on basis of pyridoxine derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2466728C1 true RU2466728C1 (en) | 2012-11-20 |
Family
ID=47323099
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011137615/04A RU2466728C1 (en) | 2011-09-12 | 2011-09-12 | Phosphonium salts on basis of pyridoxine derivatives |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2466728C1 (en) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10759810B2 (en) | 2016-11-02 | 2020-09-01 | Ao “Tatkhimfarmpreparaty” | Antibacterial agents based on ciprofloxacin derivatives |
CN113646301A (en) * | 2019-03-11 | 2021-11-12 | 深圳大学 | Antibacterial compounds and methods of use thereof |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB927666A (en) * | 1960-08-27 | 1963-05-29 | Merck Ag E | Process for the manufacture of a sulphur-containing derivative of vitamin b |
JP2005060332A (en) * | 2003-08-19 | 2005-03-10 | Toagosei Co Ltd | Phosphonium salt compound effective as antibacterial agent |
RU2009122281A (en) * | 2009-06-10 | 2010-12-20 | Федеральное государственное учреждение высшего профессионального образования "Казанский государственный университет им. В.И. Ульянов | MEANS FOR TREATMENT OF DISEASES IN VETERINARIUM ON THE BASIS OF PHOSPHONY SALT |
-
2011
- 2011-09-12 RU RU2011137615/04A patent/RU2466728C1/en active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB927666A (en) * | 1960-08-27 | 1963-05-29 | Merck Ag E | Process for the manufacture of a sulphur-containing derivative of vitamin b |
JP2005060332A (en) * | 2003-08-19 | 2005-03-10 | Toagosei Co Ltd | Phosphonium salt compound effective as antibacterial agent |
RU2009122281A (en) * | 2009-06-10 | 2010-12-20 | Федеральное государственное учреждение высшего профессионального образования "Казанский государственный университет им. В.И. Ульянов | MEANS FOR TREATMENT OF DISEASES IN VETERINARIUM ON THE BASIS OF PHOSPHONY SALT |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10759810B2 (en) | 2016-11-02 | 2020-09-01 | Ao “Tatkhimfarmpreparaty” | Antibacterial agents based on ciprofloxacin derivatives |
CN113646301A (en) * | 2019-03-11 | 2021-11-12 | 深圳大学 | Antibacterial compounds and methods of use thereof |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2016516696A (en) | Compounds for the modification of hemoglobin and their use | |
HRP980062A2 (en) | N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives | |
Kurz et al. | Synthesis and antimalarial activity of chain substituted pivaloyloxymethyl ester analogues of Fosmidomycin and FR900098 | |
KR101190722B1 (en) | Mitochondrial-targeted two-photon fluorescent probes, biological imaging method of zinc ion using the same and synthesis method of the same | |
RU2466728C1 (en) | Phosphonium salts on basis of pyridoxine derivatives | |
RU2561281C1 (en) | Antibacterial agents based on quaternary ammonium salts | |
RU2472801C1 (en) | 5-o-derivatives of avermectin, method for production thereof and antiparasitic agents based thereon | |
CN113527221B (en) | Dekkolii derivative, application thereof and bactericide for resisting plant mycosis | |
KR20140007431A (en) | Methods for synthesizing molybdopterin precursor z derivatives | |
DE3111428A1 (en) | OXAZAPHOSPHORIN-4-THIO-ALKANESULPHONIC ACIDS AND THEIR NEUTRAL SALTS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM | |
RU2480471C1 (en) | Antibacterial compounds based on sulphanilic acid and pyridoxine | |
RU2607522C1 (en) | Quaternary ammonium salts based on derivatives of vitamin b6 | |
Kurz et al. | γ‐Substituted Bis (pivaloyloxymethyl) ester Analogues of Fosmidomycin and FR900098 | |
CN108727399A (en) | A kind of benzo dioxane indole derivatives and its preparation method and application | |
Zhu et al. | Stereoselective synthesis and biological activities of O‐(E)‐1‐{1‐[(6‐chloropyridin‐3‐yl) methyl]‐5‐methyl‐1H‐1, 2, 3‐triazol‐4‐yl} ethyleneamino‐O‐ethyl‐O‐arylphosphorothioates | |
CN107382893B (en) | Linezolid base cation amphiphilic compound with antibacterial activity and preparation method thereof | |
CA2818563A1 (en) | Monensin derivatives for the treatment and prevention of protozoal infections. | |
RU2690009C1 (en) | Method of producing 4,4,4-trichloro-1-(4-chlorophenyl)butane-1,3-dione, having anticandidal activity | |
EA026416B1 (en) | Dimeric quaternary pyridinium salts possessing biocidal activity | |
CN103980177B (en) | A kind of enediyne compound and its preparation method and application | |
RU2778507C1 (en) | Quaternary ammonium compounds based on 3-hydroxypyridine with antibacterial activity | |
CN107382941B (en) | Flavone derivative and preparation method and application thereof | |
Najdenova et al. | Phosphonylmethylaminocyclopentane‐1‐carboxylic acid | |
RU2670107C1 (en) | Avermectin b1 5-o-hemisuccinate amides, method for production thereof and anti-parasitic agents based thereon | |
RU2670202C1 (en) | Ivermectin 5,4"-bis[(aryl)amino](thioxo)acetates, method for production thereof and antiparasitic agents based thereon |