RU2444359C1 - Pharmaceutical composition with 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate for oral administration and method for preparing it - Google Patents
Pharmaceutical composition with 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate for oral administration and method for preparing it Download PDFInfo
- Publication number
- RU2444359C1 RU2444359C1 RU2010149506/15A RU2010149506A RU2444359C1 RU 2444359 C1 RU2444359 C1 RU 2444359C1 RU 2010149506/15 A RU2010149506/15 A RU 2010149506/15A RU 2010149506 A RU2010149506 A RU 2010149506A RU 2444359 C1 RU2444359 C1 RU 2444359C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ethyl
- methyl
- hydroxypyridine succinate
- acc
- composition
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, медицине и ветеринарии и описывает композицию с 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинатом для перорального применения в форме таблетки, содержащую главным образом 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат как активный компонент и вспомогательные вещества для формирования таблетки. Изобретение может быть использовано в медицине или ветеринарии в качестве лекарственного средства для перорального применения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината с целью лечения и профилактики различных заболеваний и патологических состояний организма человека или животных. Композиция характеризуется высокой биодоступностью, стабильностью, минимальным содержанием вспомогательных веществ, удобна и безопасна для клинического применения.The invention relates to the pharmaceutical industry, medicine, and veterinary medicine and describes a composition with 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate for oral administration in the form of a tablet containing mainly 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate as active ingredient and excipients for tablet formation. The invention can be used in medicine or veterinary medicine as a medicine for oral administration of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate for the treatment and prevention of various diseases and pathological conditions of the human or animal body. The composition is characterized by high bioavailability, stability, minimal content of excipients, convenient and safe for clinical use.
2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат (этилметил-гидроксипиридина сукцинат, торговое название - Мексидол® и др.) широко применяется в медицине, а также ветеринарии в качестве антиоксидантного и антигипоксического средства, характеризующегося широким спектром фармакологического действия и высокой эффективностью (ноотропное и транквилизирующее действие - Пат. RU 2065299, противоишемическое и антиатеросклеротическое действие - Пат. RU 2144822, антиангинальное - Пат. RU 2168993, гепатопротекторное - Пат. RU 2189817, антибактериальное - Пат. RU 2157686 и другие).2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate (ethylmethyl-hydroxypyridine succinate, trade name Mexidol® and others) is widely used in medicine and veterinary medicine as an antioxidant and antihypoxic agent, characterized by a wide spectrum of pharmacological action and high efficiency (nootropic and tranquilizing effect - Pat. RU 2065299, anti-ischemic and anti-atherosclerotic action - Pat. RU 2144822, antianginal - Pat. RU 2168993, hepatoprotective - Pat. RU 2189817, antibacterial - Pat. RU 2157686 and others).
Известны композиции на основе 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в виде различных лекарственных форм: раствора для парентерального введения (Приказ МЗ РФ от 31.12.1996 №432 «Раствор Мексидола® 5% для инъекций», Пат.RU 2205640, 2380089, 2398583), таблеток (Приказ МЗ РФ от 26.01.1998 №21 «Мексидол® таблетки, покрытые оболочкой, 0,125 г»), капсул (Пат. RU 2144822, 2145855), перевязочного материала (Пат. RU 2149648) и др.Known compositions based on 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate in the form of various dosage forms: solution for parenteral administration (Order of the Ministry of Health of the Russian Federation dated 31.12.1996 No. 432 "Mexidol® 5% solution for injection", Pat. RU 2205640 , 2380089, 2398583), tablets (Order of the Ministry of Health of the Russian Federation dated 01.26.1998 No. 21 “Mexidol® coated tablets, 0.125 g”), capsules (Pat. RU 2144822, 2145855), dressings (Pat. RU 2149648), etc. .
Для обеспечения максимальной биодоступности действующего вещества, точной дозировки, а также интенсивной терапии пациентов в случаях необходимости быстрого создания в крови высоких концентраций лекарственного средства наиболее предпочтительны лекарственные формы для инъекционного введения. Вместе с тем общеизвестны ряд недостатков данного пути введения - риск инфицирования, необходимость присутствия квалифицированного персонала, болезненность инъекций и, как следствие, невозможность длительного (более 3-4 недель) лечения парентеральными лекарственными формами.In order to ensure maximum bioavailability of the active substance, accurate dosage, as well as intensive care of patients in cases where it is necessary to quickly create high concentrations of the drug in the blood, dosage forms for injection are most preferred. At the same time, a number of drawbacks of this route of administration are well-known - the risk of infection, the need for the presence of qualified personnel, the pain of injections, and, as a consequence, the impossibility of prolonged (more than 3-4 weeks) treatment with parenteral dosage forms.
Учитывая вышеуказанные обстоятельства, является актуальной разработка лекарственных форм для перорального введения с целью длительной терапии пациентов в амбулаторных условиях.Given the above circumstances, it is relevant to develop dosage forms for oral administration for the purpose of long-term therapy of patients on an outpatient basis.
Задачей изобретения является разработка композиции для перорального применения в форме таблетки на основе 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцината, обладающей хорошей растворимостью и высокой биодоступностью, стабильностью, минимальным содержанием вспомогательных веществ.The objective of the invention is to develop a composition for oral administration in the form of tablets based on 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, which has good solubility and high bioavailability, stability, minimal content of auxiliary substances.
Известно противоишемическое и антиатеросклеротическое лекарственное средство, применяемое в форме капсул и имеющее следующий состав (Пат. RU 2144822), мас.%:Known anti-ischemic and anti-atherosclerotic drug used in the form of capsules and having the following composition (Pat. RU 2144822), wt.%:
Как следует из формулы изобретения, содержание крахмала почти эквивалентно содержанию 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината. Этот состав не обеспечивает качество капсульного порошка. Содержащийся в нем тальк обладает раздражающим действием на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, что предполагает возможные ограничения при пероральном введении композиций с его содержанием. К недостаткам желатиновых капсул можно отнести высокую чувствительность к влаге, что требует соблюдения определенных условий хранения. Желатиновые капсулы являются благоприятной средой для размножения микроорганизмов, особенно при нарушении условий хранения (повышенная влажность).As follows from the claims, the starch content is almost equivalent to the content of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate. This composition does not provide quality capsule powder. The talc contained in it has an irritating effect on the mucous membrane of the gastrointestinal tract, which suggests possible restrictions on the oral administration of compositions with its content. The disadvantages of gelatin capsules include high sensitivity to moisture, which requires compliance with certain storage conditions. Gelatin capsules are a favorable medium for the reproduction of microorganisms, especially when storage conditions are violated (high humidity).
Известно также анксиолитическое, противоалкогольное и церебропротекторное средство, применяемое в форме капсул и имеющее следующий состав (Пат. RU №2145855), мас.%:Also known anxiolytic, anti-alcohol and cerebroprotective agent used in the form of capsules and having the following composition (Pat. RU No. 2145855), wt.%:
Данный состав также не обеспечивает стабильное качество порошка, суммарное содержание сахара молочного и крахмала от 29% до 53% приводит к пожелтению массы, несмотря на введение микрокристаллической целлюлозы. Недостатки желатиновых капсул указаны выше.This composition also does not provide stable powder quality, the total sugar content of milk and starch from 29% to 53% leads to yellowing of the mass, despite the introduction of microcrystalline cellulose. The disadvantages of gelatin capsules are indicated above.
Известен стабильный фармацевтический состав (Пат. RU №2205640), предназначенный для таблетирования и содержащий следующие компоненты, мас.%:Known stable pharmaceutical composition (Pat. RU No. 2205640), intended for tabletting and containing the following components, wt.%:
К недостатку указанного средства относится многокомпонентный состав, обусловливающий многостадийность и длительность технологического процесса, что негативно сказывается на себестоимости готового продукта. Срок хранения готового продукта около двух лет, в то время, как известно, что аналогичные композиции (таблетки, капсулы), содержащие 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, способны храниться не менее трех лет в соответствии с требованиями нормативной документации. Содержащийся в составе тальк обладает раздражающим действием на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Трилон Б не является индифферентным для организма, и его длительное введение, учитывая выраженную способность к комплексообразованию с катионами металлов, не исключает возможность возникновения дефицита микроэлементов.The disadvantage of this tool is a multicomponent composition, which determines the multi-stage and duration of the process, which negatively affects the cost of the finished product. The shelf life of the finished product is about two years, while it is known that similar compositions (tablets, capsules) containing 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate can be stored for at least three years in accordance with the requirements of regulatory documents . Talc contained in the composition has an irritating effect on the mucous membrane of the gastrointestinal tract. Trilon B is not indifferent to the body, and its long-term administration, given the pronounced ability to complex with metal cations, does not exclude the possibility of a deficiency of trace elements.
Известна композиция 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина или его фармацевтически приемлемой соли (сукцинат и др.) в форме таблеток следующего состава (Пат. RU 2384330), мас.%:A known composition of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine or its pharmaceutically acceptable salt (succinate and others) in the form of tablets of the following composition (Pat. RU 2384330), wt.%:
Основным недостатком предложенного состава является химическая несовместимость ингредиентов и, соответственно, нестабильность. В соответствии с описанным в указанном патенте способом получения при увлажнении в процессе гранулирования смеси действующего вещества (этилметилгидроксипиридина сукцинат) с кислотой янтарной и магния карбонатом происходит химическая реакция нейтрализации последнего с выделением газообразного углерода (IV) оксида, так как кислота янтарная (сукцинат-анион в растворе) является более сильной по сравнению с кислотой угольной. Аналогичная реакция будет протекать и в процессе дальнейшего хранения, следствием чего является несоответствие готового продукта требованиям нормативной документации.The main disadvantage of the proposed composition is the chemical incompatibility of the ingredients and, accordingly, instability. In accordance with the method described in the aforementioned patent, when a mixture of the active substance (ethyl methylhydroxypyridine succinate) with succinic acid and magnesium carbonate is moistened during granulation, a chemical reaction of the latter takes place with the release of gaseous carbon (IV) oxide, since succinic acid (succinate anion solution) is stronger than carbonic acid. A similar reaction will occur during further storage, as a result of which the finished product does not meet the requirements of regulatory documents.
Известен также состав таблеток 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината с модифицированным высвобождением (Заявка RU 2008137778). Описанная лекарственная форма представляет собой таблетки, имеющие в своей структуре действующее вещество, представленное в виде «сфероидов», покрытых оболочками (микрокапсулы). В зависимости от состава оболочек возможно создание пролонгированных форм с различной длительностью высвобождения. Однако для данного класса таблеток характерны совершенно другие принципы производства, дозирования и применения, поэтому он в качестве аналога не рассматривается.Also known is the composition of tablets of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate with a modified release (Application RU 2008137778). The described dosage form is a tablet having in its structure the active substance, presented in the form of "spheroids", coated membranes (microcapsules). Depending on the composition of the shells, it is possible to create prolonged forms with different duration of release. However, for this class of tablets, completely different principles of production, dosage and use are characteristic, therefore it is not considered as an analogue.
В качестве ближайшего аналога-прототипа выбран (Пат. RU 2065299), описывающий ноотропное и транквилизирующее средство, которое выполнено в виде таблетки, состоящей из ядра, содержащего 16,7-41,6 вес.% мексидола, и из полимерной оболочки. Хотя формула и касается любого ядра и любой полимерной оболочки, подтвержден и раскрыт единственный состав (вес.%), включающий в качестве вспомогательных веществ глину белую - 16,7-33,3, крахмал картофельный - 16,7-33,7, кальций стеариновокислый - 0,3-0,5, кислоту стеариновую - 0,3-0,5, тальк - 0,5-1,0 и метилцеллюлозы 25,0-50 с добавками твина 80 - 8,3-25,0 и диоксида титана - 8,3-25,0.As the closest analogue of the prototype selected (Pat. RU 2065299), describing a nootropic and tranquilizing agent, which is made in the form of a tablet consisting of a core containing 16.7-41.6 wt.% Mexidol, and from a polymer shell. Although the formula applies to any core and any polymer shell, the only composition (wt.%) Has been confirmed and disclosed, including white clay - 16.7-33.3, potato starch - 16.7-33.7, calcium as auxiliary substances stearic acid - 0.3-0.5, stearic acid - 0.3-0.5, talc - 0.5-1.0 and methyl cellulose 25.0-50 with the addition of tween 80 - 8.3-25.0 and titanium dioxide - 8.3-25.0.
Лекарственный препарат указанного состава прошел клинические испытания в Российской Федерации и странах СНГ и зарегистрирован Приказом МЗ РФ от 26.01.1998 №21 под торговым названием «Мексидол® таблетки, покрытые оболочкой, 0,125 г».The drug of this composition has passed clinical trials in the Russian Federation and the CIS countries and is registered by the Order of the Ministry of Health of the Russian Federation dated 01.26.1998 No. 21 under the trade name "Mexidol® coated tablets, 0.125 g."
К недостаткам указанного средства относятся значительное количество вспомогательных веществ (до 84% от общей массы таблетки), а также многокомпонентный состав, обусловливающий многостадийность и длительность технологического процесса, что негативно сказывается на себестоимости готового продукта. При использовании данного состава вспомогательных веществ отмечены проблемы при таблетировании: хрупкость таблеток-ядер, сколы по краям, что не обеспечивает надлежащего качества готового лекарственного средства. Полученные таблетки, помимо этого, характеризуются неполной растворимостью в водной среде: в раствор переходит около 75-80% действующего вещества в течение 45 мин. Кроме того, общеизвестны недостатки некоторых использованных в данном технологическом решении ингредиентов: глина белая обладает адсорбирующими свойствами, что не способствует полноте высвобождения действующего вещества; недостатки талька указаны выше.The disadvantages of this tool include a significant amount of excipients (up to 84% of the total weight of the tablet), as well as a multi-component composition, which determines the multi-stage and duration of the process, which negatively affects the cost of the finished product. When using this composition of excipients, problems were noted during tabletting: the fragility of the tablet cores, chips along the edges, which does not provide the proper quality of the finished drug. The resulting tablets, in addition, are characterized by incomplete solubility in an aqueous medium: about 75-80% of the active substance passes into the solution within 45 minutes. In addition, the well-known disadvantages of some of the ingredients used in this technological solution: white clay has adsorbing properties, which does not contribute to the full release of the active substance; the disadvantages of talc are indicated above.
Задачей изобретения является устранение указанных недостатков.The objective of the invention is to remedy these disadvantages.
Поставленная задача решается предложенным составом фармацевтической композиции и способом ее получения.The problem is solved by the proposed composition of the pharmaceutical composition and the method of its preparation.
Настоящее изобретение касается фармацевтической композиции в виде таблеток для перорального применения на основе 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцината следующего состава, мас.%:The present invention relates to a pharmaceutical composition in the form of tablets for oral administration based on 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate of the following composition, wt.%:
Технический результат, достигаемый с помощью заявленного изобретения, заключается в получении композиции, обладающей хорошей растворимостью и высокой биодоступностью, стабильностью, минимальным содержанием вспомогательных веществ.The technical result achieved using the claimed invention is to obtain a composition having good solubility and high bioavailability, stability, minimal content of auxiliary substances.
Композиция содержит в качестве связующего натрия карбоксиметилцеллюлозу или коллидон 30 или их смесь. В процессе экспериментального подтверждения воспроизводимости технологии на основе предложенной прописи установлено, что состав используемого связующего компонента (только натрия карбоксиметилцеллюлоза или смесь натрия карбоксиметилцеллюлозы и коллидона 30 или только коллидон 30) может изменяться с целью получения заданных свойств в зависимости от типа используемого оборудования и других особенностей технологического процесса.The composition contains sodium carboxymethyl cellulose or collidone 30 or a mixture thereof as a sodium binder. In the process of experimental confirmation of the reproducibility of the technology based on the proposed recipe, it was found that the composition of the binder component used (only sodium carboxymethyl cellulose or a mixture of sodium carboxymethyl cellulose and collidone 30 or only collidone 30) can be changed in order to obtain the desired properties depending on the type of equipment used and other technological features process.
Вспомогательное вещество лактозы моногидрат является широко используемым в пищевой, химической и фармацевтической промышленности. В производстве таблеток его используют в качестве наполнителя. Включено в ряд фармакопеи (Eur. Pharm., US. Pharm. и др.).Excipient lactose monohydrate is widely used in food, chemical and pharmaceutical industries. In the manufacture of tablets, it is used as a filler. It is included in a number of pharmacopeias (Eur. Pharm., US. Pharm. And others).
Вспомогательное вещество натрия карбоксиметилцеллюлоза (кармеллоза натрия) также широко используется в различных отраслях. В производстве таблеток используется в качестве связующего вещества. Включено в ряд фармакопеи (Eur. Pharm., US. Pharm. и др.).The excipient sodium carboxymethyl cellulose (carmellose sodium) is also widely used in various industries. Used in the manufacture of tablets as a binder. It is included in a number of pharmacopeias (Eur. Pharm., US. Pharm. And others).
Вспомогательное вещество магния стеарат широко используется в пищевой и фармацевтической промышленности. В производстве таблеток используется в качестве смазывающего и скользящего компонента, обеспечивающего текучесть таблеточной массы и отсутствие слипания. Включено в ряд фармакопеи (Eur. Pharm., US. Pharm.-NF и др.).The excipient magnesium stearate is widely used in the food and pharmaceutical industries. In the manufacture of tablets, it is used as a lubricating and sliding component, ensuring the fluidity of the tablet mass and the absence of adhesion. It is included in a number of pharmacopeias (Eur. Pharm., US. Pharm.-NF, etc.).
Коллидон 30 (поливинилпирролидон, повидон) используется в пищевой и фармацевтической промышленности (Коллидон®. Поливинилпирролидон для фармацевтической промышленности / BASF Pharma Ingredients // пер. с англ. и под ред. К.В.Алексеева - 2001, 6-изд. - Калининград: ФГУИПП «Янтарный сказ». - 310 с.). В производстве таблеток используется в качестве связующего вещества (в данном случае). Включен в ряд фармакопеи (Eur. Pharm., US. Pharm. и др.).Collidone 30 (polyvinylpyrrolidone, povidone) is used in the food and pharmaceutical industries (Collidon®. Polyvinylpyrrolidone for the pharmaceutical industry / BASF Pharma Ingredients // translated from English and edited by K.V. Alekseev - 2001, 6th ed. - Kaliningrad : FGUIPP “Amber Tale.” - 310 p.). In the manufacture of tablets is used as a binder (in this case). It is included in a number of pharmacopeias (Eur. Pharm., US. Pharm. And others).
Опадрай II белый является многокомпонентным вспомогательным веществом, предназначенным для покрытия таблеток и других лекарственных форм оболочкой. В его состав входят гидрофильные полимеры (макрогол, поливиниловый спирт, водорастворимые производные целлюлозы) и пигмент (титана диоксид). Позволяет провести быстрое приготовление и нанесение водорастворимой пленочной оболочки белого цвета, так как хорошо распределяется по поверхности таблеток. Широко используется в фармацевтической промышленности в производстве твердых лекарственных форм (www.colorcon.com/products/coatings/immediate-release).Opadry II white is a multicomponent excipient intended for coating tablets and other dosage forms with a coating. It consists of hydrophilic polymers (macrogol, polyvinyl alcohol, water-soluble cellulose derivatives) and pigment (titanium dioxide). Allows you to quickly prepare and apply a water-soluble film coating of white color, as it is well distributed over the surface of the tablets. It is widely used in the pharmaceutical industry in the production of solid dosage forms (www.colorcon.com/products/coatings/immediate-release).
Способ получения предлагаемой композиции реализуется следующим образом:A method of obtaining the proposed composition is implemented as follows:
1. Смешивают 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, лактозы моногидрат и связующее вещество (только натрия карбоксиметилцеллюлоза или смесь натрия карбоксиметилцеллюлозы и коллидона 30 или только коллидон 30);1. Mix 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, lactose monohydrate and a binder (only sodium carboxymethyl cellulose or a mixture of sodium carboxymethyl cellulose and collidone 30 or only collidone 30);
2. Полученную смесь увлажняют. В качестве увлажнителя используют воду очищенную или водный раствор связующего;2. The resulting mixture is moistened. As a humidifier use purified water or an aqueous solution of a binder;
3. Проводят грануляцию полученной смеси;3. Spend granulation of the mixture;
4. Проводят сушку гранулята;4. Dry the granulate;
5. Опудривают гранулят магния стеаратом;5. Powder granulate magnesium stearate;
6. Таблетируют до получения таблеток-ядер;6. Tablets to obtain core tablets;
7. Покрывают полученные ядра оболочкой путем нанесения суспензии опадрая II белого в воде и сушки.7. The resulting cores are coated with a coating by applying a suspension of Opadra II white in water and drying.
Полученное средство может быть использовано в медицине или ветеринарии в качестве лекарственного средства для перорального применения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината с целью лечения и профилактики различных заболеваний и патологических состояний организма человека или животных.The resulting product can be used in medicine or veterinary medicine as a medicine for oral administration of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate for the treatment and prevention of various diseases and pathological conditions of the human or animal body.
Получение предложенной композиции описано в следующих примерах.The preparation of the proposed composition is described in the following examples.
Пример 1Example 1
В высокоскоростной смеситель-гранулятор загружают просеянные компоненты: 97,7 г (37,9 мас.%) лактозы, 125,0 г (48,5 мас.%) 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината, 25,0 г (9,7 мас.%) натрия карбоксиметилцеллюлозы. Включают мешалку и перемешивают смесь в течение 5 мин при скорости вращения 100 об/мин. По истечении 5 мин увеличивают скорость вращения мешалки до 300 об/мин, включают чоппер (скорость вращения 1000 об/ мин) и через форсунку постепенно подают воду, очищенную с температурой 25°С (44 г за 2 минуты). После добавления увлажнителя продолжают перемешивание до равномерного распределения увлажнителя в массе (20 секунд при оборотах основной мешалки 300 об/мин, чоппера 1000 об/мин).The sieved components are loaded into a high-speed granulator mixer: 97.7 g (37.9 wt.%) Lactose, 125.0 g (48.5 wt.%) 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, 25, 0 g (9.7 wt.%) Sodium carboxymethyl cellulose. The stirrer is turned on and the mixture is stirred for 5 minutes at a rotation speed of 100 rpm. After 5 minutes, increase the speed of rotation of the mixer to 300 rpm, turn on the chopper (rotation speed of 1000 rpm) and gradually pour water through the nozzle purified at a temperature of 25 ° C (44 g in 2 minutes). After adding the humidifier, stirring is continued until the humidifier is evenly distributed in the mass (20 seconds at a main mixer 300 rpm, chopper 1000 rpm).
Полученную массу передают на влажную грануляцию, которую осуществляют на измельчающей и гранулирующей машине. Номинальный диаметр отверстий стакана гранулирующей машины - 1,5 мм.The resulting mass is transferred to wet granulation, which is carried out on a grinding and granulating machine. The nominal diameter of the holes in the glass of the granulating machine is 1.5 mm.
Гранулят собирают в емкость и передают для сушки в псевдоожиженном слое при температуре в материале 35-40°С до достижения остаточной влаги 4-5%.The granulate is collected in a container and transferred for drying in a fluidized bed at a temperature in the material of 35-40 ° C until a residual moisture content of 4-5% is reached.
Высушенный гранулят переносят в высокоскоростной смеситель- гранулятор и смешивают с 2,5 г (0,97 мас.%) магния стеарата в течение 2 минут при скорости мешалки 150 об/мин. По окончании процесса опудривания выгружают полученную смесь в емкость и просеивают на сите с диаметром отверстий 0,5 мм. В случае наличия отсевов крупного гранулята пропускают их через измельчающую и гранулирующую машину с диаметром отверстий стакана 0,5 мм, а затем через сито с диаметром отверстий 0,5 мм.The dried granulate is transferred to a high-speed granulator mixer and mixed with 2.5 g (0.97 wt.%) Magnesium stearate for 2 minutes at a stirrer speed of 150 rpm. At the end of the dusting process, the resulting mixture is unloaded into a container and sieved on a sieve with a hole diameter of 0.5 mm. In the case of screenings of coarse granulate, they are passed through a grinding and granulating machine with a diameter of aperture of the glass 0.5 mm, and then through a sieve with a diameter of 0.5 mm.
Получение таблеток-ядер 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината осуществляют на роторном таблеточном прессе.The preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate core cores is carried out on a rotary tablet press.
Геометрические размеры таблеток-ядер: диаметр таблетки-ядра (9,0±0,3) мм; радиус кривизны 0,9.The geometric dimensions of the tablet core: the diameter of the tablet core (9.0 ± 0.3) mm; radius of curvature 0.9.
Таблетки-ядра собирают в емкость, просматривают на сите, кондиционные собирают в емкости и передают на стадию покрытия пленочной оболочкой.The core tablets are collected in a container, viewed on a sieve, conditional tablets are collected in a container and transferred to the film-coating step.
Покрытие оболочкой осуществляют на машине покрытия с помощью суспензии опадрая II белого в воде, очищенной с концентрацией 20% (7,5 г (2,9 мас.%) опадрая II белого + 30,0 мл воды очищенной). Распыляют пленкообразующую суспензию на таблетки-ядра до полного использования суспензии и до увеличения массы средней массы таблеток: от 0,2382 г до 0,2768 г по окончании процесса нанесения оболочки таблетки сушат при 60°С в течение 10-20 минут.The coating is carried out on a coating machine using a suspension of Opadra II white in water purified with a concentration of 20% (7.5 g (2.9 wt.%) Opadra II white + 30.0 ml of purified water). The film-forming suspension is sprayed onto the tablet cores until the suspension is fully used and until the average weight of the tablets increases: from 0.2382 g to 0.2768 g, at the end of the coating process, the tablets are dried at 60 ° C for 10-20 minutes.
Получают около 900 таблеток, покрытых оболочкой, средней массой 0,2575 г±7,5%, содержащих 0,125 г 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината (тест «Растворение» - за 45 минут переходит в раствор не менее 98% действующего вещества).About 900 coated tablets are obtained, with an average weight of 0.2575 g ± 7.5%, containing 0.125 g of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate (the Dissolution test — passes into the solution for at least 98 % of active substance).
Пример 2Example 2
В сушилку-гранулятор псевдоожиженного слоя после предварительного просеивания загружают 48,0 кг (48,73 мас.%) 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината, 37,4 кг (37,96 мас.%) лактозы моногидрата, 9,1 кг (9,23 мас.%) натрия карбоксиметилцеллюлозы. Загруженные компоненты нагревают и перемешивают на фильтрах входящим воздухом с температурой 60-65°С. Периодичность встряхивания фильтров составляет 1-2 минуты, продолжительность встряхивания 7 секунд. После достижения температуры в слое продукта от 38 до 40°С начинают подавать увлажнитель (25,0 кг, заранее приготовленного 2% водного раствора натрия карбоксиметилцеллюлозы) со скоростью от 660 до 990 мл/мин. Общий вес загрузки составляет 119,5 кг (по сухим веществам 94,5 кг). После окончания орошения переходят в режим сушки, который ведут до содержания в грануляте массовой доли остаточной влаги от 1,7 до 3,2%. Гранулят охлаждают до 25°С и выгружают через калибратор, сетка которого имеет диаметр отверстий 1 мм. Выход гранулята составляет 98,9% от исходного сырья.After preliminary sieving, 48.0 kg (48.73 wt.%) Of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, 37.4 kg (37.96 wt.%) Of lactose monohydrate are loaded into the granulator-dryer of the fluidized bed, 9.1 kg (9.23 wt.%) Of carboxymethyl cellulose sodium. The loaded components are heated and mixed on the filters with incoming air at a temperature of 60-65 ° C. The frequency of shaking the filters is 1-2 minutes, the duration of shaking is 7 seconds. After reaching a temperature in the product layer from 38 to 40 ° C, a humidifier (25.0 kg, a previously prepared 2% aqueous solution of sodium carboxymethyl cellulose) begins to be supplied at a rate of 660 to 990 ml / min. The total load weight is 119.5 kg (for solids 94.5 kg). After the end of irrigation, they switch to the drying mode, which leads to the content in the granulate of the mass fraction of residual moisture from 1.7 to 3.2%. The granulate is cooled to 25 ° C and discharged through a calibrator, the grid of which has a hole diameter of 1 mm. The yield of granulate is 98.9% of the feedstock.
Массу для таблетирования готовят в смесителе, куда помещают гранулят, постепенно добавляя к нему 1,0 кг (1,02 мас.%) магния стеарата. После отбора пробы для проверки качества из полученной массы изготавливают таблетки-ядра на таблеточном прессе со сферическими пуансонами диаметром 9 мм. Средняя масса таблетки-ядра составляет 0,250 г.The tabletting mass is prepared in a mixer, where the granulate is placed, gradually adding 1.0 kg (1.02 wt.%) Of magnesium stearate to it. After sampling for quality control, tablet cores are made from the resulting mass on a tablet press with 9 mm spherical punches. The average weight of the tablet core is 0.250 g.
Пленкообразующая суспензия опадрая II белого в воде очищенной с концентрацией 18% (3,0 кг (3,05 мас.%) опадрая II белого + 13,6 л воды очищенной) готовится в отдельном реакторе с мешалкой. В барабан установки для нанесения покрытия загружают таблетки-ядра и устанавливают форсунки для распыления суспензии на расстоянии 20-22 см от поверхности таблеток. Процесс покрытия включает 4 стадии: нагрев таблеток-ядер, их орошение, сушку и охлаждение.A film-forming suspension of Opadra II white in purified water with a concentration of 18% (3.0 kg (3.05 wt.%) Opadra II white + 13.6 L of purified water) is prepared in a separate reactor with a stirrer. The tablet cores are loaded into the coating unit drum and nozzles are placed to spray the suspension at a distance of 20-22 cm from the surface of the tablets. The coating process includes 4 stages: heating of the core tablets, irrigation, drying and cooling.
Па первой стадии скорость вращения барабана составляет 2-3 об/мин; температура воздуха на входе - 60°С. На второй стадии скорость вращения барабана увеличивают до 8-14 об/мин; температуру воздуха на входе - до 65-67°С; расход суспензии на орошение - 50-110 мл/мин. На третьей и четвертой стадиях скорость вращения барабана вновь понижают до 3-4 об/мин; на четвертой стадии понижают также и температуру воздуха до 25-30°С, как на входе, так и на выходе.Pa of the first stage, the drum rotation speed is 2-3 rpm; inlet air temperature - 60 ° С. In the second stage, the rotation speed of the drum is increased to 8-14 rpm; inlet air temperature - up to 65-67 ° С; suspension flow for irrigation - 50-110 ml / min. In the third and fourth stages, the rotation speed of the drum is again reduced to 3-4 rpm; in the fourth stage, the air temperature is also lowered to 25-30 ° C, both at the inlet and at the outlet.
Получают около 360 тысяч таблеток, покрытых оболочкой, имеющих круглую, двояковыпуклую форму, белого или со слегка кремовым оттенком цвета, средней массой 0,2575 г±7,5%, содержащих 0,125 г 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината (тест «Растворение» - за 45 минут переходит в раствор не менее 98% действующего вещества).About 360 thousand coated tablets are obtained, having a round, biconvex form, white or with a slightly cream tint, with an average weight of 0.2575 g ± 7.5%, containing 0.125 g of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate (“Dissolution” test - in 45 minutes at least 98% of the active substance passes into the solution).
Пример 3Example 3
Для получения таблеток осуществляют те же операции, что и в Примере 2, с теми же компонентами, дополнительно вводя в состав коллидон 30. При этом содержание натрия карбоксиметилцеллюлозы в общей смеси уменьшают до 1,0 кг, а коллидон 30 добавляют в количестве 8,1 кг. Увлажнитель - 2% водный раствор натрия карбоксиметилцеллюлозы.To obtain tablets, the same operations are carried out as in Example 2, with the same components, additionally introducing collidone 30. The sodium content of carboxymethyl cellulose in the total mixture is reduced to 1.0 kg, and collidone 30 is added in an amount of 8.1 kg Humidifier - 2% aqueous solution of sodium carboxymethyl cellulose.
Пример 4Example 4
Для изучения стабильности были изготовлены в соответствии с Примером 1 и заложены на хранение в естественных условиях (температура +25°, влажность 55-65%) три экспериментальные серии таблеток.To study stability, three experimental series of tablets were prepared in accordance with Example 1 and stored for storage under natural conditions (temperature + 25 °, humidity 55-65%).
В процессе хранения отбирались пробы, и проводился полный анализ на соответствие требованиям нормативной документации. Данные по стабильности таблеток приведены в таблице. Срок годности таблеток установлен 3 года. В течение всего срока хранения не наблюдалось значительных изменений в составе лекарственного препарата.During storage, samples were taken and a full analysis was carried out for compliance with regulatory requirements. Data on the stability of the tablets are shown in the table. The shelf life of the tablets is 3 years. No significant changes in the composition of the drug were observed during the entire storage period.
Пример 5Example 5
Было проведено изучение антиоксидантной активности таблеток, изготовленных в соответствии с Примером 1, в сравнении с таблетками, изготовленными по прописи, приведенной в патенте (Пат. RU 2065299), использованном в качестве аналога-прототипа. Образцы таблеток содержали идентичное количество действующего вещества - 0,125 г. Испытание проводили на приборе для измерения антиоксидантной активности «ЦветЯуза-01-АА» путем измерения электрического тока в ячейке, возникающего при окислении анализируемого вещества-антиоксиданта на поверхности рабочего электрода из стеклоуглерода при определенном потенциале. У обоих препаратов (водный раствор таблеток) установлена одинаково высокая антиоксидантая активность на уровне 3,6 мг/г в пересчете на стандарт кверцетин. Таким образом, доказано, что выбранный состав вспомогательных веществ не препятствует проявлению активности 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината.A study was conducted of the antioxidant activity of tablets made in accordance with Example 1, in comparison with tablets made according to the recipe given in the patent (Pat. RU 2065299), used as an analogue of the prototype. The samples of the tablets contained an identical amount of active ingredient — 0.125 g. The test was carried out on a TsvetYauza-01-AA antioxidant activity measuring device by measuring the electric current in the cell arising from the oxidation of an antioxidant analyte on the surface of a glassy carbon working electrode at a certain potential. Both drugs (aqueous solution of tablets) showed an equally high antioxidant activity of 3.6 mg / g in terms of standard quercetin. Thus, it was proved that the selected composition of excipients does not interfere with the activity of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate.
Claims (2)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2010149506/15A RU2444359C1 (en) | 2010-12-06 | 2010-12-06 | Pharmaceutical composition with 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate for oral administration and method for preparing it |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2010149506/15A RU2444359C1 (en) | 2010-12-06 | 2010-12-06 | Pharmaceutical composition with 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate for oral administration and method for preparing it |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2444359C1 true RU2444359C1 (en) | 2012-03-10 |
Family
ID=46028995
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2010149506/15A RU2444359C1 (en) | 2010-12-06 | 2010-12-06 | Pharmaceutical composition with 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate for oral administration and method for preparing it |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2444359C1 (en) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013137778A1 (en) * | 2012-03-11 | 2013-09-19 | ЛОБКО, Владимир Павлович | Solid dosage form having neuroprotector, antiamnesic, antioxidant, antihypoxic, and antiischaemic activity (alternatives) |
RU2527342C2 (en) * | 2012-08-03 | 2014-08-27 | Вадим Юрьевич Балабаньян | Sublingual form of 6-methyl-2-ethyl-3-hydroxypyridine and using it as agent possessing stimulating, anorectic, antidepressant, anxiolytic, antihypoxic, antiamnestic (nootropic), and antialcohol activity |
RU2674286C1 (en) * | 2018-03-20 | 2018-12-07 | Исмагилов Искандар Халиуллович | Agent for treatment of disease caused by oxidative stress |
WO2019117820A1 (en) | 2017-12-14 | 2019-06-20 | Madmit Trade, A. S. | L-enantiomer 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridinium l-hydroxybutandioate with cerebroprotective, hepatoprotective, lipid-regulating, anti-ischemic and neurotropic activities |
RU2734970C1 (en) * | 2019-12-10 | 2020-10-26 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Производственная Компания "Фармасофт" | System for delivery of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate for oral administration in form of gastroretentive tablet |
RU2786073C1 (en) * | 2022-07-21 | 2022-12-16 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Производственная Компания "Фармасофт" | Pharmaceutical composition in the form of a coated tablet |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2065299C1 (en) * | 1994-07-15 | 1996-08-20 | Акционерное общество закрытого типа "Олвик" | Nootropic and tranquilizing agent |
RU2145855C1 (en) * | 1999-05-26 | 2000-02-27 | Смирнов Леонид Дмитриевич | Drug showing anxiolytic, antialcoholic and cerebroprotective effects |
RU80750U1 (en) * | 2008-09-25 | 2009-02-27 | Общество с ограниченной ответственностью Научно-производственная фирма "Мiкрохiм" | TABLET |
RU2357730C1 (en) * | 2007-10-19 | 2009-06-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Экофарминвест" | 2-ethyl-6-methyl-3-oxypyridine succinate composition of cytoprotection medication |
RU2384330C2 (en) * | 2007-12-18 | 2010-03-20 | Закрытое Акционерное Общество "Канонфарма Продакшн" | Composition of 3-oxy-6-methyl-2-ethylpyridine or its pharmaceutically acceptable salt in tabletted form, method for making thereof, and therapy |
EP2248516A1 (en) * | 2009-05-06 | 2010-11-10 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Orally disintegrating compositions of emoxypine |
-
2010
- 2010-12-06 RU RU2010149506/15A patent/RU2444359C1/en active
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2065299C1 (en) * | 1994-07-15 | 1996-08-20 | Акционерное общество закрытого типа "Олвик" | Nootropic and tranquilizing agent |
RU2145855C1 (en) * | 1999-05-26 | 2000-02-27 | Смирнов Леонид Дмитриевич | Drug showing anxiolytic, antialcoholic and cerebroprotective effects |
RU2357730C1 (en) * | 2007-10-19 | 2009-06-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Экофарминвест" | 2-ethyl-6-methyl-3-oxypyridine succinate composition of cytoprotection medication |
RU2384330C2 (en) * | 2007-12-18 | 2010-03-20 | Закрытое Акционерное Общество "Канонфарма Продакшн" | Composition of 3-oxy-6-methyl-2-ethylpyridine or its pharmaceutically acceptable salt in tabletted form, method for making thereof, and therapy |
RU80750U1 (en) * | 2008-09-25 | 2009-02-27 | Общество с ограниченной ответственностью Научно-производственная фирма "Мiкрохiм" | TABLET |
EP2248516A1 (en) * | 2009-05-06 | 2010-11-10 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Orally disintegrating compositions of emoxypine |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013137778A1 (en) * | 2012-03-11 | 2013-09-19 | ЛОБКО, Владимир Павлович | Solid dosage form having neuroprotector, antiamnesic, antioxidant, antihypoxic, and antiischaemic activity (alternatives) |
RU2527342C2 (en) * | 2012-08-03 | 2014-08-27 | Вадим Юрьевич Балабаньян | Sublingual form of 6-methyl-2-ethyl-3-hydroxypyridine and using it as agent possessing stimulating, anorectic, antidepressant, anxiolytic, antihypoxic, antiamnestic (nootropic), and antialcohol activity |
WO2019117820A1 (en) | 2017-12-14 | 2019-06-20 | Madmit Trade, A. S. | L-enantiomer 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridinium l-hydroxybutandioate with cerebroprotective, hepatoprotective, lipid-regulating, anti-ischemic and neurotropic activities |
RU2674286C1 (en) * | 2018-03-20 | 2018-12-07 | Исмагилов Искандар Халиуллович | Agent for treatment of disease caused by oxidative stress |
RU2734970C1 (en) * | 2019-12-10 | 2020-10-26 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Производственная Компания "Фармасофт" | System for delivery of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate for oral administration in form of gastroretentive tablet |
WO2021118403A1 (en) * | 2019-12-10 | 2021-06-17 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Производственная Компания "Фармасофт" | System for delivering 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate for peroral administration |
RU2798106C1 (en) * | 2021-12-27 | 2023-06-15 | Общество с ограниченной ответственностью "Фармамед" | Pharmaceutical composition containing ethylmethylhydroxypyridine succinate |
RU2786073C1 (en) * | 2022-07-21 | 2022-12-16 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Производственная Компания "Фармасофт" | Pharmaceutical composition in the form of a coated tablet |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5053865B2 (en) | Method for producing orally disintegrating solid preparation | |
RU2372894C2 (en) | Coated tablet and method for preparing thereof | |
JP5366558B2 (en) | Orally disintegrating solid preparation | |
EP2422783A1 (en) | Pharmaceutical Composition | |
EA021792B1 (en) | Orally-disintegrating solid preparation | |
JP5173113B2 (en) | Drugs containing vardenafil hydrochloride trihydrate | |
KR20210147082A (en) | Pharmaceutical composition containing dimethyl fumarate for administration at a low daily dose | |
KR20140007364A (en) | Orally disintegrating tablet | |
CN103338774A (en) | Orally disintegrating tablet | |
JPWO2009101940A1 (en) | Tablets with improved dissolution | |
RU2444359C1 (en) | Pharmaceutical composition with 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate for oral administration and method for preparing it | |
WO2021238978A1 (en) | Pharmaceutical composition containing nitroxoline prodrug, and preparation method and application therefor | |
RU2686694C2 (en) | Combined medicinal preparation in form of effervescent tablets and method for production thereof | |
KR20090086128A (en) | Pharmaceutical composition of memantine | |
JP6461142B2 (en) | Anti-tuberculosis stable pharmaceutical composition in the form of a coated tablet containing isoniazid granules and rifapentine granules, and a process for producing the same | |
RU2736184C1 (en) | Pharmaceutical composition having antiulcer activity, and method for production thereof | |
RU2428177C1 (en) | Pharmaceutical medication | |
KR101561345B1 (en) | Controlled-release pharmaceutical composition of propionic acid derivatives | |
WO2019230937A1 (en) | Solid oral dosage form having excellent dissolution properties | |
CN114948969B (en) | Pharmaceutical composition comprising a crystalline form of a compound and fumaric acid, process for the preparation thereof and use thereof | |
RU2448686C1 (en) | Solid individual high 2-ethyl-6-methyl-3-pyridin-3-ole hydrochloride dosage form and method for preparing it | |
EP3162368A1 (en) | Pharmaceutical composition for oral administration | |
MXPA03002013A (en) | Tablets containing epinastine manufactured by direct compression. | |
EA009810B1 (en) | Matrix for manufacturing tableted dosage form and method of treatment | |
RU2589502C1 (en) | Therapeutic agent and methods for production thereof (versions) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE Effective date: 20121101 |
|
QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE Effective date: 20121221 |
|
QZ41 | Official registration of changes to a registered agreement (patent) |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20121101 Effective date: 20131017 |
|
QZ41 | Official registration of changes to a registered agreement (patent) |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20121101 Effective date: 20140409 |
|
HE4A | Change of address of a patent owner | ||
QC41 | Official registration of the termination of the licence agreement or other agreements on the disposal of an exclusive right |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20121221 Effective date: 20160113 |
|
QZ41 | Official registration of changes to a registered agreement (patent) |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20121101 Effective date: 20180405 |
|
QC41 | Official registration of the termination of the licence agreement or other agreements on the disposal of an exclusive right |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20121101 Effective date: 20180604 |
|
QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20180615 Effective date: 20180615 |
|
PD4A | Correction of name of patent owner | ||
QZ41 | Official registration of changes to a registered agreement (patent) |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20180615 Effective date: 20200313 |
|
QZ41 | Official registration of changes to a registered agreement (patent) |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20180615 Effective date: 20210524 |
|
QZ41 | Official registration of changes to a registered agreement (patent) |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20180615 Effective date: 20211117 |