RU2432954C1 - Способ получения гидрогеля лечебного назначения (варианты) - Google Patents
Способ получения гидрогеля лечебного назначения (варианты) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2432954C1 RU2432954C1 RU2010121712/15A RU2010121712A RU2432954C1 RU 2432954 C1 RU2432954 C1 RU 2432954C1 RU 2010121712/15 A RU2010121712/15 A RU 2010121712/15A RU 2010121712 A RU2010121712 A RU 2010121712A RU 2432954 C1 RU2432954 C1 RU 2432954C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- solution
- chitosan
- sodium alginate
- sodium
- hydrogel
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к получению формоустойчивых гидрогелевых матриц, предназначенных для адресного пролонгированного высвобождения лекарственных препаратов, проявляющих регенерирующее, ранозаживляющее, противовоспалительное иммуностимулирующее или антиоксидантное действие. Получение формоустойчивых гидрогелей на основе альгината натрия и хитозана с добавлением солей двухосновных кислот может быть осуществлено взаимодействием исходных веществ в двух вариантах - путем введения в объем водного раствора альгината натрия с небольшим содержанием хитозана коллоидных растворов нерастворимых солей двухосновных кислот (метод армирования) или при смешении водных растворов альгината натрия и хитозана с поверхностной обработкой растворимыми солями двухосновных кислот (метод погружения). Преимуществом предложенного способа по сравнению с известными является возможность придания гидрогелю нужной объемной формы и его мягкая, не травмирующая поверхность, что позволяет использовать его для пролонгированного высвобождения лекарственных препаратов в пораженных полостях (например, в ротовой), а также полная биосовместимость и возможность путем варьирования концентрации сшивающего агента целенаправленно изменять скорость высвобождения лекарственного препарата. 2 н.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к получению формоустойчивых гидрогелевых матриц, предназначенных для адресного пролонгированного высвобождения лекарственных препаратов, проявляющих регенерирующее, ранозаживляющее, противовоспалительное иммуностимулирующее или антиоксидантное действие.
Известен способ получения гидрогеля (Патент РФ на изобретение №2341539, МПК C08F 291/00, опубл. 2009), используемого для регулированного высвобождения лекарственного средства. Способ осуществляется путем прививочной полимеризации и включает стадию получения водного раствора, содержащего один или более насыщенных гидрофильных полимеров, сополимеризуемый с ним многофункциональный сшивающий агент, действующий как сокатализатор сшивки, и фотоинициатор, и стадию обработки полученной композиции УФ-излучением.
К недостаткам этого способа можно отнести введение в рецептуру гелеобразующего состава инициатора радикальных процессов, являющегося одновременно окислителем, что в сочетании с необходимостью использования УФ-излучения не позволяет вводить непосредственно в гелеобразующую массу лекарственные препараты, чувствительные к присутствию окислителей и свободных радикалов.
Наиболее близким является способ получения альгинатных материалов (Патент РФ на изобретение №2170590, МПК A61L 15/28, А61К 31/738, опубл. 2001), предназначенных для лечения ран, ожогов, язв и т.п. К исходному раствору альгината натрия при перемешивании добавляют сшивающий агент и полиэтиленоксид и приготовленную смесь затем лиофильно высушивают. В качестве сшивающего агента по данному способу используют водную суспензию глюконата или лактата кальция, а также террилитин. На стадии смешения исходных компонентов в реакционную смесь вводят различные добавки, такие как антибактериальные агенты, антиоксиданты, стимуляторы регенерации ран различной этиологии и др. лекарственные препараты.
К недостаткам этого способа можно отнести то, что он является достаточно сложным, т.к. предусматривает лиофильную сушку композиции, сопряженную с ее замораживанием.
Задачей предлагаемого изобретения является создание способа получения мягких объемных гидрогелевых изделий на основе альгината натрия с высокой водоудерживающей способностью, предназначенных для пролонгированного выделения лекарственных препаратов в пораженных полостях, например в ротовой.
Поставленная задача решается путем создания способа получения водных композиций на основе природных полисахаридов альгината натрия и хитозана с добавлением солей двухосновных кислот, позволяющих за счет образования сетчатого полимерного каркаса получать формоустойчивые мягкие гидрогелевые изделия для адресного пролонгированного высвобождения лекарственных препаратов.
Получение формоустойчивых гидрогелей на основе альгината натрия и хитозана с добавлением солей двухосновных кислот может быть осуществлено взаимодействием исходных веществ в двух вариантах - путем введения в объем водного раствора альгината натрия с небольшим содержанием хитозана коллоидных растворов нерастворимых солей двухосновных кислот (метод армирования) или при смешении водных растворов альгината натрия и хитозана с поверхностной обработкой растворимыми солями двухосновных кислот (метод погружения).
По первому варианту способ включает следующие операции: смешивание водного раствора альгината натрия, сшивающего агента и активного компонента. Новым является то, что в раствор альгината натрия и активного компонента вводят раствор хитозана с концентрацией 0,5% в 0,5-1%-ной уксусной кислоте в объемном отношении 100:1 соответственно, затем в полученную смесь вводят водный коллоидный раствор нерастворимой кальциевой или бариевой соли двухосновной кислоты, выбранной из ряда сульфатов, или карбонатов, или тартратов, или оксалатов с концентрацией коллоидной фазы 0,8-2,4% и размером частиц 250-550 нм, в объемном соотношении смеси к водному коллоидному раствору 5:1, полученный продукт помещают в ячеистую форму и выдерживают до достижения его формоустойчивости.
По второму варианту готовят водный раствор альгината натрия и активного компонента, отдельно готовят раствор хитозана с концентрацией 4% в 1%-ной уксусной кислоте, выдерживают полученные растворы в течение 10-12 часов, а затем смешивают их в объемном соотношении 1:1, полученный продукт помещают в перфорированную ячеистую форму, которую погружают на 5-10 минут в раствор сшивающего агента, содержащий 10-20 мас.% растворимой натриевой или магниевой соли, выбранной из ряда сульфатов, или карбонатов, или оксалатов, или тартратов, после этого продукт извлекают из ячеек формы, промывают водой и подсушивают.
Получение формоустойчивых гидрогелей по первому варианту осуществляют следующим образом.
Готовится совместный водный раствор альгината натрия 5 мас.% и терапевтически эффективное количество активного компонента - 0,25-15 мас.%, в качестве которого может быть применен лидокаин, деринат натрия, фитомикс-40, прополис или фторурацил, в этот раствор в объемном отношении 1:100 добавляют 0,5%-ный раствор хитозана в 0,5%-ной уксусной кислоте. В полученную смесь вводят водный коллоидный раствор нерастворимой кальциевой или бариевой соли двухосновной кислоты, выбранной из ряда: сульфатов, карбонатов, оксалатов и тартратов с размером частиц коллоидной фазы 250-550 нм. Содержание нерастворимых солей в коллоидном растворе составляет 0,8-2,4 мас.%. Коллоидный раствор вводится в смешанный раствор полисахаридов и лечебного средства в объемном отношении 1:5 при интенсивном перемешивании. Полученная смесь помещается в ячеистую форму и выдерживается в ней до достижения формоустойчивости, в зависимости от состава получаемой композиции это время колеблется от 0,5 до 6 часов.
Время достижения формоустойчивости 5%-ного раствора альгината натрия, содержащего лекарственный препарат и растворенный хитозан, после введения коллоидного раствора в частных случаях осуществления изобретения устанавливается экспериментально и определяется как массовой долей вводимой коллоидизованной соли (0,12-0,4% от массы композиции) и природой катиона и аниона соли, так и размером частиц коллоида. По истечении времени, необходимого для достижения формоустойчивости, гидрогелевые изделия извлекаются из форм и подсушиваются на воздухе.
По второму варианту (метод погружения) получение формоустойчивых гидрогелей осуществляют следующим образом.
Готовится совместный водный раствор альгината натрия (5 мас.%) и активного компонента (0,25-15 мас.% от конечной массы композиции). Отдельно готовится раствор хитозана с концентрацией 4 мас.% в 1%-ной уксусной кислоте. Время созревания растворов 10-12 часов. Растворы полисахаридов смешивают в объемном соотношении 1:1 и полученную вязкую массу помещают в перфорированную ячеистую форму, которую на 5 минут погружают в раствор сшивающего агента, содержащий 10-20 мас.% растворимой натриевой или магниевой соли, выбранной из ряда: сульфатов, карбонатов, оксалатов или тартратов. После этого формы вынимают из раствора, извлекают формоустойчивые гидрогелевые изделия, промывают их водой и сушат на воздухе.
В качестве сшивающего агента в предлагаемых способах используют коллоидный раствор.
Пример 1
В емкость с водой объемом 300 мл при перемешивании засыпают 25 г альгината натрия и добавляют деринат натрия - 0,25 мас.% от конечной массы композиции и оставляют на 10 часов. Затем вводят 5 мл 0,5%-ного раствора хитозана в 0,5%-ной уксусной кислоте и доводят водой до объема 500 мл, перемешивают и добавляют 100 мл коллоидного раствора, содержащего 1 мас.% карбоната кальция с размером частиц 250-550 нм, и интенсивно перемешивают в течение 5 мин. Полученную массу выкладывают в ячеистую форму и выдерживают в ней 2 часа до достижения формоустойчивости, которое определяют при визуальном осмотре, затем извлекают из ячеек формы и подсушивают на воздухе до испарения воды с поверхности.
Готовые гидрогелевые изделия упаковывают и стерилизуют радиационным способом.
Пример 2
В раствор альгината добавляют 2 мас.% от конечной массы композиции липокаина, аналогично примеру 1 к 500 мл исходной смеси добавляют 100 мл коллоидного раствора, содержащего 0,9 мас.% сульфата бария, выдерживают в форме до достижения формоустойчивости - 1 час.
Пример 3
В емкость с водой объемом 300 мл при перемешивании засыпают 25 г альгината натрия, затем в полученный раствор при нагревании и интенсивном перемешивании вводят предварительно измельченный в замороженном состоянии прополис в количестве 5 мас.% от конечной массы композиции. Полученную массу охлаждают и фильтруют. Далее аналогично примеру 1, но к 500 мл исходной смеси добавляют 100 мл коллоидного раствора, содержащего 0,8 мас.% карбоната бария, и выдерживают в форме 2 часа.
Пример 4
В раствор альгината добавляют 10 мас.% от конечной массы композиции фитомикса-40, аналогично примеру 1 к 500 мл исходной смеси добавляют 100 мл коллоидного раствора, содержащего 2 мас.% сульфата кальция, и выдерживают в форме 3 часа.
Пример 5
В раствор альгината добавляют 10 мас.% от конечной массы композиции фторурацила, аналогично примеру 1 к 500 мл исходной смеси добавляют 100 мл коллоидного раствора. Далее аналогично примеру 1 к 500 мл исходной смеси добавляют 100 мл коллоидного раствора, содержащего 1,2 мас.% оксалата бария, и выдерживают в форме 4 часа до достижения формоустойчивости.
Пример 6
В раствор альгината добавляют 2 мас.% от конечной массы композиции лидокаина, аналогично примеру 1 к 500 мл исходной смеси добавляют 100 мл коллоидного раствора, содержащего 1 мас.% оксалата кальция, и выдерживают в форме 0,5 часа до достижения формоустойчивости.
Пример 7
В раствор альгината добавляют 10 мас.% от конечной массы композиции фитомикса-40, аналогично примеру 1 к 500 мл исходной смеси добавляют 100 мл коллоидного раствора, содержащего 2,4 мас.% тартрата бария, и выдерживают в форме 5 часов.
Пример 8
В раствор альгината добавляют 0,25 мас.% от конечной массы композиции дерината натрия. Далее аналогично примеру 1, но к 500 мл исходной смеси добавляют 100 мл коллоидного раствора, содержащего 2 мас.% тартрата кальция, и выдерживают в форме 6 часов.
В примерах 1-8 использование коллоидных растворов с концентрацией нерастворимых солей бария или кальция ниже 0,8 мас.% приводит к снижению формоустойчивости гидрогелей, а с концентрацией выше 2,4% - к слишком быстрому загустеванию массы и плохой заполняемости формы.
Пример 9
В емкость с водой объемом 300 мл при перемешивании засыпают 15 г альгината натрия и добавляют 1,5 г дерината натрия (0,25 мас.% от конечной массы композиции). В отдельную емкость с 300 мл 1%-ной уксусной кислоты засыпают 12 г хитозана при перемешивании. Оба раствора выдерживают в течение 12 часов, после чего смешивают их друг с другом в соотношении 1:1. Полученную вязкую массу выкладывают в перфорированную ячеистую форму с объемом ячеек 2 мл, которые затем погружают в фиксирующий раствор сульфата магния с концентрацией 20% на 5 минут. Готовые гидрогелевые изделия извлекают из форм, ополаскивают водой, подсушивают их, упаковывают и стерилизуют радиационным способом.
Пример 10
В емкость с водой объемом 300 мл при перемешивании засыпают 15 г альгината натрия и добавляют 12 г лидокаина (2 мас.% от конечной массы композиции). Далее аналогично примеру 9, но в качестве фиксирующего состава используют 10%-ный раствор сульфата натрия и высушивают 10 мин.
Пример 11
В емкость с водой объемом 300 мл при перемешивании засыпают 15 г альгината натрия и добавляют 30 мл Фитомикса-40 (5 мас.% от конечной массы композиции). В отдельную емкость с 300 мл 1%-ной уксусной кислоты засыпают 4 г хитозана и добавляют 30 мл Фитомикса-40. Далее аналогично примеру 9, но в качестве фиксирующего состава используют 20%-ный раствор карбоната натрия и высушивают 10 мин.
Пример 12
В емкость с водой объемом 300 мл при перемешивании засыпают 15 г альгината натрия, выдерживают 12 часов, затем в полученный раствор при нагревании и интенсивном перемешивании вводят предварительно измельченный в замороженном состоянии прополис в количестве 5 мас.% от конечной массы композиции. Полученную массу охлаждают и фильтруют. Далее аналогично примеру 9, но в качестве фиксирующего состава используют 15%-ный раствор оксалата натрия и высушивают 7 мин.
Пример 13
В емкость с водой объемом 300 мл при перемешивании засыпают 15 г альгината натрия и добавляют 15 г фторурацила (2,5 мас.% от конечной массы композиции). В отдельную емкость с 300 мл 1%-ной уксусной кислоты засыпают 4 г хитозана и добавляют 15 г фторурацила при перемешивании. Далее аналогично примеру 9, но в качестве фиксирующего состава используют 20%-ный раствор тартрата натрия и высушивают 10 мин.
Пример 14
В емкость с водой объемом 300 мл при перемешивании засыпают 15 г альгината натрия и добавляют 12 г лидокаина (2 мас.% от конечной массы композиции). Далее аналогично примеру 9, но в качестве фиксирующего состава используют 20%-ный раствор тартрата магния и высушивают 10 мин.
Пример 15
В емкость с водой объемом 300 мл при перемешивании засыпают 15 г альгината натрия и добавляют 1,5 г дерината натрия (0,25 мас.% от конечной массы композиции). Далее аналогично примеру 9, но в качестве фиксирующего состава используют 20%-ный раствор карбоната магния и высушивают 10 мин.
Пример 16
В емкость с водой объемом 300 мл при перемешивании засыпают 15 г альгината натрия и добавляют 12 г лидокаина (2 мас.% от конечной массы композиции). Далее аналогично примеру 9, но в качестве фиксирующего состава используют 10%-ный раствор оксалата магния и высушивают 10 мин.
В примерах 9-16 использование фиксирующего раствора с концентрацией солей ниже 10% приводит к недостаточной формоустойчивости гидрогелевых изделий, а с концентрацией выше 20% - к образованию слишком плотной пленки на поверхности изделий, которая может затруднять выход лекарства в окружающую среду.
Преимуществом предложенного способа по сравнению с известным является возможность придания гидрогелю нужной объемной формы и его мягкая не травмирующая поверхность, что позволяет использовать его для пролонгированного высвобождения лекарственных препаратов в пораженных полостях (например, в ротовой), а также полная биосовместимость и возможность путем варьирования концентрации сшивающего агента целенаправленно изменять скорость высвобождения лекарственного препарата.
Claims (2)
1. Способ получения гидрогеля лечебного назначения, включающий смешивание водного раствора альгината натрия, сшивающего агента и лекарственного средства, отличающийся тем, что в раствор альгината натрия и лекарственного средства вводят раствор хитозана с концентрацией 0,5% в 0,5-1%-ной уксусной кислоте в объемном сотношении 100:1 соответственно, затем в полученную смесь вводят водный коллоидный раствор нерастворимой кальциевой или бариевой соли двухосновной кислоты, выбранной из ряда сульфатов или карбонатов, или тартратов, или оксалатов с концентрацией коллоидной фазы 0,8-2,4% и размером частиц 250-550 нм, в объемном соотношении смеси к водному коллоидному раствору 5:1, полученный продукт помещают в ячеистую форму и выдерживают до достижения его формоустойчивости.
2. Способ получения гидрогеля лечебного назначения, включающий смешивание водного раствора альгината натрия, сшивающего агента и лекарственного средства, отличающийся тем, что осуществляют смешивание водного раствора альгината натрия и лекарственного средства, отдельно готовят раствор хитозана с концентрацией 4% в 1%-ной уксусной кислоте, выдерживают полученные растворы в течение 10-12 ч, а затем смешивают их в объемном соотношении 1:1, полученный продукт помещают в перфорированную ячеистую форму, которую погружают на 5-10 мин в раствор сшивающего агента, содержащий 10-20 мас.% растворимой натриевой или магниевой соли, выбранной из ряда сульфатов, или карбонатов, или оксалатов, или тартратов, после этого продукт извлекают из ячеек формы, промывают водой и подсушивают.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2010121712/15A RU2432954C1 (ru) | 2010-05-28 | 2010-05-28 | Способ получения гидрогеля лечебного назначения (варианты) |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2010121712/15A RU2432954C1 (ru) | 2010-05-28 | 2010-05-28 | Способ получения гидрогеля лечебного назначения (варианты) |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2432954C1 true RU2432954C1 (ru) | 2011-11-10 |
Family
ID=44997134
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2010121712/15A RU2432954C1 (ru) | 2010-05-28 | 2010-05-28 | Способ получения гидрогеля лечебного назначения (варианты) |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2432954C1 (ru) |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2508091C1 (ru) * | 2012-10-11 | 2014-02-27 | Общество с ограниченной ответственностью "КОЛЕТЕКС" | Способ получения гидрогеля лечебного назначения |
RU2539372C1 (ru) * | 2013-12-17 | 2015-01-20 | Общество с ограниченной ответственностью "КОЛЕТЕКС" | Способ хирургического лечения фронтитов |
RU2539418C1 (ru) * | 2013-10-18 | 2015-01-20 | Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области "Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского" | Способ лечения местно-распространенного рака орофарингеальной зоны |
RU2544370C1 (ru) * | 2013-12-17 | 2015-03-20 | Общество с ограниченной ответственностью "КОЛЕТЕКС" | Способ лечения мастоидитов, осложненных тромбофлебитом |
EA026104B1 (ru) * | 2015-04-02 | 2017-03-31 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Тектум" | Кровоостанавливающее и ранозаживляющее средство |
RU2627609C1 (ru) * | 2016-10-17 | 2017-08-09 | Общество с ограниченной ответственностью "НПО ТЕКСТИЛЬПРОГРЕСС ИНЖЕНЕРНОЙ АКАДЕМИИ" | Лечебный материал и способ его получения |
RU2631003C2 (ru) * | 2011-11-24 | 2017-09-15 | Спермвиталь Ас | Получение альгинатного гидрогеля с использованием липаз |
RU2707973C1 (ru) * | 2019-02-15 | 2019-12-03 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Саратовский национальный исследовательский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского" | Гидрогелевый материал на основе соли хитозансодержащего вещества и способ его получения |
-
2010
- 2010-05-28 RU RU2010121712/15A patent/RU2432954C1/ru not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
РЛС, Энциклопедия лекарств, т. 16, 2008 г., с.289, 290, 494, 495. * |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2631003C2 (ru) * | 2011-11-24 | 2017-09-15 | Спермвиталь Ас | Получение альгинатного гидрогеля с использованием липаз |
RU2508091C1 (ru) * | 2012-10-11 | 2014-02-27 | Общество с ограниченной ответственностью "КОЛЕТЕКС" | Способ получения гидрогеля лечебного назначения |
RU2539418C1 (ru) * | 2013-10-18 | 2015-01-20 | Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области "Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского" | Способ лечения местно-распространенного рака орофарингеальной зоны |
RU2539372C1 (ru) * | 2013-12-17 | 2015-01-20 | Общество с ограниченной ответственностью "КОЛЕТЕКС" | Способ хирургического лечения фронтитов |
RU2544370C1 (ru) * | 2013-12-17 | 2015-03-20 | Общество с ограниченной ответственностью "КОЛЕТЕКС" | Способ лечения мастоидитов, осложненных тромбофлебитом |
EA026104B1 (ru) * | 2015-04-02 | 2017-03-31 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Тектум" | Кровоостанавливающее и ранозаживляющее средство |
RU2627609C1 (ru) * | 2016-10-17 | 2017-08-09 | Общество с ограниченной ответственностью "НПО ТЕКСТИЛЬПРОГРЕСС ИНЖЕНЕРНОЙ АКАДЕМИИ" | Лечебный материал и способ его получения |
RU2707973C1 (ru) * | 2019-02-15 | 2019-12-03 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Саратовский национальный исследовательский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского" | Гидрогелевый материал на основе соли хитозансодержащего вещества и способ его получения |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2432954C1 (ru) | Способ получения гидрогеля лечебного назначения (варианты) | |
US9463162B2 (en) | Self-gelling alginate systems and uses thereof | |
Abasalizadeh et al. | Alginate-based hydrogels as drug delivery vehicles in cancer treatment and their applications in wound dressing and 3D bioprinting | |
US8809521B2 (en) | Delayed self-gelling alginate systems and uses thereof | |
Goh et al. | Alginates as a useful natural polymer for microencapsulation and therapeutic applications | |
US11672756B2 (en) | Temperature sensitive hydrogel composition including nucleic acid and chitosan | |
Aguero et al. | Functional role of crosslinking in alginate scaffold for drug delivery and tissue engineering: A review | |
JP6437087B2 (ja) | 熱感応性癒着防止用組成物及びその用途 | |
JP2015040276A (ja) | 生分解性ポリマーと粘土鉱物とを複合してなるヒドロゲル化剤 | |
CN115463248A (zh) | 高度有效的止血粘附性聚合物支架 | |
Jin et al. | Chitosan/PDLLA-PEG-PDLLA solution preparation by simple stirring and formation into a hydrogel at body temperature for whole wound healing | |
Singha et al. | Applications of alginate-based bionanocomposites in drug delivery | |
Singhvi et al. | Alginate: drug delivery and application | |
CN110721162A (zh) | 一种具有生物活性的纳米微球的制备方法 | |
Fomina et al. | Biocompatible hydrogels based on biodegradable polyesters and their copolymers | |
JP3825411B2 (ja) | リンゴ酸ハイドロゲル | |
Hamidi et al. | An overview on current trends and future outlook of hydrogels in drug delivery. | |
CN116987390A (zh) | 一种聚合材料及其制备方法、和载药材料 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180529 |