RU2561281C1 - Antibacterial agents based on quaternary ammonium salts - Google Patents

Antibacterial agents based on quaternary ammonium salts Download PDF

Info

Publication number
RU2561281C1
RU2561281C1 RU2014137515/04A RU2014137515A RU2561281C1 RU 2561281 C1 RU2561281 C1 RU 2561281C1 RU 2014137515/04 A RU2014137515/04 A RU 2014137515/04A RU 2014137515 A RU2014137515 A RU 2014137515A RU 2561281 C1 RU2561281 C1 RU 2561281C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pyr
spectrum
ppm
nmr
mmol
Prior art date
Application number
RU2014137515/04A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Юрий Григорьевич Штырлин
Никита Валерьевич Штырлин
Сергей Витальевич Сапожников
Альфия Габдулахатовна Иксанова
Елена Владимировна Никитина
Айрат Рашитович Каюмов
Original Assignee
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский (Приволжский) Федеральный Университет" (ФГАОУ ВПО КФУ)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский (Приволжский) Федеральный Университет" (ФГАОУ ВПО КФУ) filed Critical Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский (Приволжский) Федеральный Университет" (ФГАОУ ВПО КФУ)
Priority to RU2014137515/04A priority Critical patent/RU2561281C1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2561281C1 publication Critical patent/RU2561281C1/en

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

FIELD: biotechnology.
SUBSTANCE: the invention relates to novel derivatives of pyridoxine of general formula (I), having high antibacterial activity.
Figure 00000006
, where at R1+R2 = -C(CH3)2-, R3+R4 = -CH2N+(C8H17)2CH2-, n = 1, X = Cl, m = 0, at R1 = R2 = 3, R3+R4 = -CH2N+(C8H17)2CH2-, n = 1, X = Cl, m = 1, at R1+R2 = -C(CH3)2-, R3 = R4 = CH2N+(CH3)2C8H17, n = 2, X = Cl, m = 0, at R1 = R2 = 3, R3+R4 = CH2N+(CH3)2C8H17, n = 2, X = Cl, m = 1, at R1+R2 = -C(CH3)2-, R3 = CH2OH, R4 = CH2N+(CH3)2C8H17, n = 1, X = Br, m = 0, at R1+R2 = -C(CH3)2-, R3 = CH2OH, R4 = CH2N+(CH3)2C18H37, n = 1, X = Br, m = 0, at R1 = R2 = H, R3 = CH2OH, R4 = CH2N+(CH3)2C8H17, n = 1, X = Br, m = 1, at R1 = R2 = H, R3 = CH2OH, R4 = CH2N+(CH3)2C18H37, n = 1, X = Br, m = 1, at R1+R2 = -C(CH3)2-, R3 = CH2N+(CH3)2C8H17, R4 = 3, n = 1, X = Cl, m = 0, at R1+R2 = -C(CH3)2-, R3 = CH2N+(CH3)2C18H37, R4 = 3, n = 1, X = Cl, m = 0, at R1 = R2 = R4 = H, R3 = CH2N+(CH3)2C8H17, n = 1, X = Cl, m = 1, at R1 = R2 = R4 = H, R3 = CH2N+(CH3)2C18H37, n = 1, X = Cl, m = 1. The invention may find application in human and veterinary medicine.
EFFECT: increased efficiency of application of the compounds.
2 cl, 1 tbl, 12 ex

Description

Изобретение относится к химии органических гетероциклических соединений, а именно к новым четвертичным аммониевым солям, содержащим фрагмент пиридоксина общей формулы (I), проявляющим антибактериальные свойства. Соединения могут найти применение в медицине и ветеринарии.The invention relates to the chemistry of organic heterocyclic compounds, namely to new quaternary ammonium salts containing a pyridoxine fragment of the general formula (I) exhibiting antibacterial properties. The compounds may find application in medicine and veterinary medicine.

Figure 00000001
где
Figure 00000001
Where

при R1+R2=-С(СН3)2-, R3+R4=-CH2N+(C8H17)2CH2-, n=1, Χ=Cl, m=0,when R 1 + R 2 = -C (CH 3 ) 2- , R 3 + R 4 = -CH 2 N + (C 8 H 17 ) 2 CH 2- , n = 1, Χ = Cl, m = 0,

при R1=R2=H, R3+R4=-CH2N+(C8H17)2CH2-, n=1, X=Cl, m=1,when R 1 = R 2 = H, R 3 + R 4 = -CH 2 N + (C 8 H 17 ) 2 CH 2- , n = 1, X = Cl, m = 1,

при R1+R2=-C(CH3)2-, R3=R4=CH2N+(CH3)2C8H17, n=2, X=Cl, m=0,when R 1 + R 2 = -C (CH 3 ) 2- , R 3 = R 4 = CH 2 N + (CH 3 ) 2 C 8 H 17 , n = 2, X = Cl, m = 0,

при R1=R2=H, R3+R4=CH2N+(CH3)2C8H17, n=2, X=Cl, m=1,when R 1 = R 2 = H, R 3 + R 4 = CH 2 N + (CH 3 ) 2 C 8 H 17 , n = 2, X = Cl, m = 1,

при R1+R2=-C(CH3)2-, R3=CH2OH, R4=CH2N+(CH3)2C8H17, n=1, X=Br, m=0,when R 1 + R 2 = -C (CH 3 ) 2- , R 3 = CH 2 OH, R 4 = CH 2 N + (CH 3 ) 2 C 8 H 17 , n = 1, X = Br, m = 0

при R1+R2=-C(CH3)2-, R3=CH2OH, R4=CH2N+(CH3)2C18H37, n=1, X=Br, m=0,at R 1 + R 2 = -C (CH 3 ) 2- , R 3 = CH 2 OH, R 4 = CH 2 N + (CH 3 ) 2 C 18 H 37 , n = 1, X = Br, m = 0

при R1=R2=H, R3=CH2OH, R4=CH2N+(CH3)2C8H17, n=1, X=Br, m=1,when R 1 = R 2 = H, R 3 = CH 2 OH, R 4 = CH 2 N + (CH 3) 2 C 8 H 17, n = 1, X = Br, m = 1,

при R1=R2=H, R3=CH2OH, R4=CH2N+(СН3)2С18Н37, n=1, Χ=Br, m=1,when R 1 = R 2 = H, R 3 = CH 2 OH, R 4 = CH 2 N + (CH 3 ) 2 C 18 H 37 , n = 1, Χ = Br, m = 1,

при R1+R2=-C(CH3)2-, R3=CH2N+(CH3)2C8H17, R4=Η, n=1, X=Cl, m=0,when R 1 + R 2 = -C (CH 3 ) 2- , R 3 = CH 2 N + (CH 3 ) 2 C 8 H 17 , R 4 = Η, n = 1, X = Cl, m = 0,

при R1+R2=-C(CH3)2-, R3=CH2N+(СН3)2С18Н37, R4=Η, n=1, Χ=Cl, m=0,when R 1 + R 2 = -C (CH 3 ) 2- , R 3 = CH 2 N + (СН 3 ) 2 С 18 Н 37 , R 4 = Η, n = 1, Χ = Cl, m = 0,

при R1=R2=R4=Η, R3=CH2N+(CH3)2C8H17, n=1, X=Cl, m=1,when R 1 = R 2 = R 4 = Η, R 3 = CH 2 N + (CH 3) 2 C 8 H 17, n = 1, X = Cl, m = 1,

при R1=R2=R4=Η, R3=CH2N+(CH3)2C18H37, n=1, X=Cl, m=1.when R 1 = R 2 = R 4 = Η, R 3 = CH 2 N + (CH 3 ) 2 C 18 H 37 , n = 1, X = Cl, m = 1.

Поиск и направленный синтез высокоэффективных и безопасных противомикробных агентов является одной из первостепенных задач современной фармакологии и медицинской химии. В последние годы наблюдается заметный рост числа и распространенности инфекционных заболеваний, обусловленных появлением новых высокопатогенных штаммов микроорганизмов и повышением их резистентности к существующим антибиотикам и антисептическим средствам.The search and targeted synthesis of highly effective and safe antimicrobial agents is one of the primary tasks of modern pharmacology and medical chemistry. In recent years, there has been a noticeable increase in the number and prevalence of infectious diseases due to the emergence of new highly pathogenic strains of microorganisms and an increase in their resistance to existing antibiotics and antiseptic agents.

Четвертичные аммониевые соединения (ЧАС) являются одним из важнейших классов антисептических средств и имеют широкую область применения, в частности, в терапии местных гнойно-воспалительных процессов, в дезинфекции неповрежденной кожи перед операциями, консервировании глазных капель, инъекционных растворов, зубных паст, косметических средств, дезинфекции и очистке поверхностей. Современные ЧАС характеризуются широким спектром антимикробной активности по отношению к грамположительным и грамотрицательным микроорганизмам, а также грибам. Механизм антибактериального действия ЧАС заключается в их адсорбции и проникновении через клеточную стенку бактерий с последующим взаимодействием с фосфолипидами цитоплазматической мембраны, что приводит к полной структурной дезорганизации и последующей гибели бактериальной клетки.Quaternary ammonium compounds (QUAS) are one of the most important classes of antiseptics and have a wide scope, in particular, in the treatment of local purulent-inflammatory processes, in the disinfection of intact skin before surgery, preserving eye drops, injection solutions, toothpastes, cosmetics, disinfection and cleaning of surfaces. Modern QAS are characterized by a wide spectrum of antimicrobial activity in relation to gram-positive and gram-negative microorganisms, as well as fungi. The mechanism of the antibacterial action of QAS consists in their adsorption and penetration through the cell wall of bacteria with subsequent interaction with phospholipids of the cytoplasmic membrane, which leads to complete structural disorganization and subsequent death of the bacterial cell.

Недостатками используемых ЧАС являются неэффективность в отношении спор и простых вирусов, а также недостаточная активность по отношению к грамотрицательным бактериям и микобактериям.The disadvantages of the used HOURs are inefficiency against spores and simple viruses, as well as insufficient activity against gram-negative bacteria and mycobacteria.

Среди лекарственных препаратов, содержащих фрагменты четвертичных аммониевых солей, следует выделить:Among drugs containing fragments of quaternary ammonium salts, it should be noted:

Мирамистин ((бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]-аммонийхлорид моногидрат) - разработанный в СССР антисептик, обладающий широким спектром бактерицидного действия в отношении грамположительных (Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Streptococcus pneumoniae и др.), грамотрицательных (Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella spp. и др.), аэробных и анаэробных бактерий, патогенных грибов и вирусов, включая клинические штаммы с полирезистентностью к антибиотикам. Применяется в профилактике нагноений и лечении гнойных ран, лечении и профилактике кандидозов кожи и слизистых оболочек, комплексном лечении острых и хронических отитов, лечении и профилактике инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта (стоматитов, гингивитов, пародонтитов, периодонтитов), индивидуальной профилактике заболеваний, передаваемых половым путем (сифилиса, гонореи, хламидиоза, генитального герпеса и др.).Miramistin ((benzyldimethyl [3- (myristoylamino) propyl] ammonium chloride monohydrate) is an antiseptic developed in the USSR that has a wide spectrum of bactericidal activity against gram-positive (Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Streptococcus pneumoniae and others.) Gram grams , Escherichia coli, Klebsiella spp. And others), aerobic and anaerobic bacteria, pathogenic fungi and viruses, including clinical strains with multidrug resistance to antibiotics, used in the prevention of suppuration and treatment of purulent wounds, the treatment and prevention of candidiasis of the skin and mucous membranes k, complex treatment of acute and chronic otitis, treatment and prevention of infectious and inflammatory diseases of the oral cavity (stomatitis, gingivitis, periodontitis, periodontitis), individual disease prevention of sexually transmitted infections (syphilis, gonorrhea, chlamydia, genital herpes, etc.).

Флуомизин (хлорид деквалиния) - антисептик широкого спектра действия, активен в отношении большинства грамположительных бактерий Streptococcus spp., Staphylococcus aureus, Listeria spp.; анаэробов Peptostreptococcus (группы D), грибов рода Candida (Candida tropicalis, Candida albicans, Candida glabrata), грамотрицательных бактерий Gardnerella vaginalis, Escherichia coli, Serratia spp., Klebsiella spp., Pseudomonas spp., Proteus spp., и простейших (Trichomonas vaginalis). Используется при бактериальном вагинозе, кандидозе кожи, ногтевых валиков, слизистой оболочки полости рта, воспалительных процессах в полости рта и глотки (тонзиллит, стоматит, в т.ч. афтозный, глоссит, фарингит).Fluomisinum (dequalinium chloride) is a broad-spectrum antiseptic that is active against most gram-positive bacteria Streptococcus spp., Staphylococcus aureus, Listeria spp .; anaerobes Peptostreptococcus (group D), fungi of the genus Candida (Candida tropicalis, Candida albicans, Candida glabrata), gram-negative bacteria Gardnerella vaginalis, Escherichia coli, Serratia spp., Klebsiella spp., Pseudomonas spp., Proteus vagis. ) Used for bacterial vaginosis, candidiasis of the skin, nail rollers, oral mucosa, inflammatory processes in the oral cavity and pharynx (tonsillitis, stomatitis, including aphthous, glossitis, pharyngitis).

Бензалкония хлорид (алкилдиметил(фенилметил) аммония хлорид) - антисептическое средство активное в отношении грамположительных (Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Streptococcus pneumoniae и др.), грамотрицательных (Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella spp. и др.) и анаэробных бактерий, грибов и плесеней. Применяется при первичной и первично-отсроченной обработке ран, профилактике вторичного инфицирования ран госпитальными штаммами микроорганизмов, бактериальном вагинозе, дренировании костных полостей после операции при остеомиелите.Benzalkonium chloride (alkyldimethyl (phenylmethyl) ammonium chloride) is an antiseptic active against gram-positive (Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Streptococcus pneumoniae, etc.), gram-negative (Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, and others. bacteria, fungi and molds. It is used in primary and primary delayed treatment of wounds, prevention of secondary infection of wounds with hospital strains of microorganisms, bacterial vaginosis, drainage of bone cavities after surgery for osteomyelitis.

Следует отметить, что описанные выше лекарственные препараты, по мнению заявителя, не могут рассматриваться в качестве аналогов к заявленному техническому решению вследствие того, что они не совпадают с заявляемыми соединениями по химической структуре, хотя и обладают антибактериальной активностью (совпадают по назначению), сопоставимой с заявленным техническим решением в большей или меньшей степени.It should be noted that the above-described drugs, according to the applicant, cannot be considered as analogues to the claimed technical solution due to the fact that they do not coincide with the claimed compounds in chemical structure, although they have antibacterial activity (coincide by purpose), comparable with declared technical solution to a greater or lesser extent.

Задачей изобретения являются новые соединения, обладающие высокой антибактериальной активностью, расширяющие арсенал известных средств указанного назначения.The objective of the invention are new compounds with high antibacterial activity, expanding the arsenal of known tools for this purpose.

Техническим результатом заявленного изобретения является получение новых соединений общей формулы (I), содержащих в своем составе как фрагмент природного соединения (пиридоксина, входящего в группу витамина В6), так и четвертичный аммониевый фрагмент.The technical result of the claimed invention is to obtain new compounds of the general formula (I) containing in their composition a fragment of a natural compound (pyridoxine, which is part of the vitamin B 6 group), and a quaternary ammonium fragment.

Задача решается, и указанный технический результат достигается получением заявляемых новых производных пиридоксина общей формулы (I):The problem is solved, and the indicated technical result is achieved by obtaining the claimed new pyridoxine derivatives of the general formula (I):

Figure 00000002
Figure 00000002

согласно нижеприведенным схемам 1-3, где заявляемые соединения обозначены номерами I-1 - I-12.according to the following schemes 1-3, where the claimed compounds are indicated by the numbers I-1 - I-12.

Figure 00000003
Figure 00000003

Характеристики новых соединений приведены далее в примерах конкретного выполнения. Структуры полученных соединений подтверждены методами 1Н и 13С ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии. Спектры ЯМР регистрировали на приборе Bruker AVANCE-400. Химический сдвиг определялся относительно сигналов остаточных протонов дейтерированных растворителей (1Н и 13С). Температуры плавления определялись с помощью прибора Stanford Research Systems МРА-100 OptiMelt. Контроль за ходом реакций и чистотой соединений проводили методом ТСХ на пластинах Sorbfil Plates.Characteristics of the new compounds are given below in the examples of specific performance. The structures of the compounds obtained were confirmed by 1 H and 13 C NMR spectroscopy and mass spectrometry. NMR spectra were recorded on a Bruker AVANCE-400 instrument. The chemical shift was determined relative to the signals of the residual protons of deuterated solvents ( 1 N and 13 C). Melting points were determined using a Stanford Research Systems MPA-100 OptiMelt instrument. The reaction progress and the purity of the compounds were monitored by TLC on Sorbfil Plates plates.

HRMS-эксперимент был проведен с использованием масс-спектрометра TripleTOF 5600, АВ Sciex (Германия) из раствора в метаноле методом ионизации - турбоионный спрей (TIS) - при энергии столкновения с молекулами азота 10 еВ.The HRMS experiment was carried out using a TripleTOF 5600 mass spectrometer, AB Sciex (Germany) from a solution in methanol by the ionization method - turbo-ion spray (TIS) - at a collision energy of 10 eV with nitrogen molecules.

Примеры конкретного выполнения заявленного технического решенияExamples of specific implementation of the claimed technical solution

Пример 1Example 1

3,3,5-Триметил-8,8-диоктил-1,7,8,9-тетрагидро-[1,3]диоксино[5,4-d]пирроло[3,4-b]пиридин-8-иум хлорид (I-1)3,3,5-trimethyl-8,8-dioctyl-1,7,8,9-tetrahydro [1,3] dioxino [5,4-d] pyrrolo [3,4-b] pyridin-8-ium chloride (I-1)

К соединению 1 [M.V. Pugachev, N.V. Shtyrlin, E.V. Nikitina, LP. Sysoeva, T.I. Abdullin, A.G. Iksanova, A.A. Ilaeva, E.A. Berdnikov, R.Z. Musin, Yu.G. Shtyrlin. Synthesis and antibacterial activity of novel phosphonium salts on the basis of pyridoxine. Bioorg. Med. Chem. 2013, 21, 14, 4388-4395] (700 мг, 2.53 ммоль) в этиловом спирте добавляли ди-н-октиламин (0.763 мл, 2.53 ммоль) и К2СО3 (350 мг, 2.53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кипячении в течение 8 часов. Растворитель отгоняли в вакууме. Далее полученный остаток растворяли в хлороформе, нерастворимый остаток отфильтровывали. Фильтрат отгоняли в вакууме. Маслянистый остаток кипятили в гексане 1 ч, после чего растворитель декантировали. Выход 93% (1126 мг); желтое маслообразное вещество. Спектр 1Н ЯМР (CDCl3) δ, м.д.: 0.83 (т, 6Н, 3JHH=6.8 Гц, 2СН3С7Н14), 1.21-1.35 (м, 20Н, СН2), 1.52 (с, 6Н, 2СН3), 1.60-1.76 (м, 4Н, 2СН2), 2.35 (с, 3Н, СН3), 3.70-3.79 (м, 4Н, 2CH2N+), 4.66 (с, 2Н, СН2), 4.87 (с, 2Н, СН2), 5.44 (с, 2Н, CH2N+). Спектр 13С {1Н} ЯМР (CDCl3) δ, м.д.: 14.10 (с, СН3С7Н14), 18.69 (с, СН3), 22.61 (с, СН2), 23.85 (с, СН2), 24.91 (с, С(СН3)2), 26.44 (с, СН2), 29.07 (с, СН2), 29.16 (с, СН2), 31.66 (с, СН2), 58.78 (с, CH2O), 63.24 (с, CH2N+), 66.05 (с, CH2N+) 66.16 (с, CH2N+), 68.21 (с, CH3N+), 101.06 (с, С(СН3)), 120.97 (с, CPyr), 123.24 (с, CPyr), 141.52 (с, CPyr), 146.87 (с, CPyr), 150.05 (с, CPur). Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-Cl]+ 445.3794. Вычислено для [C28H49N2O2]+ 445.3789.Compound 1 [MV Pugachev, NV Shtyrlin, EV Nikitina, LP. Sysoeva, TI Abdullin, AG Iksanova, AA Ilaeva, EA Berdnikov, RZ Musin, Yu.G. Shtyrlin. Synthesis and antibacterial activity of novel phosphonium salts on the basis of pyridoxine. Bioorg. Med. Chem. 2013, 21, 14, 4388-4395] (700 mg, 2.53 mmol) in ethanol were added di-n-octylamine (0.763 ml, 2.53 mmol) and K 2 CO 3 (350 mg, 2.53 mmol). The reaction mixture was stirred at the boil for 8 hours. The solvent was distilled off in vacuo. Next, the obtained residue was dissolved in chloroform, the insoluble residue was filtered. The filtrate was distilled off in vacuo. The oily residue was boiled in hexane for 1 h, after which the solvent was decanted. Yield 93% (1126 mg); yellow oily substance. Spectrum 1 H NMR (CDCl 3 ) δ, ppm: 0.83 (t, 6H, 3 J HH = 6.8 Hz, 2CH 3 C 7 H 14 ), 1.21-1.35 (m, 20H, CH 2 ), 1.52 ( s, 6H, 2CH 3), 1.60-1.76 (m, 4H, 2CH 2), 2.35 (s, 3H, CH 3), 3.70-3.79 (m, 4H, 2CH 2 N +), 4.66 (s, 2H, CH 2 ), 4.87 (s, 2H, CH 2 ), 5.44 (s, 2H, CH 2 N + ). Spectrum 13 C { 1 H} NMR (CDCl 3 ) δ, ppm: 14.10 (s, CH 3 C 7 H 14 ), 18.69 (s, CH 3 ), 22.61 (s, CH 2 ), 23.85 (s , CH 2 ), 24.91 (s, C (CH 3 ) 2 ), 26.44 (s, CH 2 ), 29.07 (s, CH 2 ), 29.16 (s, CH 2 ), 31.66 (s, CH 2 ), 58.78 (s, CH 2 O), 63.24 (s, CH 2 N + ), 66.05 (s, CH 2 N + ) 66.16 (s, CH 2 N + ), 68.21 (s, CH 3 N + ), 101.06 (s , C (CH 3 )), 120.97 (s, C Pyr ), 123.24 (s, C Pyr ), 141.52 (s, C Pyr ), 146.87 (s, C Pyr ), 150.05 (s, C Pur ). Mass Spectrum (HRMS-ESI): Found [M-Cl] + 445.3794. Calc'd for [C 28 H 49 N 2 O 2] + 445.3789.

Пример 2Example 2

6,6-Диоктил-3-гидрокси-4-гидроксиметил-2-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридиний дихлорид (I-2)6,6-Dioctyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl- 2- methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [3,4-b] pyridinium dichloride (I-2)

К соединению 1-1 (100 мг, 0.21 ммоль) в 30 мл воды и 5 мл метанола добавляли 1 мл конц. HCl. Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при температуре 60°С. Растворитель отгоняли в вакууме. Выход количественный (99 мг); желтое маслообразное вещество. Спектр 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ, м.д.: 0.85 (т, 6H, 3JHH=6.7 Гц, 2CH3C7H14 1.24-1.25 (м, 20Н, СН2), 1.60 (уш.с, 4Н, 2СН2), 2.46 (с, 3Н, СН3), 3.48-3.53 (м, 4Н, 2CH2N+), 4.68 (с, 2Н, СН2), 4.82 (с, 2Н, СН2), 5.08 (с, 2Н, СН2). Спектр 13С {1H} ЯМР (ДМСО-d6) δ, м.д.: 13.95 (с, CH3C7H14), 18.42 (с, СН3), 22.04 (с, СН2), 22.64 (с, СН2), 25.79 (с, СН2), 28.36 (с, СН2), 28.48 (с, СН2), 31.14 (с, СН2), 57.38 (с, CH2O), 62.64 (с, CH2N+), 64.34 (с, CH2N+), 66.14 (с, CH2N+), 125.22 (с, CPyr), 131.63 (с, CPyr), 142.29 (с, CPyr), 146.29 (с, CPyr), 148.44 (с, CPyr). Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl-Н]+ 405.3581. Вычислено для [C25H45N2O2]+ 405.3476.To compound 1-1 (100 mg, 0.21 mmol) in 30 ml of water and 5 ml of methanol was added 1 ml of conc. HCl. The reaction mixture was stirred for 24 hours at a temperature of 60 ° C. The solvent was distilled off in vacuo. Quantitative yield (99 mg); yellow oily substance. Spectrum 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ, ppm: 0.85 (t, 6H, 3 J HH = 6.7 Hz, 2CH 3 C 7 H 14 1.24-1.25 (m, 20H, CH 2 ), 1.60 ( bs, 4H, 2CH 2), 2.46 (s, 3H, CH 3), 3.48-3.53 (m, 4H, 2CH 2 N +), 4.68 (s, 2H, CH2), 4.82 (s, 2H, CH 2 ), 5.08 (s, 2H, CH 2 ). 13 C { 1 H} NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ, ppm: 13.95 (s, CH 3 C 7 H 14 ), 18.42 (s , CH 3 ), 22.04 (s, CH 2 ), 22.64 (s, CH 2 ), 25.79 (s, CH 2 ), 28.36 (s, CH 2 ), 28.48 (s, CH 2 ), 31.14 (s, CH 2), 57.38 (s, CH 2 O), 62.64 (c, CH 2 N +), 64.34 (c, CH 2 N +), 66.14 (c, CH 2 N +), 125.22 (c, C Pyr), 131.63 (s, C Pyr ), 142.29 (s, C Pyr ), 146.29 (s, C Pyr ), 148.44 (s, C Pyr ) Mass spectrum (HRMS-ESI): Found [M-2Cl-H] + 405.3581 Calculated for [C 25 H 45 N 2 O 2 ] + 405.3476.

Пример 3Example 3

N,N-((2,2,8-триметил-4Н-[1,3]диоксино[4,5-с]пиридин-5,6-диил)бис(метилен))бис(N,N-диметилоктан-1-аминий) дихлорид (I-3)N, N - ((2,2,8-trimethyl-4H- [1,3] dioxino [4,5-c] pyridin-5,6-diyl) bis (methylene)) bis (N, N-dimethyloctane- 1-amine) dichloride (I-3)

К соединению 1 (300 мг, 1.08 ммоль) в 30 мл ДМФА добавили Ν,Ν-диметилоктиламин (0.446 мл, 2.16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 8 часов при температуре 90°С. Растворитель отгоняли в вакууме. Полученный остаток перекристализовывали из смеси ацетонгдиэтиловый эфир (10:1). Выход 42% (269 мг); белое кристаллическое вещество; т.пл. 134-135°С (разл.). Спектр 1Н ЯМР (CDCl3) δ, м.д.: 0.81 (т, 3Н, 3JHH=7.2 Гц, CH3C7H14), 0.83 (т, 3Н, 3JHH=7.2 Гц, CH3C7H14), 1.18-1.30 (м, 20Н, 10СН2), 1.50 (с, 3Н, СН3), 1.54 (с, 3Н, СН3), 1.68-2.01 (м, 4Н, 2СН2), 2.39 (с, 3Н, СН3), 3.18 (с, 6Н, 2CH3N+), 3.36 (с, 3Н, CH3N+), 3.42-3.45 (м, 2Н, CH2N+), 3.53 (с, 3Н, CH3N+), 3.74-3.84 (м, 2Н, CH2N+), 4.81, 5.64 (АВ-система, 2Н, 2JHH=-13.2 Гц, СН2), 5.04, 5.46 (АВ-система, 2Н, 2JHH=-16.8 Гц, СН2), 5.04, 5.76 (АВ-система, 2Н, 2JHH=-13.6 Гц, СН2). Спектр 130{1Η} ЯМР (ДМСО-d6) δ, м.д.: 14.11 (с, СН3), 19.04 (с, СН3), 22.61 (с, СН2), 22.94 (с, СН2), 23.04 (с, СН2), 23.57 (с, СН3), 26.29 (с, СН2), 26.47 (с, СН3), 26.70 (с, СН2), 29.11 (с, СН2), 29.16 (с, СН2), 29.28 (с, СН2), 29.32 (с, СН2), 31.70 (с, СН2), 48.01 (с, CH3N+), 49.25 (с, CH3N+), 51.12 (с, CH3N+), 51.94 (с, CH3N+), 60.38 (с, СН2), 61.11 (с, СН2), 62.11 (с, СН2), 63.89 (с, CH2N+), 64.74 (с, CH2N+), 101.21 (с, С(СН3)2), 120.77 (с, CPyr), 131.00 (с, CPyr), 141.12 (с, CPyr), 147.44 (с, CPyr), 150.38 (с, CPyr). Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 259.7382. Вычислено для [C32H61N3O2]2+ 259.7377.Соедин, Ν-dimethyloctylamine (0.446 ml, 2.16 mmol) was added to compound 1 (300 mg, 1.08 mmol) in 30 ml of DMF. The reaction mixture was stirred for 8 hours at a temperature of 90 ° C. The solvent was distilled off in vacuo. The resulting residue was recrystallized from a mixture of acetone diethyl ether (10: 1). Yield 42% (269 mg); white crystalline substance; so pl. 134-135 ° C (decomp.). 1 H NMR Spectrum (CDCl 3) δ, ppm .: 0.81 (t, 3H, 3 J HH = 7.2 Hz, CH 3 C 7 H 14), 0.83 (t, 3H, 3 J HH = 7.2 Hz, CH 3 C 7 H 14 ), 1.18-1.30 (m, 20H, 10CH 2 ), 1.50 (s, 3H, CH 3 ), 1.54 (s, 3H, CH 3 ), 1.68-2.01 (m, 4H, 2CH 2 ) , 2.39 (s, 3H, CH 3 ), 3.18 (s, 6H, 2CH 3 N + ), 3.36 (s, 3H, CH 3 N + ), 3.42-3.45 (m, 2H, CH 2 N + ), 3.53 (s, 3H, CH 3 N + ), 3.74-3.84 (m, 2H, CH 2 N + ), 4.81, 5.64 (AV system, 2H, 2 J HH = -13.2 Hz, CH 2 ), 5.04, 5.46 (AV system, 2H, 2 J HH = -16.8 Hz, CH 2 ), 5.04, 5.76 (AV system, 2H, 2 J HH = -13.6 Hz, CH 2 ). Spectrum 130 { 1 Η} NMR (DMSO-d 6 ) δ, ppm: 14.11 (s, CH 3 ), 19.04 (s, CH 3 ), 22.61 (s, CH 2 ), 22.94 (s, CH 2 ), 23.04 (s, CH 2 ), 23.57 (s, CH 3 ), 26.29 (s, CH 2 ), 26.47 (s, CH 3 ), 26.70 (s, CH 2 ), 29.11 (s, CH 2 ), 29.16 (s, CH 2 ), 29.28 (s, CH 2 ), 29.32 (s, CH 2 ), 31.70 (s, CH 2 ), 48.01 (s, CH 3 N + ), 49.25 (s, CH 3 N + ), 51.12 (s, CH 3 N + ), 51.94 (s, CH 3 N + ), 60.38 (s, CH 2 ), 61.11 (s, CH 2 ), 62.11 (s, CH 2 ), 63.89 (s, CH 2 N +), 64.74 (s, CH 2 N +), 101.21 (s, C (CH 3) 2), 120.77 (s, C Pyr), 131.00 (c, C Pyr), 141.12 (c, C Pyr ), 147.44 (s, C Pyr ), 150.38 (s, C Pyr ). Mass Spectrum (HRMS-ESI): Found [M-2Cl] 2+ 259.7382. Calculated for [C 32 H 61 N 3 O 2 ] 2+ 259.7377.

Пример 4Example 4

2,3-Бис((диметил(октил)аммонио)метил)-5-гидрокси-4-(гидроксиметил)-6-метилпиридин-1-ий трихлорид (I-4)2,3-bis ((dimethyl (octyl) ammonium) methyl) -5-hydroxy-4- (hydroxymethyl) -6-methylpyridin-1-trichloride (I-4)

Синтезируют и разрабатывают аналогично соединению 1-2 из соединения 1-3 (100 мг, 0.17 ммоль). Выход количественный (99 мг); бесцветное маслообразное вещество. Спектр 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ, м.д.: 0.86 (т, 6Н, 3JHH=6.6 Гц, CH3C7H14), 1.27-1.29 (м, 20Н, 10СН2), 1.69-1.95 (м, 4Н, 2СН2), 2.47 (с, 3Н, СН3), 2.85 (с, 3Н, CH3N+), 2.96 (с, 3Н, CH3N+), 2.98 (с, 3Н, CH3N+), 3.23 (с, 3Н, CH3N+), 3.23-3.40 (м, 2Н, CH2N+), 3.61-3.62 (м, 2Н, CH2N+), 4.59, 5.20 (АВ-система, 2Н, 2JHH=-13.4 Гц, СН2), 4.80, 4.85 (АВ-система, 2Н, 2JHH=-14.0 Гц, СН2), 5.02, 5.37 (АВ-система, 2Н, 2JHH=-14.2 Гц, СН2). Спектр 13С{1Н} ЯМР (ДМСО-d6) δ, м.д.: 13.99 (с, СН3), 19.83 (с, СН3), 21.86 (с, СН2), 22.08 (с, СН2), 25.77 (с, СН2), 25.91 (с, СН2), 28.55 (с, СН2), 28.63 (с, СН2), 31.19 (с, СН2), 47.13 (с, CH3N+), 48.14 (с, CH3N+), 49.82 (с, CH3N+), 50.45 (с, CH3N+), 56.47 (с, СН2), 59.33 (с, СН2), 61.58 (с, СН2), 63.26 (с, CH2N+), 63.78 (с, CH2N+, 122.84 (с, CPyr), 137.96 (с, CPyr), 140.84 (с, CPyr), 148.52 (с, CPyr), 148.88 (с, CPyr), 151.10 (с, CPyr). Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-3Cl-Н]2+ 239.7226. Вычислено для [C29H57N3O2]2+ 239.7220.Synthesize and develop similarly to compound 1-2 from compound 1-3 (100 mg, 0.17 mmol). Quantitative yield (99 mg); colorless oily substance. 1 H NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ, ppm: 0.86 (t, 6H, 3 J HH = 6.6 Hz, CH 3 C 7 H 14 ), 1.27-1.29 (m, 20H, 10CH 2 ), 1.69-1.95 (m, 4H, 2CH 2 ), 2.47 (s, 3H, CH 3 ), 2.85 (s, 3H, CH 3 N + ), 2.96 (s, 3H, CH 3 N + ), 2.98 (s, 3H, CH 3 N + ), 3.23 (s, 3H, CH 3 N + ), 3.23-3.40 (m, 2H, CH 2 N + ), 3.61-3.62 (m, 2H, CH 2 N + ), 4.59, 5.20 (AV system, 2H, 2 J HH = -13.4 Hz, CH 2 ), 4.80, 4.85 (AV system, 2H, 2 J HH = -14.0 Hz, CH 2 ), 5.02, 5.37 (AV system, 2H, 2 J HH = -14.2 Hz, CH 2 ). Spectrum 13 C { 1 H} NMR (DMSO-d 6 ) δ, ppm: 13.99 (s, CH 3 ), 19.83 (s, CH 3 ), 21.86 (s, CH 2 ), 22.08 (s, CH 2 ), 25.77 (s, CH 2 ), 25.91 (s, CH 2 ), 28.55 (s, CH 2 ), 28.63 (s, CH 2 ), 31.19 (s, CH 2 ), 47.13 (s, CH 3 N + ), 48.14 (s, CH 3 N + ), 49.82 (s, CH 3 N + ), 50.45 (s, CH 3 N + ), 56.47 (s, CH 2 ), 59.33 (s, CH 2 ), 61.58 (s, CH2), 63.26 (s, CH 2 N +), 63.78 (c, CH 2 N +, 122.84 (c, C Pyr), 137.96 (c, C Pyr), 140.84 (c, C Pyr), 148.52 (s, C Pyr ), 148.88 (s, C Pyr ), 151.10 (s, C Pyr ) Mass spectrum (HRMS-ESI): Found [M-3Cl-H] 2+ 239.7226 Calculated for [C 29 H 57 N 3 O 2 ] 2+ 239.7220.

Пример 5Example 5

N-((5-(Гидроксиметил)-2,2,8-триметил-4Н-[1,3]диоксино[4,5-с]пиридин-6-ил)метил)-N,N-диметилоктан-1-аминий бромид (1-5)N - ((5- (Hydroxymethyl) -2,2,8-trimethyl-4H- [1,3] dioxino [4,5-c] pyridin-6-yl) methyl) -N, N-dimethyloctan-1- amine bromide (1-5)

В раствор соединения 2 [M.V. Pugachev, Ν.V. Shtyrlin, S.V. Sapognikov, L.P. Sysoeva, A.G. Iteanova, E.V. Nikitina, R.Z. Musin, O.A. Lodochnikova, E.A. Berdnikov, Yu.G. Shtyrlin. Bis-phosphonium salts of pyridoxine: the relationship between structure and antibacterial activity. Bioorg. Med. Chem., 2013, 21, 23, 7329-7341] (644 мг, 2.13 ммоль) в 30 мл этилового спирта добавляли Ν,Ν-диметилоктиламин Реакционную смесь перемешивали в течение 8 часов при температуре 60°С. Растворитель отгоняли в вакууме. Продукт перекристаллизовывали из ацетона. Выход 40% (391 мг); белое кристаллическое вещество; т.пл. 139-140°С. Спектр 1Н ЯМР (CDCl3) δ, м.д.: 0.87 (т, 3Н, 3JHH=6.7 Гц, СН3), 1.27-1.38 (м, 10Н, 5СН2) 1.55 (с, 6Н, 2СН3), 1.82-1.88 (м, 2Н, СН2), 2.35 (с, 3Н, СН3), 3.33 (с, 6Н, 2CH3N+) 3.62-3.67 (м, 2Н, СН2), 4.71 (д, 2Н, 3JHH=5 Гц, CH2OH), 4.83 (с, 2Н, CH2N+), 4.99 (с, 2Н, CH2O), 5.14 (т, 1Н, 3JHH=5 Гц, ОН). Спектр 13С {1H} NMR (CDCl3) δ, м.д.: 14.19 (с, СН3), 18.80 (с, СН3), 22.70 (с, СН2), 23.06 (с, СН2), 24.91 (с, C(CH3)2), 26.33 (с, СН2), 29.19 (с, СН2), 29.30 (с, СН2), 31.77 (с, СН2), 51.78 (с, 2CH3N+), 55.35 (с, CH2O), 59.22 (с, CH2O), 63.21 (с, CH2N+), 65.71 (с, CH2N+), 100.23 (с, С(СН3)2), 127.10 (с, CPyr), 132.51 (с, CPyr), 137.44 (с, CPyr), 146.92 (с, CPyr), 147.24 (с, CPyr). Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-Br]+ 379.2961. Вычислено для [C22H39N2O3]+ 379.2955.In a solution of compound 2 [MV Pugachev, Ν.V. Shtyrlin, SV Sapognikov, LP Sysoeva, AG Iteanova, EV Nikitina, RZ Musin, OA Lodochnikova, EA Berdnikov, Yu.G. Shtyrlin. Bis-phosphonium salts of pyridoxine: the relationship between structure and antibacterial activity. Bioorg. Med. Chem., 2013, 21, 23, 7329-7341] (644 mg, 2.13 mmol) in 30 ml of ethyl alcohol was added Ν, Ν-dimethyloctylamine The reaction mixture was stirred for 8 hours at a temperature of 60 ° C. The solvent was distilled off in vacuo. The product was recrystallized from acetone. Yield 40% (391 mg); white crystalline substance; so pl. 139-140 ° C. Spectrum 1 H NMR (CDCl 3 ) δ, ppm: 0.87 (t, 3H, 3 J HH = 6.7 Hz, CH 3 ), 1.27-1.38 (m, 10H, 5CH 2 ) 1.55 (s, 6H, 2CH 3), 1.82-1.88 (m, 2H, CH2), 2.35 (s, 3H, CH 3), 3.33 (s, 6H, 2CH 3 N +) 3.62-3.67 (m, 2H, CH2), 4.71 ( d, 2H, 3 J HH = 5 Hz, CH 2 OH), 4.83 (s, 2H, CH 2 N + ), 4.99 (s, 2H, CH 2 O), 5.14 (t, 1H, 3 J HH = 5 Hz, OH). Spectrum 13 C { 1 H} NMR (CDCl 3 ) δ, ppm: 14.19 (s, CH 3 ), 18.80 (s, CH 3 ), 22.70 (s, CH 2 ), 23.06 (s, CH 2 ) , 24.91 (s, C (CH 3) 2), 26.33 (s, CH 2), 29.19 (s, CH 2), 29.30 (s, CH 2), 31.77 (s, CH 2), 51.78 (s, 2CH 3 N + ), 55.35 (s, CH 2 O), 59.22 (s, CH 2 O), 63.21 (s, CH 2 N + ), 65.71 (s, CH 2 N + ), 100.23 (s, C (CH 3 ) 2 ), 127.10 (s, C Pyr ), 132.51 (s, C Pyr ), 137.44 (s, C Pyr ), 146.92 (s, C Pyr ), 147.24 (s, C Pyr ). Mass Spectrum (HRMS-ESI): Found [M-Br] + 379.2961. Calculated for [C 22 H 39 N 2 O 3 ] + 379.2955.

Пример 6Example 6

N-((5-(гидроксиметил)-2,2,8-триметил-4Н-[13]диоксино[4,5-с]пиридин-6-ил)метил)-N,N-диметилоктадекан-1-аминий бромид (I-6)N - ((5- (hydroxymethyl) -2,2,8-trimethyl-4H- [13] dioxino [4,5-c] pyridin-6-yl) methyl) -N, N-dimethyl octadecane-1-amine bromide (I-6)

Синтезировали и разрабатывали аналогично соединению 1-5 из соединения 2 (400 мг, 1.32 ммоль) и Ν,Ν-диметилоктадецилиламина (0.315 мл, 1.32 ммоль). Выход 60% (475 мг); белое кристаллическое вещество; т.пл. 121-122°С. Спектр 1Н ЯМР (CDCl3) δ, м.д.: 0.89 (т, 3Н, 3JHH=6.3 Гц, CH3C17H34), 1.25-1.41 (м, 30Н, СН2), 1.55 (с, 6Н, 2СН3), 1.88 (уш.с, 2Н, СН2), 2.35 (с, 3Н, СН3), 3.33 (с, 6Н, 2CH3N+), 3.62-3.66 (м, 2Н, CH2N+), 4.72 (д, 2Н, 3JHH=5 Гц, CH2OH), 4.84 (с, 2Н, CH2N+), 4.99 (с, 2Н, CH2O), 5.14 (т, 1H, 3JHH=5 Гц, ОН). Спектр 13С {1H} ЯМР (CDCl3) δ, м.д.: 14.25 (с, CH3C17H34), 18.80 (с, СН3), 22.81 (с, СН2), 23.07 (с, СН2), 24.91 (с, С(СН3)2), 26.34 (с, СН2), 29.36 (с, СН2), 29.48 (с, СН2), 29.55 (с, СН2), 29.61 (с, СН2), 29.72 (с, СН2), 29.78 (с, СН2), 29.82 (с, СН2), 32.04 (с, СН2), 51.79 (с, 2CH3N+), 55.34 (с, CH2O), 59.22 (с, CH2O), 63.18 (с, CH2N+), 65.72 (с, CH2N+), 100.22 (с, С(СН3)2), 127.10 (с, CPyr), 132.53 (с, CPyr), 137.42 (с, CPyr), 146.91 (с, CPyr), 147.23 (с, CPyr). Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-Br]+ 519.4526. Вычислено для [C32H59N2O3]+ 519.4520.They were synthesized and developed analogously to compound 1-5 from compound 2 (400 mg, 1.32 mmol) and Ν, Ν-dimethyloctadecyl amine (0.315 ml, 1.32 mmol). Yield 60% (475 mg); white crystalline substance; so pl. 121-122 ° C. Spectrum 1 H NMR (CDCl 3 ) δ, ppm: 0.89 (t, 3H, 3 J HH = 6.3 Hz, CH 3 C 17 H 34 ), 1.25-1.41 (m, 30H, CH 2 ), 1.55 ( s, 6H, 2CH 3 ), 1.88 (br.s, 2H, CH 2 ), 2.35 (s, 3H, CH 3 ), 3.33 (s, 6H, 2CH 3 N + ), 3.6 2- 3.66 (m, 2H , CH 2 N + ), 4.72 (d, 2H, 3 J HH = 5 Hz, CH 2 OH), 4.84 (s, 2H, CH 2 N + ), 4.99 (s, 2H, CH 2 O), 5.14 ( t, 1H, 3 J HH = 5 Hz, OH). Spectrum 13 C { 1 H} NMR (CDCl 3 ) δ, ppm: 14.25 (s, CH 3 C 17 H 34 ), 18.80 (s, CH 3 ), 22.81 (s, CH 2 ), 23.07 (s , CH 2 ), 24.91 (s, C (CH 3 ) 2 ), 26.34 (s, CH 2 ), 29.36 (s, CH 2 ), 29.48 (s, CH 2 ), 29.55 (s, CH 2 ), 29.61 (s, CH2), 29.72 (s, CH 2), 29.78 (s, CH 2), 29.82 (s, CH 2), 32.04 (s, CH 2), 51.79 (s, 2CH 3 N +), 55.34 (s, CH 2 O), 59.22 (s, CH 2 O), 63.18 (s, CH 2 N + ), 65.72 (s, CH 2 N + ), 100.22 (s, C (CH 3 ) 2 ), 127.10 (s, C Pyr ), 132.53 (s, C Pyr ), 137.42 (s, C Pyr ), 146.91 (s, C Pyr ), 147.23 (s, C Pyr ). Mass Spectrum (HRMS-ESI): Found [M-Br] + 519.4526. Calculated for [C 32 H 59 N 2 O 3 ] + 519.4520.

Пример 7Example 7

2-((Диметил(октил)аммонио)метил)-5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-1-ий дибромид (I-7)2 - ((Dimethyl (octyl) ammonium) methyl) -5-hydroxy-3,4-bis (hydroxymethyl) -6-methylpyridin-1-st dibromide (I-7)

К соединению 1-5 (100 мг, 0.22 ммоль) в 30 мл воды добавляли 0.3 мл конц. HBr. Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при температуре 60°С. Растворитель отгоняли в вакууме. Выход количественный (109 мг); желтое маслообразное вещество. Спектр 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ, м.д.: 0.86 (т, 3Н, 3JHH=6.7 Гц, CH3C7H14), 1.26-1.28 (м, 10Н, 5СН2), 1.80 (уш.с, 2Н, СН2), 2.42 (с, 3Н, СН3), 3.04 (с, 6Н, 2 CH3N+), 3.35-3.39 (м, 2Н, CH2N+), 4.63 (с, 2Н, СН2), 4.66 (с, 2Н, СН2), 4.85 (с, 2Н, СН2). Спектр 13С {1Н} ЯМР (ДМСО-d6) δ, м.д.: 14.04 (с, СН3), 18.91 (с, СН3), 21.99 (с, СН2), 22.12 (с, СН2), 25.83 (с, СН2), 28.56 (с, СН2), 31.23 (с, СН2), 50.13 (с, CH3N+), 55.97 (с, СН2), 56.52 (с, СН2), 62.10 (с, СН2), 64.01 (с, СН2), 134.79 (с, CPyr), 135.99 (с, CPyr), 136.18 (с, CPyr), 146.24 (с, CPyr), 151.33 (с, CPyr). Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Br-Н]+ 339.2648. Вычислено для [C19H35N2O3]+ 339.2642.To compound 1-5 (100 mg, 0.22 mmol) in 30 ml of water was added 0.3 ml conc. HBr. The reaction mixture was stirred for 24 hours at a temperature of 60 ° C. The solvent was distilled off in vacuo. Quantitative yield (109 mg); yellow oily substance. 1 H NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ, ppm: 0.86 (t, 3H, 3 J HH = 6.7 Hz, CH 3 C 7 H 14 ), 1.26-1.28 (m, 10H, 5CH 2 ), 1.80 (br s, 2H, CH 2 ), 2.42 (s, 3H, CH 3 ), 3.04 (s, 6H, 2 CH 3 N + ), 3.35-3.39 (m, 2H, CH 2 N + ), 4.63 (s, 2H, CH2), 4.66 (s, 2H, CH2), 4.85 (s, 2H, CH 2). Spectrum 13 C { 1 H} NMR (DMSO-d 6 ) δ, ppm: 14.04 (s, CH 3 ), 18.91 (s, CH 3 ), 21.99 (s, CH 2 ), 22.12 (s, CH 2 ), 25.83 (s, CH 2 ), 28.56 (s, CH 2 ), 31.23 (s, CH 2 ), 50.13 (s, CH 3 N + ), 55.97 (s, CH 2 ), 56.52 (s, CH 2), 62.10 (s, CH 2), 64.01 (s, CH2), 134.79 (s, C Pyr), 135.99 (c, C Pyr), 136.18 (c, C Pyr), 146.24 (c, C Pyr) , 151.33 (s, C Pyr ). Mass Spectrum (HRMS-ESI): Found [M-2Br-H] + 339.2648. Calculated for [C 19 H 35 N 2 O 3 ] + 339.2642.

Пример 8Example 8

2-((Диметил(октадецил)аммонио)метил)-5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-1-ий дибромид (I-8)2 - ((Dimethyl (octadecyl) ammonium) methyl) -5-hydroxy-3,4-bis (hydroxymethyl) -6-methylpyridin-1-st dibromide (I-8)

К соединению 1-6 (100 мг, 0.17 ммоль) в 30 мл воды и 10 метанола добавляли 0.3 мл конц. HBr. Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при температуре 60°С. Растворитель отгоняли в вакууме. Выход количественный (107 мг); желтое маслообразное вещество. Спектр 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ, м.д.: 0.84 (т, 3Н, 3JHH=6.7 Гц, CH3C17H34), 1.22 (уш.с, 30Н, 15СН2), 1.79 (уш.с, 2Н, СН2), 2.45 (с, 3Н, СН3), 3.05 (с, 6Н, 2 CH3N+), 3.37-3.41 (м, 2Н, CH2N+), 4.67 (с, 4Н, 2СН2), 4.87 (с, 2Н, СН2). Спектр 13C{1H} ЯМР (ДМСО-d6) δ, м.д.: 14.00 (с, СН3), 18.48 (с, СН3), 22.01 (с, СН2), 22.14 (с, СН2), 25.83 (с, СН2), 28.59 (с, СН2), 28.75 (с, СН2), 28.90 (с, СН2), 29.01 (с, СН2), 29.09 (с, СН2), 31.34 (с, СН2), 50.08 (с, CH3N+), 55.92 (с, СН2), 56.64 (с, СН2), 61.76 (с, СН2), 64.17 (с, СН2), 135.48 (с, CPyr), 136.29 (с, CPyr), 146.16 (с, CPyr), 151.66 (с, CPyr). Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Br-Н]+ 479.4213. Вычислено для [C29H55N2O3]+ 479.4207.To compound 1-6 (100 mg, 0.17 mmol) in 30 ml of water and 10 methanol was added 0.3 ml of conc. HBr. The reaction mixture was stirred for 24 hours at a temperature of 60 ° C. The solvent was distilled off in vacuo. Quantitative yield (107 mg); yellow oily substance. 1 H NMR Spectrum (DMSO-d 6) δ, ppm .: 0.84 (t, 3H, 3 J HH = 6.7 Hz, CH 3 C 17 H 34), 1.22 (bs, 30H, 15SN 2) 1.79 (br s, 2H, CH 2 ), 2.45 (s, 3H, CH 3 ), 3.05 (s, 6H, 2 CH 3 N + ), 3.37-3.41 (m, 2H, CH 2 N + ), 4.67 (s, 4H, 2CH 2 ), 4.87 (s, 2H, CH 2 ). 13 C { 1 H} NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ, ppm: 14.00 (s, CH 3 ), 18.48 (s, CH 3 ), 22.01 (s, CH 2 ), 22.14 (s, CH 2 ), 25.83 (s, CH 2 ), 28.59 (s, CH 2 ), 28.75 (s, CH 2 ), 28.90 (s, CH 2 ), 29.01 (s, CH 2 ), 29.09 (s, CH 2 ) , 31.34 (s, CH 2 ), 50.08 (s, CH 3 N + ), 55.92 (s, CH 2 ), 56.64 (s, CH 2 ), 61.76 (s, CH 2 ), 64.17 (s, CH 2 ) 135.48 (s, C Pyr ), 136.29 (s, C Pyr ), 146.16 (s, C Pyr ), 151.66 (s, C Pyr ). Mass spectrum (HRMS-ESI): Found [M-2Br-H] + 479.4213. Calculated for [C 29 H 55 N 2 O 3 ] + 479.4207.

Пример 9Example 9

N,N-диметил-N-((2,2,8-триметил-4Н-[1,3]диоксино[4,5-с]пиридин-5-ил)метил)октан-1-аминий хлорид (I-9)N, N-dimethyl-N - ((2,2,8-trimethyl-4H- [1,3] dioxino [4,5-c] pyridin-5-yl) methyl) octane-1-aminium chloride (I- 9)

К соединению 3 [Tomita I., Brooks H.G., Metzler D.E. Synthesis of vitamin B6 derivatives. II. 3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-5-pyridine acetic acid and related substances. J. Heterocycl. Chem. 1966, 3, 2, 178-183] (387 мг, 1.70 ммоль) в 30 мл ДМФА добавляли Ν,Ν-диметилоктиламин (0.446 мл, 2.16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 8 часов при температуре 60°С. Растворитель отгоняли в вакууме. Полученный остаток перекристализовывали из ацетона. Выход 43% (282 мг); белое кристаллическое вещество; т.пл. 169-173°С (разл.). Спектр 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ, м.д.: 0.86 (т, 3Н, 3JHH=6.4 Гц, CΗ3C17Η34), 1.26-1.29 (м, 10Н, 5СН2), 1.53 (с, 6Н, 2СН3), 2.34 (с, 3Н, СН3), 3.01 (с, 6Н, 2 CH3N+), 3.36-3.42 (м, 2Н, CH3N+), 4.54 (с, 2Н, СН2), 4.99 (с, 2Н, CH3N+), 8.15 (с, 1H, CHPyr). Спектр 13С {1H} ЯМР (ДМСО-d6) δ, м.д.: 13.96 (с, СН3), 18.62 (с, СН3), 21.82 (с, СН2), 22.05 (с, СН2), 24.61 (с, СН2), 25.85 (с, СН2), 28.46 (с, СН2), 28.48 (с, СН2), 31.16 (с, СН2), 48.79 (с, CH3N+), 58.62 (с, CH2O), 60.96 (с, С CH2N+), 63.77 (с, CH2N+), 100.01 (с, С(СН3)2), 118.27 (с, CPyr), 128.53 (с, CPyr), 144.42 (с, CPyr), 145.68 (с, CPyr), 148.59 (с, CPyr). Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-Cl]+ 349.2855. Вычислено для [C21H37N2O2]+ 349.2850.To compound 3 [Tomita I., Brooks HG, Metzler DE Synthesis of vitamin B6 derivatives. II. 3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-5-pyridine acetic acid and related substances. J. Heterocycl. Chem. 1966, 3, 2, 178-183] (387 mg, 1.70 mmol) in 30 ml of DMF was added Ν, Ν-dimethyloctylamine (0.446 ml, 2.16 mmol). The reaction mixture was stirred for 8 hours at a temperature of 60 ° C. The solvent was distilled off in vacuo. The resulting residue was recrystallized from acetone. Yield 43% (282 mg); white crystalline substance; so pl. 169-173 ° C (decomp.). 1 H NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ, ppm: 0.86 (t, 3H, 3 J HH = 6.4 Hz, CΗ 3 C 17 Η 34 ), 1.26-1.29 (m, 10H, 5CH 2 ), 1.53 (s, 6H, 2CH 3 ), 2.34 (s, 3H, CH 3 ), 3.01 (s, 6H, 2 CH 3 N + ), 3.36-3.42 (m, 2H, CH 3 N + ), 4.54 (s , 2H, CH 2 ), 4.99 (s, 2H, CH 3 N + ), 8.15 (s, 1H, CH Pyr ). 13 C spectrum { 1 H} NMR (DMSO-d 6 ) δ, ppm: 13.96 (s, CH 3 ), 18.62 (s, CH 3 ), 21.82 (s, CH 2 ), 22.05 (s, CH 2 ), 24.61 (s, CH 2 ), 25.85 (s, CH 2 ), 28.46 (s, CH 2 ), 28.48 (s, CH 2 ), 31.16 (s, CH 2 ), 48.79 (s, CH 3 N +), 58.62 (s, CH 2 O), 60.96 (s, C CH 2 N +), 63.77 (s, CH 2 N +), 100.01 (s, C (CH 3) 2), 118.27 (s, C Pyr ), 128.53 (s, C Pyr ), 144.42 (s, C Pyr ), 145.68 (s, C Pyr ), 148.59 (s, C Pyr ). Mass Spectrum (HRMS-ESI): Found [M-Cl] + 349.2855. Calc'd for [C 21 H 37 N 2 O 2] + 349.2850.

Пример 10Example 10

N,N-Диметил-N-((2,2,8-триметил-4Н-[1,3]диоксино[4,5-с]пиридин-5-ил)метил)октадекан-1-амминий хлорид (I-10)N, N-Dimethyl-N - ((2,2,8-trimethyl-4H- [1,3] dioxino [4,5-c] pyridin-5-yl) methyl) octadecane-1-ammonium chloride (I- 10)

Синтезировали и разрабатывали аналогично соединению 1-9 из соединения 3 (387 мг, 1.70 ммоль) и Ν,Ν-диметилоктадецилиламина (0.633 мл, 1.70 ммоль). Выход 55% (491 мг); коричневое кристаллическое вещество; т.пл. 137-139°С (разл.). Спектр 1Н ЯМР (CDCl3) δ, м.д.: 0.85 (т, 3Н, 3JHH=6.6 Гц, CH3C17H34), 1.23-1.30 (м, 30Н, 15СН2), 1.54 (с, 6Н, 2СН3), 1.77 (уш.с, 2Н, СН2), 2.53 (с, 3Н, СН3), 3.37 (с, 6Н, 2CH3N+), 3.67 (уш.с, 2Н, CH2N+), 5.29 (с, 4Н, 2СН2), 8.46 (с, 1H, CHPyr). Спектр 13С {1Н} ЯМР (ДМСО-d6) δ, м.д.: 14.22 (с, СН3), 16.87 (с, СН3), 22.78 (с, СН2), 23.09 (с, СН2), 25.06 (с, С(СН3)2), 26.49 (с, СН2), 29.43 (с, СН2), 29.46 (с, СН2), 29.54 (с, СН2), 29.60 (с, СН2), 29.72 (с, СН2), 29.76 (с, СН2), 29.81 (с, СН2), 32.02 (с, СН2), 42.87 (с, СН2), 49.59 (с, CH3N+), 60.04 (с, СН2), 61.69 (с, СН2), 64.38 (с, CH2N+), 101.71 (с, С(СН3)2), 119.87 (с, CPyr), 133.31 (с, CPyr), 140.30 (с, CPyr), 148.25 (с, CPyr), 148.42 (с, CPyr). Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-Cl]+ 489.4420. Вычислено для [C31H57N2O2]+ 489.4415.Synthesized and developed analogously to compound 1-9 from compound 3 (387 mg, 1.70 mmol) and Ν, Ν-dimethyloctadecylamine (0.633 ml, 1.70 mmol). Yield 55% (491 mg); brown crystalline substance; so pl. 137-139 ° C (decomp.). Spectrum 1 H NMR (CDCl 3 ) δ, ppm: 0.85 (t, 3H, 3 J HH = 6.6 Hz, CH 3 C 17 H 34 ), 1.23-1.30 (m, 30H, 15CH 2 ), 1.54 ( s, 6H, 2CH 3), 1.77 (bs, 2H, CH2), 2.53 (s, 3H, CH 3), 3.37 (s, 6H, 2CH 3 N +), 3.67 (bs, 2H, CH 2 N + ), 5.29 (s, 4H, 2CH 2 ), 8.46 (s, 1H, CH Pyr ). 13C { 1 H} NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ, ppm: 14.22 (s, CH 3 ), 16.87 (s, CH 3 ), 22.78 (s, CH 2 ), 23.09 (s, CH 2 ), 25.06 (s, C (CH 3 ) 2 ), 26.49 (s, CH 2 ), 29.43 (s, CH 2 ), 29.46 (s, CH 2 ), 29.54 (s, CH 2 ), 29.60 (s, CH 2 ), 29.72 (s, CH 2 ), 29.76 (s, CH 2 ), 29.81 (s, CH 2 ), 32.02 (s, CH 2 ), 42.87 (s, CH 2 ), 49.59 (s, CH 3 N + ), 60.04 (s, CH 2 ), 61.69 (s, CH 2 ), 64.38 (s, CH 2 N + ), 101.71 (s, C (CH 3 ) 2), 119.87 (s, C Pyr ), 133.31 (s, C Pyr ), 140.30 (s, C Pyr ), 148.25 (s, C Pyr ), 148.42 (s, C Pyr ). Mass Spectrum (HRMS-ESI): Found [M-Cl] + 489.4420. Calculated for [C 31 H 57 N 2 O 2 ] + 489.4415.

Пример 11Example 11

5-((Диметил(октил)аммонио)метил)-3-гидрокси-4-(гидроксиметил)-2-метилпиридин-1-ий дихлорид (I-11)5 - ((Dimethyl (octyl) ammonium) methyl) -3-hydroxy-4- (hydroxymethyl) -2-methylpyridin-1-st dichloride (I-11)

К соединению 1-9 (100 мг, 0.26 ммоль) в 30 мл воды добавляли 1 мл конц. HCl. Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при температуре 60°С. Растворитель отгоняли в вакууме. Выход количественный (99 мг); белое кристаллическое вещество; т.пл.175-176°С (разл.). Спектр 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ, м.д.: 0.87 (т, 3Н, 3JHH=6.7 Гц, CH3C7H14) 1.26-1.30 (м, 10Н, 5СН2), 1.77 (уш.с, 2Н, СН2), 2.68 (с, 3Н, СН3), 3.02 (с, 6Н, 2CH3N+), 3.43-3.47 (м, 2Н, CH2N+), 4.89 (с, 2Н, СН2), 4.93 (с, 2Н, СН2), 8.49 (с, 1Н, CHPyr). Спектр 13С{1Н} ЯМР (ДМСО-d6) δ, м.д.:13.99 (с, СН3), 15.32 (с, СН3), 21.91 (с, СН2), 22.08 (с, СН2), 25.85 (с, СН2), 28.47 (с, СН2), 28.52 (с, СН2) 31.18 (с, СН2), 48.82 (с, 2CH3N+), 55.72 (с, СН2), 59.69 (с, СН2), 64.75 (с, СН2), 124.45 (с, CPyr), 136.23 (с, CPyr), 144.12 (с, CPyr, 145.24 (с, CPyr), 153.00 (с, CPyr). Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-Cl]+ 309.2542. Вычислено для [C18H33N2O2]+ 309.2537.To compound 1-9 (100 mg, 0.26 mmol) in 30 ml of water was added 1 ml of conc. HCl. The reaction mixture was stirred for 24 hours at a temperature of 60 ° C. The solvent was distilled off in vacuo. Quantitative yield (99 mg); white crystalline substance; mp 175-176 ° C (decomp.). 1 H NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ, ppm: 0.87 (t, 3H, 3 J HH = 6.7 Hz, CH 3 C 7 H 14 ) 1.26-1.30 (m, 10H, 5CH 2 ), 1.77 (broad s, 2H, CH 2 ), 2.68 (s, 3H, CH 3 ), 3.02 (s, 6H, 2CH 3 N + ), 3.43-3.47 (m, 2H, CH 2 N + ), 4.89 (s , 2H, CH 2 ), 4.93 (s, 2H, CH 2 ), 8.49 (s, 1H, CH Pyr ). Spectrum 13 C { 1 H} NMR (DMSO-d 6 ) δ, ppm: 13.99 (s, CH 3 ), 15.32 (s, CH 3 ), 21.91 (s, CH 2 ), 22.08 (s, CH 2 ), 25.85 (s, CH 2 ), 28.47 (s, CH 2 ), 28.52 (s, CH 2 ) 31.18 (s, CH 2 ), 48.82 (s, 2CH 3 N + ), 55.72 (s, CH 2 ), 59.69 (s, CH 2 ), 64.75 (s, CH 2 ), 124.45 (s, C Pyr ), 136.23 (s, C Pyr ), 144.12 (s, C Pyr , 145.24 (s, C Pyr ), 153.00 (s, C Pyr ) Mass Spectrum (HRMS-ESI): Found [M-Cl] + 309.2542 Calculated for [C 18 H 33 N 2 O 2 ] + 309.2537.

Пример 12Example 12

5-((Диметил(октадецил)аммонио)метил)-3-гидрокси-4-гидроксиметил)-2-метилпиридин-1-ий дихлорид (I-12)5 - ((Dimethyl (octadecyl) ammonio) methyl) -3-hydroxy-4-hydroxymethyl) -2-methylpyridin-1-st dichloride (I-12)

Синтезировали и разрабатывали аналогично соединению 1-11 из соединения 1-10 (100 мг, 0.19 ммоль). Выход количественный (99 мг); белое кристаллическое вещество; т.пл. 157-160°С (разл.). Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ, м.д.: 0.85 (т, 3Н, 3JHH=6.6 Гц, CH3C17H34), 1.23 (уш.с, 30Н, 15СН2), 1.62-1.76 (м, 2Н, СН2), 2.65 (с, 3Н, СН3), 3.00 (с, 6Н, 2CH3N+), 3.41-3.45 (м, 2Н, CH2N+), 4.88 (с, 4Н, 2СН2), 8.46 (с, 1H, СН3). Спектр 13C {1H} ЯМР (ДМСО-d6) δ, м.д.: 14.01 (с, СН3), 15.73 (с, СН3), 21.93 (с, СН2), 22.15 (с, СН2), 23.59 (с, СН2), 25.87 (с, СН2), 25.98 (с, СН2), 28.62 (с, СН2), 28.76 (с, СН2), 28.88 (с, СН2), 29.10 (с, СН2), 31.34 (с, СН2), 41.86 (с, СН2), 48.83 (с, 2CH3N+), 55.81 (с, СН2), 56.38 (с, СН2), 59.82 (с, СН2), 64.75 (с, СН2), 124.13 (с, CPyr), 136.99 (с, CPyr), 144.47 (с, CPyr), 152.78 (с, CPyr). Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-Cl]+ 449.4107. Вычислено для [C28H53N2O2]+ 449.4102.Synthesized and developed analogously to compound 1-11 from compound 1-10 (100 mg, 0.19 mmol). Quantitative yield (99 mg); white crystalline substance; so pl. 157-160 ° C (decomp.). 1 H NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ, ppm: 0.85 (t, 3H, 3 J HH = 6.6 Hz, CH 3 C 17 H 34 ), 1.23 (br s, 30H, 15CH 2 ), 1.62-1.76 (m, 2H, CH 2 ), 2.65 (s, 3H, CH 3 ), 3.00 (s, 6H, 2CH 3 N + ), 3.41-3.45 (m, 2H, CH 2 N + ), 4.88 ( s, 4H, 2CH 2), 8.46 (s, 1H, CH 3). 13 C { 1 H} NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ, ppm: 14.01 (s, CH 3 ), 15.73 (s, CH 3 ), 21.93 (s, CH 2 ), 22.15 (s, CH 2 ), 23.59 (s, CH 2 ), 25.87 (s, CH 2 ), 25.98 (s, CH 2 ), 28.62 (s, CH 2 ), 28.76 (s, CH 2 ), 28.88 (s, CH 2 ) , 29.10 (s, CH 2), 31.34 (s, CH 2), 41.86 (s, CH 2), 48.83 (s, 2CH 3 N +), 55.81 (s, CH 2), 56.38 (s, CH 2) 59.82 (s, CH 2 ), 64.75 (s, CH 2 ), 124.13 (s, C Pyr ), 136.99 (s, C Pyr ), 144.47 (s, C Pyr ), 152.78 (s, C Pyr ). Mass Spectrum (HRMS-ESI): Found [M-Cl] + 449.4107. Calculated for [C 28 H 53 N 2 O 2 ] + 449.4102.

Исследование антибактериальной активности четвертичных аммониевых солей на основе производных пиридоксинаThe study of the antibacterial activity of quaternary ammonium salts based on pyridoxine derivatives

Антибактериальная активность новых соединений оценивали на штаммах Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Micrococus luteus, Escherichia coli K12, Salmonella typhimurium TA100 и Pseudomonas aeruginosa. МИК (Минимальная ингибирующая концентрация) определялась на 96-луночных культуральных планшетах с помощью метода серийных разведений в питательной среде LB-бульоне (среда Лоурия-Бертони). Для инокуляции использовали стандартную микробную взвесь, эквивалентную 0.5 по стандарту МакФарланда, полученную путем разведения в 100 раз 18-часовой культуры питательным бульоном LB, после чего концентрация микроорганизма в ней составляла 1-9×106 КОЕ/мл. Полученную суспензию порциями по 0.1 мл инокулировали в 0.1 мл раствора тестируемого вещества. Начальный раствор с концентрацией соединения 2 мг/мл получали путем растворения/внесения в 100 мкл LB-бульона 2 (двух) мкл раствора соединения с концентрацией 100 мг/мл в ДМСО. Растворы тестируемых соединений с более низкими концентрациями готовили последовательным разбавлением питательной средой (LB-бульоном) начального раствора соединений в LB-бульоне с концентрацией 2 мг/мл. Конечная концентрация тестируемых веществ после инокуляции варьировалась от 1000 до 0.5 мкг/мл. Инкубирование приводили при 37°С в течение 24 ч, в качестве контроля использовали питательную среду. Измерение оптической плотности проводили фотометрически на спектрофотометре СФ-2000 при 600 нм. Минимальную ингибирующую концентрацию определяли как наименьшую концентрацию тестируемого вещества, при которой отсутствовал видимый рост микроорганизма. В качестве препарата сравнения использовали ванкомицин в тех же концентрациях.The antibacterial activity of the new compounds was evaluated on strains of Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Micrococus luteus, Escherichia coli K12, Salmonella typhimurium TA100 and Pseudomonas aeruginosa. MIC (Minimum Inhibitory Concentration) was determined on 96-well culture plates using the serial dilution method in LB broth culture medium (Luria-Burtoni medium). For inoculation, we used a standard microbial suspension equivalent to 0.5 according to the MacFarland standard, obtained by diluting 100 times the 18-hour culture with LB nutrient broth, after which the microorganism concentration in it was 1-9 × 10 6 CFU / ml. The resulting suspension was inoculated in 0.1 ml portions in 0.1 ml of the test substance solution. An initial solution with a concentration of 2 mg / ml was obtained by dissolving / adding to 100 μl of LB broth 2 (two) μl of a solution of the compound with a concentration of 100 mg / ml in DMSO. Solutions of the test compounds with lower concentrations were prepared by sequential dilution with a nutrient medium (LB broth) of the initial solution of the compounds in LB broth with a concentration of 2 mg / ml. The final concentration of test substances after inoculation ranged from 1000 to 0.5 μg / ml. Incubation was carried out at 37 ° C for 24 hours; a nutrient medium was used as a control. The optical density was measured photometrically on an SF-2000 spectrophotometer at 600 nm. The minimum inhibitory concentration was determined as the lowest concentration of the test substance at which there was no visible growth of the microorganism. As a comparison drug used vancomycin in the same concentrations.

Как видно из представленных в Таблице данных, большинство из заявленных соединений обладают выраженной антибактериальной активностью по отношению к исследуемым штаммам микроорганизмов. При этом наиболее активными оказались соединения I-1 и I-3, антибактериальное действие которого по отношению к грамположительным микроорганизмам оказалось сопоставимым с ванкомицином.As can be seen from the data presented in the Table, most of the claimed compounds have pronounced antibacterial activity in relation to the studied strains of microorganisms. The compounds I-1 and I-3 turned out to be the most active, the antibacterial effect of which with respect to gram-positive microorganisms was comparable with vancomycin.

Таким образом, использование четвертичных аммониевых солей на основе производных пиридоксина представляет интерес при разработке новых противомикробных препаратов.Thus, the use of quaternary ammonium salts based on pyridoxine derivatives is of interest in the development of new antimicrobial agents.

Figure 00000004
Figure 00000004

Claims (2)

1. Антибактериальные средства на основе четвертичных аммониевых солей общей формулы (I):
Figure 00000005

где при R1+R2=-С(СН3)2-, R3+R4=-CH2N+(C8H17)2CH2-, n=1, X=Cl, m=0,
при R1=R2=H, R3+R4=-CH2N+(C8H17)2CH2-, n=1, X=Cl, m=1,
при R1+R2=-C(CH3)2-, R3=R4=CH2N+(CH3)2C8H17, n=2, X=Cl, m=0,
при R1=R2=H, R3+R4=CH2N+(CH3)2С8Н17, n=2, X=Cl, m=1,
при R1+R2=-C(CH3)2-, R3=CH2OH, R4=CH2N+(CH3)2C8H17, n=1, X=Br, m=0,
при R1+R2=-C(CH3)2-, R3=CH2OH, R4=CH2N+(CH3)2C18H37, n=1, X=Br, m=0,
при R1=R2=H, R3=CH2OH, R4=CH2N+(СН3)2С8Н17, n=1, X=Br, m=1,
при R1=R2=H, R3=CH2OH, R4=CH2N+(СН3)2C18H37, n=1, X=Br, m=1,
при R1+R2=-C(CH3)2-, R3=CH2N+(СН3)2С8Н17, R4=H, n=1, X=Cl, m=0,
при R1+R2=-C(CH3)2-, R3=CH2N+(CH3)2C18H37, R4=H, n=1, X=Cl, m=0,
при R1=R2=R4=H, R3=CH2N+(СН3)2С8Н17, n=1, X=Cl, m=1,
при R1=R2=R4=H, R3=CH2N+(CH3)2C18H37, n=1, X=Cl, m=1.1. Antibacterial agents based on quaternary ammonium salts of the general formula (I):
Figure 00000005

where at R 1 + R 2 = -C (CH 3 ) 2 -, R 3 + R 4 = -CH 2 N + (C 8 H 17 ) 2 CH 2 -, n = 1, X = Cl, m = 0 ,
when R 1 = R 2 = H, R 3 + R 4 = -CH 2 N + (C 8 H 17 ) 2 CH 2 -, n = 1, X = Cl, m = 1,
when R 1 + R 2 = -C (CH 3 ) 2 -, R 3 = R 4 = CH 2 N + (CH 3 ) 2 C 8 H 17 , n = 2, X = Cl, m = 0,
when R 1 = R 2 = H, R 3 + R 4 = CH 2 N + (CH 3 ) 2 C 8 H 17 , n = 2, X = Cl, m = 1,
at R 1 + R 2 = -C (CH 3 ) 2 -, R 3 = CH 2 OH, R 4 = CH 2 N + (CH 3 ) 2 C 8 H 17 , n = 1, X = Br, m = 0
at R 1 + R 2 = -C (CH 3 ) 2 -, R 3 = CH 2 OH, R 4 = CH 2 N + (CH 3 ) 2 C 18 H 37 , n = 1, X = Br, m = 0
when R 1 = R 2 = H, R 3 = CH 2 OH, R 4 = CH 2 N + (CH 3) 2 C 8 H 17, n = 1, X = Br, m = 1,
when R 1 = R 2 = H, R 3 = CH 2 OH, R 4 = CH 2 N + (CH 3 ) 2 C 18 H 37 , n = 1, X = Br, m = 1,
when R 1 + R 2 = -C (CH 3 ) 2 -, R 3 = CH 2 N + (СН 3 ) 2 С 8 Н 17 , R 4 = H, n = 1, X = Cl, m = 0,
when R 1 + R 2 = -C (CH 3 ) 2 -, R 3 = CH 2 N + (CH 3 ) 2 C 18 H 37 , R 4 = H, n = 1, X = Cl, m = 0,
when R1 = R 2 = R 4 = H, R 3 = CH 2 N + (CH 3 ) 2 C 8 H 17 , n = 1, X = Cl, m = 1,
when R 1 = R 2 = R 4 = H, R 3 = CH 2 N + (CH 3 ) 2 C 18 H 37 , n = 1, X = Cl, m = 1. 2. Антибактериальные средства на основе четвертичных аммониевых солей по п. 1, обладающие антибактериальной активностью. 2. Antibacterial agents based on quaternary ammonium salts according to claim 1, having antibacterial activity.
RU2014137515/04A 2014-09-16 2014-09-16 Antibacterial agents based on quaternary ammonium salts RU2561281C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2014137515/04A RU2561281C1 (en) 2014-09-16 2014-09-16 Antibacterial agents based on quaternary ammonium salts

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2014137515/04A RU2561281C1 (en) 2014-09-16 2014-09-16 Antibacterial agents based on quaternary ammonium salts

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2561281C1 true RU2561281C1 (en) 2015-08-27

Family

ID=54015553

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014137515/04A RU2561281C1 (en) 2014-09-16 2014-09-16 Antibacterial agents based on quaternary ammonium salts

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2561281C1 (en)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2607522C1 (en) * 2015-12-02 2017-01-10 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) Quaternary ammonium salts based on derivatives of vitamin b6
RU2666544C1 (en) * 2018-05-23 2018-09-11 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) Quaternary ammonium salt possessing antimicrobial activity and antibacterial activity
WO2019022637A1 (en) * 2017-07-24 2019-01-31 Акционерное Общество "Татхимфармпрепараты" Antiseptic medicinal agent
RU2697848C1 (en) * 2019-06-06 2019-08-21 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) Method of producing 5,8-(bis(methylene(n,n-dimethyl-n-dodecylammonium))-2-ethyl-4h-[1,3]dioxino[4,5-c]pyridinium dichloride
RU2731999C1 (en) * 2020-04-29 2020-09-09 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) Bis-ammonium compounds based on pyridoxine, having antibacterial and antimycotic properties
RU2811203C1 (en) * 2023-11-17 2024-01-11 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) Quaternary ammonium compounds based on pentaerythritol and pyridoxine derivatives with antibacterial activity

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2480471C1 (en) * 2012-03-14 2013-04-27 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский (Приволжский) Федеральный Университет" (ФГАОУ ВПО КФУ) Antibacterial compounds based on sulphanilic acid and pyridoxine

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2480471C1 (en) * 2012-03-14 2013-04-27 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский (Приволжский) Федеральный Университет" (ФГАОУ ВПО КФУ) Antibacterial compounds based on sulphanilic acid and pyridoxine

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Nikita V. Shtyrlin, Olga A. Lodochnikova, Yurii G. Shtyrlin, "Regioisomeric oximes and thiosemicarbazones derived from 6-substituted pyridoxines". Mendeleev Communications, Volume 22, Issue 3, Pages 169-170, 2012. *

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2607522C1 (en) * 2015-12-02 2017-01-10 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) Quaternary ammonium salts based on derivatives of vitamin b6
WO2019022637A1 (en) * 2017-07-24 2019-01-31 Акционерное Общество "Татхимфармпрепараты" Antiseptic medicinal agent
CN111201231A (en) * 2017-07-24 2020-05-26 塔克西姆农业制作联合股份公司 Antibacterial agent
US11014934B2 (en) 2017-07-24 2021-05-25 AO “Tatkhimfarpreparaty” Antiseptic drug
EA038460B1 (en) * 2017-07-24 2021-08-31 Акционерное Общество "Татхимфармпрепараты" Antiseptic medicinal agent
RU2666544C1 (en) * 2018-05-23 2018-09-11 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) Quaternary ammonium salt possessing antimicrobial activity and antibacterial activity
WO2019226071A1 (en) * 2018-05-23 2019-11-28 Акционерное Общество "Татхимфармпрепараты" Quaternary ammonium salt exhibiting antimycotic and antibacterial activity
RU2697848C1 (en) * 2019-06-06 2019-08-21 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) Method of producing 5,8-(bis(methylene(n,n-dimethyl-n-dodecylammonium))-2-ethyl-4h-[1,3]dioxino[4,5-c]pyridinium dichloride
RU2731999C1 (en) * 2020-04-29 2020-09-09 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) Bis-ammonium compounds based on pyridoxine, having antibacterial and antimycotic properties
RU2811203C1 (en) * 2023-11-17 2024-01-11 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) Quaternary ammonium compounds based on pentaerythritol and pyridoxine derivatives with antibacterial activity
RU2818914C1 (en) * 2023-12-05 2024-05-07 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) Terpene-based quaternary ammonium compounds having antimicrobial activity

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2561281C1 (en) Antibacterial agents based on quaternary ammonium salts
US20230365491A1 (en) Method for inhibiting or disrupting biofilm formation, or reducing biofilm
Richards et al. Inhibition and dispersion of Pseudomonas aeruginosa biofilms with reverse amide 2-aminoimidazole oroidin analogues
Wang et al. Synthesis and biological activities of thio-triazole derivatives as novel potential antibacterial and antifungal agents
V Shtyrlin et al. Synthesis and antibacterial activity of novel quaternary ammonium pyridoxine derivatives
Zhang et al. Synthesis of novel sulfonamide azoles via C–N cleavage of sulfonamides by azole ring and relational antimicrobial study
KR20070006698A (en) Rifamycin analogs and uses thereof
AU2019383674A1 (en) Novel imidazole derivative
Singh et al. Synthesis and in vitro antibacterial activity of N-alkyl and N-aryl piperazine derivatives
EA038460B1 (en) Antiseptic medicinal agent
US8552208B2 (en) Analogs of tetramic acid
Li et al. Design, synthesis and biological evaluation of novel diazaspiro [4.5] decan-1-one derivatives as potential chitin synthase inhibitors and antifungal agents
KR20120089437A (en) Flavin derivatives
RU2666544C1 (en) Quaternary ammonium salt possessing antimicrobial activity and antibacterial activity
RU2607522C1 (en) Quaternary ammonium salts based on derivatives of vitamin b6
CN109593089B (en) Preparation and application of diazaspiro decane piperidine formamide compound
ES2203316B1 (en) R - (-) - 1- (2- (7-CHLORO-BENZO (B) TIOFEN-3-IL-METOXI) -2- (2,4-DICLORO-PHENYL) -ETIL) 1H-IMIDAZOL.
RU2738838C1 (en) Method of producing octenidine isomer and use thereof as antibacterial and antifungal agent of wide action spectrum
RU2795265C1 (en) Quaternary ammonium compounds based on derivatives of pyridoxine and fatty carboxylic acids with antibacterial activity
RU2808635C1 (en) Use of benzyldimethyl[3-(stearinoylamino)propyl] ammonium chloride as an antibacterial and/or antiseptic agent and method of its obtaining
RU2754554C1 (en) 4-isopropyl-6-r-imidazo[1,2-b][1,2,4,5]tetrazin-3(4h)- es with antibacterial activity against neisseria gonorrhoeae
ES2207296T3 (en) SODIUM SALT OF 3- (4-CINAMIL-1-PIPERAZINIL) IMINO-METHYL RIFAMYCIN SV AND PREPARATION PROCEDURE.
EA026416B1 (en) Dimeric quaternary pyridinium salts possessing biocidal activity
RU2817115C1 (en) 5-substituted 5-trichloroacetyl-2-phenyl-4h-1,3-dioxin-4-ones, having antimicrobial activity
EP2864337B1 (en) Antimicrobial compounds