RU2429242C2 - Using tetranitrosyl complex of iron with thiophenol as anti-tumour medicinal agent - Google Patents
Using tetranitrosyl complex of iron with thiophenol as anti-tumour medicinal agent Download PDFInfo
- Publication number
- RU2429242C2 RU2429242C2 RU2009140097/15A RU2009140097A RU2429242C2 RU 2429242 C2 RU2429242 C2 RU 2429242C2 RU 2009140097/15 A RU2009140097/15 A RU 2009140097/15A RU 2009140097 A RU2009140097 A RU 2009140097A RU 2429242 C2 RU2429242 C2 RU 2429242C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- complex
- tetranitrosyl
- thiophenol
- iron
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
Abstract
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИFIELD OF TECHNOLOGY
Изобретение относится к тетранитрозильным биядерным комплексам железа и может быть использовано в медицинской практике для создания лекарственного средства нового поколения для лечения онкологических заболеваний. Конкретно, настоящее изобретение относится к применению тетранитрозильного биядерного комплекса железа с тиофенолом в качестве противоопухолевого лекарственного средства нового поколения.The invention relates to tetranitrosyl binuclear iron complexes and can be used in medical practice to create a new generation drug for the treatment of cancer. Specifically, the present invention relates to the use of a tetranitrosyl binuclear complex of iron with thiophenol as a new generation antitumor drug.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND
В последние годы с целью создания лекарственных препаратов нового поколения, применяемых в терапии онкологических заболеваний, ведется интенсивный поиск противоопухолевых средств на основе комплексов переходных металлов с улучшенным спектром активности и уменьшенными побочными эффектами по сравнению с уже используемыми клиническими препаратами, например цисплатином, нитропруссидом натрия и т.п.In recent years, in order to create new-generation drugs used in the treatment of oncological diseases, an intensive search for antitumor drugs based on transition metal complexes with an improved spectrum of activity and reduced side effects compared with already used clinical drugs, for example cisplatin, sodium nitroprusside, etc. .P.
Интерес к нитрозильным комплексам металлов усилился благодаря открытым возможностям их использования в качестве эффективных доноров NO в медицине, в частности для терапии опухолевых заболеваний. Применение доноров NO как нового класса противоопухолевых агентов связано с важной ролью NO в процессе роста злокачественных опухолей [Wink D., Vodovoz J., Cook J., Biochemistry, 1998, 63, 7, pp.948-957]. Показано, что монооксид азота изменяет уровень апоптоза опухолевых клеток, активность гена р53 и неоангиогенез [Brune B., Scheneiderhan N., Nitric oxide evoked p53-accumulation and apoptosis, Toxicol Letters, 2003, 193, 2, рр. 19-23], подавляет активность ключевого белка репарации О6-метил-гуанин-ДНК-метил-трансферазы млекопитающих [L Liu, M. Xu-Welliver, S. Kanagula, H.E. Pegg, Inactivation and degradation of O6-alkylguanine-DNA alkyltransferase after reaction with nitric oxide., Canser. Res., 2002, 62, рр.3037-3043].The interest in nitrosyl metal complexes has increased due to the open possibilities of their use as effective NO donors in medicine, in particular for the treatment of tumor diseases. The use of NO donors as a new class of antitumor agents is associated with the important role of NO in the growth of malignant tumors [Wink D., Vodovoz J., Cook J., Biochemistry, 1998, 63, 7, pp. 948-957]. Nitric monoxide has been shown to alter tumor cell apoptosis, p53 gene activity, and neoangiogenesis [Brune B., Scheneiderhan N., Nitric oxide evoked p53-accumulation and apoptosis, Toxicol Letters, 2003, 193, 2, pp. 19-23], inhibits the activity of the key protein of repair of O6-methyl-guanine-DNA-methyl-transferase of mammals [L Liu, M. Xu-Welliver, S. Kanagula, H.E. Pegg, Inactivation and degradation of O6-alkylguanine-DNA alkyltransferase after reaction with nitric oxide., Canser. Res., 2002, 62, pp. 3037-3043].
Связывание NO с активными центрами металлоферментов, в частности, с негемовыми железосодержащими белками, изучается особенно интенсивно [Ford P.C., Lorkovic I.M., Chem.Rev., 2002, 102, 993; Hoshino M., Laverman L.E., Ford P.C., Coord. Chem. Rev., 1999, 187, р.75]. Установлено, что одной из форм природных резервуаров NO являются нитрозильные комплексы железа с тиолсодержащими лигандами [Butler A.R., Megson I.I., Chem. Rev., 2002, 102, pp.1155-1165].The binding of NO to the active sites of metal enzymes, in particular to non-heme iron-containing proteins, has been studied especially intensively [Ford PC, Lorkovic IM, Chem. Rev., 2002, 102, 993; Hoshino M., Laverman LE, Ford PC, Coord. Chem. Rev., 1999, 187, p. 75]. It has been established that one of the forms of natural NO reservoirs is nitrosyl iron complexes with thiol-containing ligands [Butler AR, Megson II, Chem. Rev. , 2002, 102, pp. 1155-1165].
Их синтетические модели - эфиры “красной соли” Руссена - имеют состав [Fe2(SR)2(NO)4], где R = Et, t-Bu, (CH2)4-CH3, C6H5F, Ph [T. Thomas, J.H. Robertson, E.G. Cox, Acta. Crystalogr., 1958, 11, p.599; C. Glidewell, M.E. Harman, M.B. Hursthouse, I.L. Johnson, M. Motevalli, J. Chem.Res., 1998, 212, p.1676; R.E. Marsh, A.L. Spek, Acta. Crystalogr., Sect. B. Struct. Sci., 2001, 57, p.800; C. Jinhua, M. Shaoping, H. Jinling, L. Jiaxi, Chinese J. Struct. Chem., 1983, 2, p. 263; T.B. Rauchfuss, T.D. Weatherill, Inorg. Chem., 1982, 21, pp.827-830].Their synthetic models — Russen's red salt esters — have the composition [Fe 2 (SR) 2 (NO) 4 ], where R = Et, t-Bu, (CH 2 ) 4 -CH 3 , C 6 H 5 F, Ph [T. Thomas, JH Robertson, EG Cox, Acta. Crystalogr., 1958, 11, p. 599; C. Glidewell, ME Harman, MB Hursthouse, IL Johnson, M. Motevalli, J. Chem. Res., 1998, 212, p. 1676; RE Marsh, AL Spek, Acta. Crystalogr., Sect. B. Struct. Sci., 2001, 57, p. 800; C. Jinhua, M. Shaoping, H. Jinling, L. Jiaxi, Chinese J. Struct. Chem., 1983, 2, p. 263; TB Rauchfuss, TD Weatherill , Inorg. Chem., 1982, 21, pp. 827-830].
Эти биядерные диамагнитные серанитрозильные комплексы с R = Alk генерируют NO при термо- или фотоактивации [J.L. Bourassa, P.C. Ford, Coord. Chem. Rev., 2000, 200-202, pp.887-900] и могут служить новыми перспективными противоопухолевыми NO-донирующими агентами.These binuclear diamagnetic seranitrosyl complexes with R = Alk generate NO upon thermal or photoactivation [J.L. Bourassa, P.C. Ford, Coord. Chem. Rev., 2000, 200-202, pp.887-900] and can serve as new promising antitumor NO-donating agents.
Однако известные к настоящему времени синтетические доноры NO различных классов не используют в качестве терапевтических средств для лечения онкологических заболеваний, а применяют только для усиления (в различной мере, в зависимости от химической природы) действия существующих химиотерапевтических средств или радиотерапии [Wink D., Vodovoz J., Cook J., Biochemistry, 1998, 63, 7, pp. 948-957; N.P. Konovalova, S.A. Goncharova, L.M. Volkova, T.A. Raevskaya, L.T. Eremenko, A.M. Korolev, Nitric Oxide: Biology and Chemistry, 2003, 8, pp.59-64; Yang, W., Rogers P.A., Ding H., J. Biol. Chem., 2002, 277, pp. 12868-12873; O. Siri, A. Tabard, P. Pullumbi, R. Guilard, Inorg. Chim. Acta 2003, 350, p.633; J.L. Burgaud, E. Jngini, Del Soldato P. Ann, N.Y. Acad. Sci. 2002, 962, p.360; T. I. Karu, L. V. Pyatibrat, G. S. Kalendo, Toxicology Letters, 2001, 121, p.57].However, currently known synthetic NO donors of various classes are not used as therapeutic agents for the treatment of cancer, but are used only to enhance (to a different extent, depending on the chemical nature) the effects of existing chemotherapeutic agents or radiotherapy [Wink D., Vodovoz J ., Cook J., Biochemistry, 1998, 63, 7, pp. 948-957; N.P. Konovalova, S.A. Goncharova, L.M. Volkova, T.A. Raevskaya, L.T. Eremenko, A.M. Korolev, Nitric Oxide: Biology and Chemistry, 2003, 8, pp. 59-64; Yang, W., Rogers P.A., Ding H., J. Biol. Chem., 2002, 277, pp. 12868-12873; O. Siri, A. Tabard, P. Pullumbi, R. Guilard, Inorg. Chim. Acta 2003, 350, p. 633; J.L. Burgaud, E. Jngini, Del Soldato P. Ann, N.Y. Acad. Sci. 2002, 962, p. 360; T. I. Karu, L. V. Pyatibrat, G. S. Kalendo, Toxicology Letters, 2001, 121, p. 57].
В работе A. Janczyk et al., Nitric Oxide, 2004, 10, 1, pp.42-50, изучено непосредственное цитотоксическое действие нитрозильного комплекса железа Na[Fe4S3(NO)7] на клетки меланомы человека и мыши. Однако этот нитрозильный комплекс железа генерирует NO при фотоактивации (даже в темноте), а также не может быть использован в качестве противоопухолевого лекарственного средства из-за высокой токсичности в отношении нормальных клеток.A. Janczyk et al., Nitric Oxide, 2004, 10, 1, pp. 42-50, studied the direct cytotoxic effect of the nitrosyl iron complex Na [Fe 4 S 3 (NO) 7 ] on human and mouse melanoma cells. However, this nitrosyl iron complex generates NO during photoactivation (even in the dark), and also cannot be used as an antitumor drug due to its high toxicity to normal cells.
Таким образом, существует потребность в других противоопухолевых средствах с повышенной эффективностью и пониженной токсичностью.Thus, there is a need for other antitumor agents with increased efficacy and reduced toxicity.
Задачей настоящего изобретения является расширение арсенала противоопухолевых средств и создание противоопухолевого лекарственного средства на основе комплексов переходных металлов с улучшенным спектром активности и уменьшенными побочными эффектами, в частности лекарственного средства на основе тетранитрозильного биядерного комплекса железа, действующего как донор NO, с повышенной активностью и пониженной токсичностью.The objective of the present invention is to expand the arsenal of antitumor drugs and the creation of an antitumor drug based on transition metal complexes with an improved activity spectrum and reduced side effects, in particular a drug based on a tetranitrosyl binuclear iron complex acting as an NO donor, with increased activity and reduced toxicity.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩЕСТВА ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что тетранитрозильный биядерный комплекс железа с тиофенолом формулы [Fe2(SC6H5)2(NO)4] самопроизвольно выделяет NO при разложении в протонных средах и обладает противоопухолевой активностью в отношении опухолевых клеток млекопитающих, в частности человека.The authors of the present invention found that the tetranitrosyl binuclear complex of iron with a thiophenol of the formula [Fe 2 (SC 6 H 5 ) 2 (NO) 4 ] spontaneously releases NO upon decomposition in proton media and has antitumor activity against tumor cells in mammals, in particular humans.
Таким образом, в одном аспекте изобретение относится к применению тетранитрозильного биядерного комплекса железа с тиофенолом формулы [Fe2(SC6H5)2(NO)4] в качестве противоопухолевого лекарственного средства.Thus, in one aspect, the invention relates to the use of a tetranitrosyl binuclear iron complex with a thiophenol of the formula [Fe 2 (SC 6 H 5 ) 2 (NO) 4 ] as an antitumor drug.
В другом аспекте изобретение относится к применению тетранитрозильного биядерного комплекса железа с тиофенолом формулы [Fe2(SC6H5)2(NO)4] для получения противоопухолевого лекарственного средства.In another aspect, the invention relates to the use of a tetranitrosyl binuclear iron complex with a thiophenol of the formula [Fe 2 (SC 6 H 5 ) 2 (NO) 4 ] for the preparation of an antitumor drug.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество тетранитрозильного биядерного комплекса железа с тиофенолом формулы [Fe2(SC6H5)2(NO)4] и фармацевтически приемлемый носитель.In a further aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a tetranitrosyl binuclear iron complex with a thiophenol of the formula [Fe 2 (SC 6 H 5 ) 2 (NO) 4 ] and a pharmaceutically acceptable carrier.
В следующем аспекте настоящее изобретение предлагает набор, применяемый для лечения онкологических заболеваний, включающий: (1) фармацевтическую композицию, содержащую тетранитрозильный биядерный комплекс железа с тиофенолом формулы [Fe2(SC6H5)2(NO)4], в герметичной упаковке; и (2) вспомогательные средства.In a further aspect, the present invention provides a kit used for the treatment of cancer, comprising: (1) a pharmaceutical composition comprising a tetranitrosyl binuclear complex of iron with a thiophenol of the formula [Fe 2 (SC 6 H 5 ) 2 (NO) 4 ], in a sealed package; and (2) auxiliaries.
ПОДРОБНОЕ РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Настоящее изобретение относится к применению тетранитрозильного биядерного комплекса железа с тиофенолом формулы [Fe2(SC6H5)2(NO)4] в качестве противоопухолевого лекарственного средства.The present invention relates to the use of a tetranitrosyl binuclear iron complex with a thiophenol of the formula [Fe 2 (SC 6 H 5 ) 2 (NO) 4 ] as an antitumor drug.
Тетранитрозильный биядерный комплекс железа с тиофенолом формулы [Fe2(SC6H5)2(NO)4] известен из уровня техники. Получение тетранитрозильного комплекса железа с тиофенолом формулы [Fe2(SC6H5)2(NO)4] из Fe2(I)2(NO)4 и PhSH в присутствии Et3N описано в статье T.B. Rauchfuss, T.D. Weatherill, Inorg. Chem., 1982, 21, рр.827-830. Другой способ получения тетранитрозильного комплекса железа с тиофенолом формулы [Fe2(SC6H5)2(NO)4] раскрыт в статье C. Glidewell, R.J. Lambert, M.E. Harman и M.B. Hursthouse, J. Chem. Soc., Dalton Trans., 1990, 10, рр.2685-2690. Способ заключается во взаимодействии соли Na[Fe4S3(NO)7] с тетрафторборатом фенилдиазония PhN2 +BF4 - в растворе ацетонитрила при 0°С.The tetranitrosyl binuclear complex of iron with thiophenol of the formula [Fe 2 (SC 6 H 5 ) 2 (NO) 4 ] is known in the art. The preparation of a tetranitrosyl complex of iron with a thiophenol of the formula [Fe 2 (SC 6 H 5 ) 2 (NO) 4 ] from Fe 2 (I) 2 (NO) 4 and PhSH in the presence of Et 3 N is described in TB Rauchfuss, TD Weatherill , Inorg . Chem., 1982, 21, pp. 827-830. Another method for producing a tetranitrosyl iron complex with thiophenol of the formula [Fe 2 (SC 6 H 5 ) 2 (NO) 4 ] is disclosed in C. Glidewell, RJ Lambert, ME Harman and MB Hursthouse, J. Chem. Soc., Dalton Trans., 1990, 10, pp. 2685-2690. The method consists in the interaction of the Na [Fe 4 S 3 (NO) 7 ] salt with phenyl diazonium tetrafluoroborate PhN 2 + BF 4 - in a solution of acetonitrile at 0 ° C.
Но ни один из документов предшествующего уровня техники не раскрывает биологически активных свойств, какого-либо назначения или применение тетранитрозильного комплекса железа с тиофенолом в какой-либо области.But none of the documents of the prior art discloses biologically active properties, any purpose, or the use of a tetranitrosyl complex of iron with thiophenol in any field.
Тетранитрозильный комплекс железа с тиофенолом формулы [Fe2(SC6H5)2(NO)4] может быть получен с помощью известных способов синтеза, например, способом, раскрытым в статье C. Glidewell, R.J. Lambert, M.E. Harman и M. B. Hursthouse, J. Chem. Soc., Dalton Trans., 1990, 10, рр.2685-2690, для аналогичных тетранитрозильных комплексов [Fe2(SR)2(NO)4], где R представляет собой алкил(С1-С8), СН2СО2Ме, СН2СН2ОН или 2-пиримидинил. Способ заключается во взаимодействии бис(μ-тиосульфато-S)-бис-(динитрозилферрата)(2-) натрия: Na2[Fe2(S2O3)2(NO)4] в водном растворе с тиолами RSH в присутствии тиосульфата натрия Na2S2O3·5H2O и NaOH.The tetranitrosyl iron-thiophenol complex of the formula [Fe 2 (SC 6 H 5 ) 2 (NO) 4 ] can be obtained using known synthesis methods, for example, by the method disclosed in article C. Glidewell, RJ Lambert, ME Harman and MB Hursthouse, J. Chem. Soc., Dalton Trans., 1990, 10, pp. 2685-2690, for similar tetranitrosyl complexes [Fe 2 (SR) 2 (NO) 4 ], where R is alkyl (C 1 -C 8 ), CH 2 CO 2 Me, CH 2 CH 2 OH or 2-pyrimidinyl. The method consists in the interaction of bis (μ-thiosulfato-S) -bis- (dinitrosylferrate) (2-) sodium: Na 2 [Fe 2 (S 2 O 3 ) 2 (NO) 4 ] in an aqueous solution with RSH thiols in the presence of thiosulfate sodium Na 2 S 2 O 3 · 5H 2 O and NaOH.
Авторы изобретения получали комплекс [Fe2(SC6H5)2(NO)4] взаимодействием тетранитрозильного тиосульфатного биядерного комплекса железа с тиофенолом при их стехиометрическом соотношении в водной щелочной среде с последующим выделением целевого продукта экстракцией дихлорметаном и кристаллизацией из дихлорметана.The inventors obtained the complex [Fe 2 (SC 6 H 5 ) 2 (NO) 4 ] by the interaction of the tetranitrosyl thiosulfate binuclear complex of iron with thiophenol at their stoichiometric ratio in an aqueous alkaline medium, followed by isolation of the target product by extraction with dichloromethane and crystallization from dichloromethane.
Авторы изобретения обнаружили, что тетранитрозильный комплекс железа с тиофенолом [Fe2(SC6H5)2(NO)4] является эффективным донором NO, выделяя NO самопроизвольно при разложении в протонных средах (таких, как вода, кровь и ее компоненты, физиологические растворы и т.п.), и для этого не требуется термо- или фотоактивации, как для других известных нитрозильных комплексов железа. Это имеет существенное преимущество при терапии опухолевых заболеваний: для активации комплекс [Fe2(SC6H5)2(NO)4] не нужно нагревать или облучать (как, например, при фотодинамической терапии). Авторы настоящего изобретения показали также, что тетранитрозильный биядерный комплекс железа с тиофенолом ингибирует рост опухолевых клеток млекопитающих, в частности человека.The inventors found that the tetranitrosyl complex of iron with thiophenol [Fe 2 (SC 6 H 5 ) 2 (NO) 4 ] is an effective NO donor, releasing NO spontaneously when decomposed in proton media (such as water, blood and its components, physiological solutions, etc.), and this does not require thermal or photoactivation, as for other known nitrosyl iron complexes. This has a significant advantage in the treatment of tumor diseases: for activation, the complex [Fe 2 (SC 6 H 5 ) 2 (NO) 4 ] does not need to be heated or irradiated (as, for example, in photodynamic therapy). The authors of the present invention also showed that the tetranitrosyl binuclear complex of iron with thiophenol inhibits the growth of tumor cells in mammals, in particular humans.
Таким образом, в первом аспекте настоящее изобретение относится к применению тетранитрозильного биядерного комплекса железа с тиофенолом формулы [Fe2(SC6H5)2(NO)4] в качестве противоопухолевого лекарственного средства.Thus, in a first aspect, the present invention relates to the use of a tetranitrosyl binuclear iron complex with a thiophenol of the formula [Fe 2 (SC 6 H 5 ) 2 (NO) 4 ] as an antitumor drug.
В частности, тетранитрозильный биядерный комплекс железа с тиофенолом может быть использован для лечения миелолейкоза.In particular, the tetranitrosyl binuclear complex of iron with thiophenol can be used to treat myeloid leukemia.
Тетранитрозильный биядерный комплекс железа с тиофенолом согласно настоящему изобретению пригоден для ингибирования роста опухолей у млекопитающих и его предпочтительно вводят в виде фармацевтической композиции, включающей эффективное противоопухолевое количество соединения согласно настоящему изобретению в комбинации с, по меньшей мере, одним фармацевтически или фармакологически приемлемым носителем. Носитель, также известный из уровня техники, как эксципиент, наполнитель, вспомогательное вещество, добавка или разбавитель, представляет собой любое вещество, которое фармацевтически инертно, придает соответствующую консистенцию или форму композиции и не ослабляет терапевтической эффективности противоопухолевых соединений. Носитель является ″фармацевтически или фармакологически приемлемым″, если он не вызывает побочной, аллергической или другой неблагоприятной реакции при введении млекопитающему или человеку, соответственно.The tetranitrosyl binuclear iron-thiophenol complex of the present invention is suitable for inhibiting tumor growth in mammals and is preferably administered in the form of a pharmaceutical composition comprising an effective antitumor amount of a compound of the present invention in combination with at least one pharmaceutically or pharmacologically acceptable carrier. A carrier, also known in the art as an excipient, excipient, excipient, additive or diluent, is any substance that is pharmaceutically inert, gives the appropriate consistency or form of the composition and does not impair the therapeutic efficacy of the antitumor compounds. The carrier is ″ pharmaceutically or pharmacologically acceptable ″ if it does not cause an adverse, allergic or other adverse reaction when administered to a mammal or human, respectively.
В другом аспекте изобретение относится к применению тетранитрозильного биядерного комплекса железа с тиофенолом формулы [Fe2(SC6H5)2(NO)4] для изготовления противоопухолевого лекарственного средства.In another aspect, the invention relates to the use of a tetranitrosyl binuclear iron complex with a thiophenol of the formula [Fe 2 (SC 6 H 5 ) 2 (NO) 4 ] for the manufacture of an antitumor drug.
Настоящее изобретение также предлагает фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество тетранитрозильного биядерного комплекса железа с тиофенолом формулы [Fe2(SC6H5)2(NO)4] и фармацевтически приемлемый носитель.The present invention also provides pharmaceutical compositions containing an effective amount of a tetranitrosyl binuclear iron complex with a thiophenol of the formula [Fe 2 (SC 6 H 5 ) 2 (NO) 4 ] and a pharmaceutically acceptable carrier.
Предпочтительно, в качестве фармацевтически приемлемого носителя используют протонсодержащую среду, более предпочтительно, смесь протонсодержащей среды и диметилсульфоксида.Preferably, a proton-containing medium, more preferably a mixture of proton-containing medium and dimethyl sulfoxide, is used as a pharmaceutically acceptable carrier.
В настоящем изобретении в качестве протонсодержащей среды предпочтительно используют воду, физиологический раствор, водорастворимые биополимеры.In the present invention, preferably, a proton-containing medium is water, physiological saline, and water-soluble biopolymers.
Предпочтительно, тетранитрозильный комплекс железа с тиофенолом присутствует в фармацевтической композиции в количестве 50-100 мкМ.Preferably, the tetranitrosyl iron-thiophenol complex is present in the pharmaceutical composition in an amount of 50-100 μM.
Фармацевтические композиции, содержащие противоопухолевое соединение согласно настоящему изобретению, могут быть получены любым обычным способом. Необходимую препаративную форму выбирают в зависимости от выбранного способа введения. Композиции согласно изобретению могут быть приготовлены для любого способа введения так, чтобы ткань-мишень была доступна при таком пути введения. Пригодные пути введения включают, но не ограничены ими, пероральное, парентеральное (например, внутривенное, внутриартериальное, подкожное, ректальное, внутримышечное, интраорбитальное, интракапсулярное, интраспинальное, интраперитонеальное или интрастернальное), локальное (назальное, чрескожное, внутриглазное), внутривезикулярное, внутриоболочечное, в тонкую кишку, легочное, интралимфатическое, внутриполостное, вагинальное, трасуретральное, интрадермальное, ушное, интрамаммарное, трансбуккальное, ортотопическое, внутритрахеальное, внутриочаговое, чрескожное, эндоскопическое, чресслизистое, подъязычное и кишечное введение.Pharmaceutical compositions containing an antitumor compound of the present invention can be prepared by any conventional method. The required formulation is selected depending on the chosen route of administration. Compositions according to the invention can be prepared for any route of administration so that the target tissue is accessible with this route of administration. Suitable routes of administration include, but are not limited to, oral, parenteral (e.g., intravenous, intraarterial, subcutaneous, rectal, intramuscular, intraorbital, intracapsular, intraspinal, intraperitoneal or intrasternal), local (nasal, percutaneous, intraocular, intraocular) into the small intestine, pulmonary, intralymphatic, intracavitary, vaginal, trasurethral, intradermal, auricular, intramammary, buccal, orthotopic, intratracheal, intrafocal, percutaneous, endoscopic, transmucosal, sublingual and intestinal administration.
Фармацевтически приемлемые носители для использования в композициях согласно настоящему изобретению хорошо известны специалисту, и их выбирают в зависимости от ряда факторов: используемое конкретное противоопухолевое соединение и его концентрация, стабильность и ожидаемая биологическая доступность; заболевание, нарушение или состояние человека, которого лечат композицией; субъект, его возраст, вес и общее состояние; и способ введения. Пригодные носители легко определяются специалистом (J.G. Nairn в: Remington′s Pharmaceutical Science (edit. A. Gennaro), Mack Publishing Co., Easton, Pa, (1985), pp.1492-1517).Pharmaceutically acceptable carriers for use in the compositions of the present invention are well known to those skilled in the art and are selected depending on a number of factors: the particular antitumor compound used and its concentration, stability and expected bioavailability; the disease, disorder or condition of the person being treated with the composition; subject, his age, weight and general condition; and method of administration. Suitable carriers are readily determined by one skilled in the art (J.G. Nairn in: Remington′s Pharmaceutical Science (edit. A. Gennaro), Mack Publishing Co., Easton, Pa, (1985), pp. 1492-1517).
Композиции, предпочтительно, получают в виде таблеток, диспергирующихся порошков, пилюль, капсул, желатиновых капсул, каплет с покрытием, гелей, гранул, растворов, суспензий, эмульсий, сиропов, эликсиров, пастилок, драже, лепешек или любой другой дозированной формы, которая может быть введена перорально. Технологии и композиции для получения пригодных согласно настоящему изобретению пероральных дозированных форм описаны в литературе (Modern Pharmaceutics, главы 9 и 10 (изд. Banker и Rhodes, 1979); Lieberman и др., Pharmaceutical Dosage Form: Tablets (1981); и Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, второе издание (1976)).The compositions are preferably prepared in the form of tablets, dispersible powders, pills, capsules, gelatin capsules, coated droplets, gels, granules, solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs, troches, dragees, lozenges, or any other dosage form that may be administered orally. Technologies and compositions for preparing oral dosage forms suitable according to the present invention are described in the literature (Modern Pharmaceutics, chapters 9 and 10 (published by Banker and Rhodes, 1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Form: Tablets (1981); and Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Second Edition (1976)).
Композиции согласно настоящему изобретению для перорального введения включают эффективное противоопухолевое количество соединения согласно изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Пригодные носители для твердых дозированных форм включают сахара, крахмалы и другие обычные вещества, включающие лактозу, тальк, сахарозу, желатин, карбоксиметилцеллюлозу, агар, маннит, сорбит, фосфат кальция, карбонат кальция, карбонат натрия, каолин, альгиновую кислоту, гуммиарабик, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, сахаринат натрия, карбонат магния, трагакант, микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния, натрийкроскармеллозу, тальк, стеарат магния и стеариновую кислоту. Далее, такие твердые дозированные формы могут быть без покрытия или могут быть с нанесенным известными способами покрытием, например, для задержки разрушения и абсорбции.Compositions of the present invention for oral administration comprise an effective antitumor amount of a compound of the invention and a pharmaceutically acceptable carrier. Suitable carriers for solid dosage forms include sugars, starches and other common substances including lactose, talc, sucrose, gelatin, carboxymethyl cellulose, agar, mannitol, sorbitol, calcium phosphate, calcium carbonate, sodium carbonate, kaolin, alginic acid, gum arabic, corn starch , potato starch, sodium saccharinate, magnesium carbonate, tragacanth, microcrystalline cellulose, colloidal silicon dioxide, croscarmellose sodium, talc, magnesium stearate and stearic acid. Further, such solid dosage forms may be uncoated or may be coated by known methods, for example, to delay fracture and absorption.
Противоопухолевое соединение согласно настоящему изобретению также предпочтительно используют для приготовления дозированной формы для парентерального введения, например, в виде дозированной формы для инъекции внутривенным, внутриартериальным, подкожным, ректальным, внутримышечным, интраорбитальным, интракапсулярным, интраспинальным, интраперитонеальным или интрастериальным путями. Композиции согласно изобретению для парентерального введения включают эффективное противоопухолевое количество противоопухолевого соединения в фармацевтически приемлемом носителе. Пригодные для парентерального введения дозированные формы включают растворы, суспензии, дисперсии, эмульсии или любую другую дозированную форму, которая может быть введена парентерально. Методики и композиции для получения парентеральных дозированных форм известны из уровня техники.The antitumor compound of the present invention is also preferably used for the preparation of a parenteral dosage form, for example, in the form of a dosage form for injection by the intravenous, intraarterial, subcutaneous, rectal, intramuscular, intraorbital, intracapsular, intraspinal, intraperitoneal or intrasterial routes. Compositions according to the invention for parenteral administration include an effective antitumor amount of an antitumor compound in a pharmaceutically acceptable carrier. Suitable dosage forms for parenteral administration include solutions, suspensions, dispersions, emulsions, or any other dosage form that can be administered parenterally. Techniques and compositions for preparing parenteral dosage forms are known in the art.
В композиции согласно изобретению может быть включено для различных целей незначительное количество дополнительных компонентов, хорошо известных в фармацевтической промышленности. Эти компоненты большей частью придают свойства, которые увеличивают время удерживания противоопухолевого соединения в месте введения, способствуют стабильности композиции, обеспечивают регулирование значения рН, облегчают введение противоопухолевого соединения в фармацевтические композиции, и т.п. Каждый из этих компонентов индивидуально присутствует в количестве, предпочтительно, меньше примерно 15 мас.%, более предпочтительно, меньше примерно 5 мас.% и, наиболее предпочтительно, меньше примерно 0,5 мас.% в расчете на общую массу композиции. Некоторые компоненты, такие, как наполнители или разбавители, могут составлять вплоть до 90 мас.% в расчете на общую массу композиции, как хорошо известно в технологии приготовления лекарственных средств. Такие добавки включают криозащитные компоненты для предотвращения осаждения комплекса железа с тиофенолом, поверхностно-активные вещества, смачивающие или эмульгирующие агенты (например, лецитин, полисорбат-80, Твин® 80, плюроник-60, полиоксиэтиленстеарат), консерванты (например, этил-п-гидроксибензоат), предохраняющие от воздействия микробов средства (например, бензиловый спирт, фенол, м-крезол, хлорбутанол, сорбиновая кислота, тимеросал и парабен), агенты для регулирования значения рН или буферирующие агенты (например, кислоты, основания, ацетет натрия, сорбитан-монолаурат), компоненты для регулирования осмомолярности (например, глицерин), загустители (например, моностеарат алюминия, стеариновая кислота, цетиловый спирт, стеариловый спирт, гуаровая смола, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, тристеарин, сложные цетиловые эфиры воска, полиэтиленгликоль), пигменты, красители, добавки, придающие текучесть, нелетучие силиконы (например, циклометикон), глины (например, бентониты), адгезивы, увеличивающие объем агенты, ароматизаторы, подслащивающие вещества, адсорбенты, наполнители (например, вода, солевой раствор, растворы электролитов), связующие (например, крахмалы, такие как кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал или картофельный крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, сахара, полимеры, гуммиарабик), разрыхляющие агенты (например, крахмалы, такие как кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал или карбоксиметилкрахмал, структурированный поливинилпирролидон, агар, альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия, натрийкроскармеллоза или кросповидон), смазывающие агенты (например, диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота или ее соли, такие, как стеарат магния, или полиэтиленгликоль), агенты для покрытий (например, концентрированные растворы сахара, включающие гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, карбополгель, полиэтиленгликоль или диоксид титана) и антиоксиданты (например, метабисульфит натрия, бисульфит натрия, сульфит натрия, декстроза, фенолы и тиофенолы).A minor amount of additional components well known in the pharmaceutical industry may be included in the compositions of the invention for various purposes. These components for the most part give properties that increase the retention time of the antitumor compound at the injection site, contribute to the stability of the composition, provide pH control, facilitate the incorporation of the antitumor compound into pharmaceutical compositions, and the like. Each of these components is individually present in an amount, preferably less than about 15 wt.%, More preferably less than about 5 wt.% And, most preferably, less than about 0.5 wt.% Based on the total weight of the composition. Some components, such as fillers or diluents, can make up to 90 wt.% Based on the total weight of the composition, as is well known in the technology for the preparation of medicines. Such additives include cryoprotective components to prevent precipitation of the iron complex with thiophenol, surfactants, wetting or emulsifying agents (for example, lecithin, polysorbate-80, Tween® 80, pluronic-60, polyoxyethylene stearate), preservatives (for example, ethyl p- hydroxybenzoate), anti-microbial agents (e.g. benzyl alcohol, phenol, m-cresol, chlorobutanol, sorbic acid, thimerosal and paraben), pH adjusting agents or buffering agents (e.g. acids, bases, sodium acetate, sorbitan monolaurate), components for regulating osmolarity (e.g. glycerin), thickeners (e.g. aluminum monostearate, stearic acid, cetyl alcohol, stearyl alcohol, guar gum, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, tristearin, cetolic esters) , pigments, dyes, flow agents, non-volatile silicones (e.g. cyclomethicone), clays (e.g. bentonites), adhesives, bulking agents, flavoring agents, sweeteners, adsorbents, nap fillers (e.g., water, saline, electrolyte solutions), binders (e.g., starches, such as corn starch, wheat starch, rice starch or potato starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, polymeric, polyvinyl chloride, polyvinyl ), disintegrating agents (e.g. starches, such as corn starch, wheat starch, rice starch, potato starch or carboxymethyl starch, structured polyvinylpyrrolidone, agar, al gynic acid or its salt, such as sodium alginate, croscarmellose sodium or crospovidone), lubricants (e.g., silica, talc, stearic acid or its salts, such as magnesium stearate, or polyethylene glycol), coating agents (e.g., concentrated solutions sugars including gum arabic, talc, polyvinylpyrrolidone, carbopolgel, polyethylene glycol or titanium dioxide) and antioxidants (e.g. sodium metabisulfite, sodium bisulfite, sodium sulfite, dextrose, phenols and thiophenols).
Согласно предпочтительному варианту осуществления фармацевтическая композиция согласно изобретению включает, по меньшей мере, один неводный фармацевтически приемлемый растворитель и противоопухолевое соединение, обладающее растворимостью в нем, по меньшей мере, примерно 10-60 мг/мл. Без связи с какой-либо конкретной теорией полагают, что растворимость в диметилсульфоксиде противоопухолевого соединения может быть непосредственно связана с его эффективностью. Также предпочтительным является то, что противоопухолевое соединение имеет значение ID100 (то есть концентрация лекарственного средства, вызывающая 100%-ное ингибирование образования колонии), по меньшей мере, в 4 раза меньше, чем цисплатин, при проведении измерения в соответствии с методикой, описанной в книге «Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США» под ред. З.П. Софьиной, А.Б. Сыркина (СССР), А. Голдина, А. Кляйна (США) М.: Медицина, 1979 г., с.71-105.According to a preferred embodiment, the pharmaceutical composition of the invention comprises at least one non-aqueous pharmaceutically acceptable solvent and an antitumor compound having a solubility therein of at least about 10-60 mg / ml. Without regard to any particular theory, it is believed that the solubility of the antitumor compound in dimethyl sulfoxide can be directly related to its effectiveness. It is also preferred that the antitumor compound has an ID 100 value (i.e., a drug concentration that causes 100% inhibition of colony formation), at least 4 times less than cisplatin, when measured according to the procedure described in the book "Experimental evaluation of anticancer drugs in the USSR and the USA", ed. Z.P. Sof'ina, A.B. Syrkina (USSR), A. Goldin, A. Klein (USA) M .: Medicine, 1979, pp. 71-105.
Введение дозированной формы указанными путями может быть непрерывным или периодическим, зависящим, например, от физиологического состояния пациентов, от того, является ли цель введения терапевтической или профилактической, и других факторов, известных или оцениваемых практикующим врачом.The administration of the dosage form in the indicated ways can be continuous or periodic, depending, for example, on the physiological state of the patients, on whether the purpose of the administration is therapeutic or prophylactic, and other factors known or evaluated by the practitioner.
Доза и схемы введения фармацевтических композиций согласно изобретению могут быть легко определены онкологом. Понятно, что доза противоопухолевых соединений зависит от возраста, пола, состояния здоровья и веса реципиента, типа проводимого одновременно лечения, если оно имеется, частоты обработки и природы желаемого эффекта. Для любого способа введения точное количество используемого противоопухолевого соединения, а также назначаемая доза, необходимая для достижения описанных здесь полезных воздействий, также зависит, в частности, от таких факторов, как биодоступность противоопухолевого соединения, заболевание человека, которое лечат, желаемая терапевтическая доза, и других факторов, которые очевидны специалисту.The dose and administration regimen of the pharmaceutical compositions of the invention can be easily determined by an oncologist. It is understood that the dose of antitumor compounds depends on the age, gender, state of health and weight of the recipient, the type of treatment carried out simultaneously, if any, the frequency of treatment and the nature of the desired effect. For any route of administration, the exact amount of the antitumor compound used, as well as the prescribed dose necessary to achieve the beneficial effects described here, also depends, in particular, on factors such as the bioavailability of the antitumor compound, the human disease being treated, the desired therapeutic dose, and others factors that are obvious to the specialist.
Концентрация противоопухолевого соединения настоящего изобретения в жидкой фармацевтической композиции составляет, наиболее предпочтительно, 50-100 мкМ. Как правило, предпочтительны относительно низкие концентрации, так как противоопухолевое соединение наиболее растворимо при низких концентрациях.The concentration of the antitumor compound of the present invention in a liquid pharmaceutical composition is, most preferably, 50-100 μM. Relatively low concentrations are generally preferred, since the antitumor compound is most soluble at low concentrations.
Эмульсии для парентерального введения могут быть приготовлены растворением противоопухолевого соединения в любом фармацевтически приемлемом растворителе, способном растворять соединение (например, ДМСО, дихлорметан), с образованием раствора. К раствору при перемешивании добавляют соответствующий объем носителя, который представляет собой эмульсию, такую, как эмульсия Liposyn II или Liposyn III, с получением фармацевтически приемлемой эмульсии для парентерального введения пациенту. Если желательно, такие эмульсии могут быть приготовлены с содержанием минимального количества, или без него, раствора Cremophor®.Emulsions for parenteral administration can be prepared by dissolving the antitumor compound in any pharmaceutically acceptable solvent capable of dissolving the compound (e.g., DMSO, dichloromethane) to form a solution. An appropriate volume of carrier is added to the solution with stirring, which is an emulsion, such as an Liposyn II or Liposyn III emulsion, to form a pharmaceutically acceptable emulsion for parenteral administration to a patient. If desired, such emulsions can be formulated to contain a minimal amount of, or no, Cremophor ® solution.
Растворы для перантерального введения могут быть приготовлены растворением противоопухолевого соединения в любом фармацевтически приемлемом растворителе, способном растворять соединение (например, ДМСО), с образованием раствора. К раствору при перемешивании добавляют соответствующий объем носителя, который представляет собой протонсодержащую среду (солевые растворы, растворы сахаров, водорастворимые полимеры, белки, растворы электролитов) для парентерального введения пациенту.Solutions for parenteral administration can be prepared by dissolving the antitumor compound in any pharmaceutically acceptable solvent capable of dissolving the compound (e.g., DMSO) to form a solution. To the solution, with stirring, add the appropriate volume of the carrier, which is a proton-containing medium (salt solutions, sugar solutions, water-soluble polymers, proteins, electrolyte solutions) for parenteral administration to the patient.
Так, например, для жидких препаративных форм в качестве носителя обычно используют неводные фармацевтически приемлемые полярные растворители, такие как масла, спирты, амиды, сложные эфиры, простые эфиры, кетоны, углеводороды и их смеси, а также воду, солевые растворы, растворы декстрозы (например, DW5), растворы электролитов или любую другую протонную, фармацевтически приемлемую среду.For example, for liquid formulations, non-aqueous pharmaceutically acceptable polar solvents are usually used as a carrier, such as oils, alcohols, amides, esters, ethers, ketones, hydrocarbons and mixtures thereof, as well as water, saline solutions, dextrose solutions ( e.g. DW5), electrolyte solutions, or any other proton, pharmaceutically acceptable medium.
Пригодные неводные фармацевтически приемлемые полярные растворители включают, но не ограничены ими, амиды (например, диметилацетамд (DMA), диметилацетамидбензилбензоат, диметилформамид, N- (β-гидроксиэтил) лактамид, N,N-диметилацетамид, 2-пирролидинон, 1-метил-2-пирролидинон или поливинилпирролидон); сложные эфиры (например, 1-метил-2-пирролидинон, 2-пирролидинон, эфиры уксусной кислоты, такие, как моноацетин, диацетин и триацетин; алифатические или ароматические сложные эфиры, такие как этилкаприлат или этилоктаноат, алкилолеат, бензилбензоат, бензилацетат, диметилсульфоксид (ДМСО), сложные эфиры глицерина, такие как моно-, ди- или триглицерилцитраты или тартраты, этилбензоат, этилацетат, этилкарбонат, этиллактат, этилолеат, эфиры жирных кислот сорбитана, эфиры жирных кислот и полиэтиленгликоля (ПЭГ), глицерилмоностеарат, сложные эфиры глицеридов, таких как моно-, ди- или триглицериды, эфиры жирных кислот, такие, как изопропилмиристат, эфиры на основе жирных кислот и ПЭГ, такие как ПЭГ-гидроксиолеат и ПЭГ-гидроксистеарат, N-метилпирролидинон, плюроник-60, полиоксиэтиленированные сложные полиэфиры на основе сорбита и олеиновой кислоты, такие как поли(оксиэтилен)30-60 орбитполи(олеат)2-4, поли(оксиэтилен)15-20моноолеат, поли (оксиэтилен)15-20моно-12-гидроксистеарат и поли(оксиэтилен)15-20монорицинолеат; полиоксиэтиленсорбитановые сложные эфиры, такие как полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, полиоксиэтиленсорбитанмонопальмитат, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат, полиоксиэтиленсорбитанмоностеарат и полисорбат® 20, 40, 60 или 80 фирмы ICI Americas, Wilmington, DE; поливинилпирролидон; модифицированные алкиленоксидами эфиры жирных кислот, такие как гидрированное полиоксил(40)-касторовое масло и полиоксиэтиленированные касторовые масла (например, раствор Cremophor® EL или раствор Cremophor® RH 40); эфиры жирных кислот и сахарида (то есть продукт конденсации моносахарида (например, пентозы, такие, как рибоза, рибулоза, арабиноза, ксилоза, ликсоза и ксилулоза; гексозы, такие как глюкоза, фруктоза, галактоза, манноза и сорбоза; триозы, тетрозы, гептозы и октозы), дисахариды (например, сахароза, мальтоза, лактоза и трегалоза) или олигосахарида или их смеси с жирной кислотой (жирными кислотами) с 4-22 атомами углерода (например, насыщенные жирные кислоты, такие как каприловая кислота, каприновая кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота и стеариновая кислота, и насыщенные жирные кислоты, такие как пальмитолеиновая кислота, олеиновая кислота, элаидиновая кислота, эруковая кислота и линолевая кислота)), или стероидальные сложные эфиры); алкиловые, арильные или циклические простые эфиры с 2-30 атомами углерода (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диметилизосорбит, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля); гликофурол (простой эфир полиэтиленгликоля и тетрагидрофурфурилового спирта); кетоны с 3-30 атомами углерода (например, ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон); алифатические, циклоалифатические или ароматические углеводороды с 4-30 атомами углерода (например, бензол, циклогексан, дихлорметан, диоксоланы, гексан, н-декан, н-додекан, н-гексан, сульфолан, тетраметиленсульфон, тетраметиленсульфоксид, толуол, диметилсульфоксид (ДМСО) или тетраметиленсульфоксид); алкил- или арилгалогениды, содержащие 1-30 атомов углерода и необязательно более одного атома галогена в качестве заместителя; дихлорметан; моноэтаноламин; петролейный эфир; троламин; омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты (например, альфа-линоленовая кислота, эйкозапентаеновая кислота, докозапентаеновая кислота или докозагексаеновая кислота); полигликолевый эфир 12-гидроксистеариновой кислоты и полиэтиленгликоля (Solutol® HS-15 фирмы BASF, Ludwigshafen, germany); полиоксиэтиленглицерин; лаурат натрия; олеат натрия; или сорбитанмоноолеат.Suitable non-aqueous pharmaceutically acceptable polar solvents include, but are not limited to, amides (e.g. dimethylacetamide (DMA), dimethylacetamide benzyl benzoate, dimethylformamide, N- (β-hydroxyethyl) lactamide, N, N-dimethylacetamide, 2-pyrrolidinone, 1-methyl-2 -pyrrolidinone or polyvinylpyrrolidone); esters (e.g. 1-methyl-2-pyrrolidinone, 2-pyrrolidinone, acetic acid esters such as monoacetin, diacetin and triacetin; aliphatic or aromatic esters such as ethyl caprylate or ethyl octanoate, alkyl oleate, benzyl benzoate, benzyl acetate, dimethyl DMSO), glycerol esters such as mono-, di- or triglyceryl citrates or tartrates, ethyl benzoate, ethyl acetate, ethyl carbonate, ethyl lactate, ethyl oleate, sorbitan fatty acid esters, fatty acid esters of polyethylene glycol (PEG), glyceryl monostearate, glycerides, such as mono-, di- or triglycerides, fatty acid esters such as isopropyl myristate, fatty acid esters and PEG such as PEG hydroxyoleate and PEG hydroxystearate, N-methylpyrrolidinone, pluronic-60, polyoxyethylene polyesters based on sorbitol and oleic acid, such as poly (oxyethylene) 30-60 orbit poly (oleate) 2-4 , poly (oxyethylene) 15-20 monooleate, poly (oxyethylene) 15-20 mono-12-hydroxystearate and poly (oxyethylene) 15-20 monoricinoleate; polyoxyethylene sorbitan esters such as polyoxyethylene sorbitan monooleate, polioksietilensorbitanmonopalmitat, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, polyoxyethylene sorbitan monostearate and polysorbate ® 20, 40, 60 or 80 from ICI Americas, Wilmington, DE; polyvinylpyrrolidone; alkylene oxide modified fatty acid esters such as hydrogenated polyoxyl (40) -kastorovoe oil, polyoxyethylenated castor oil (e.g., Cremophor ® EL solution or Cremophor ® RH 40 solution); fatty acid esters of a saccharide (i.e., the condensation product of a monosaccharide (e.g., pentoses, such as ribose, ribulose, arabinose, xylose, lyxose and xylulose; hexoses, such as glucose, fructose, galactose, mannose and sorbose; trioses, tetrosa, heptoses and octoses), disaccharides (e.g. sucrose, maltose, lactose and trehalose) or an oligosaccharide or mixtures thereof with a fatty acid (s) with 4-22 carbon atoms (e.g. saturated fatty acids such as caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, acid almitinovaya and stearic acid, and saturated fatty acids such as palmitoleic acid, oleic acid, elaidic acid, erucic acid and linoleic acid)), or steroidal esters); alkyl, aryl or cyclic ethers with 2-30 carbon atoms (for example, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethyl isosorbite, diethylene glycol monoethyl ether); glycofurol (ether of polyethylene glycol and tetrahydrofurfuryl alcohol); ketones with 3-30 carbon atoms (e.g. acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone); aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbons with 4-30 carbon atoms (e.g. benzene, cyclohexane, dichloromethane, dioxolanes, hexane, n-decane, n-dodecane, n-hexane, sulfolane, tetramethylene sulfone, tetramethylene sulfoxide, toluene, dimethyl sulfoxide) tetramethylene sulfoxide); alkyl or aryl halides containing 1-30 carbon atoms and optionally more than one halogen atom as a substituent; dichloromethane; monoethanolamine; petroleum ether; trolamine; omega-3 polyunsaturated fatty acids (e.g. alpha-linolenic acid, eicosapentaenoic acid, docosapentaenoic acid or docosahexaenoic acid); polyglycol ether of 12-hydroxystearic acid and polyethylene glycol (Solutol® HS-15 from BASF, Ludwigshafen, germany); polyoxyethylene glycerol; sodium laurate; sodium oleate; or sorbitan monooleate.
Предпочтительно в качестве фармацевтически приемлемого носителя в настоящем изобретении использовать протонсодержание среды, такие как вода, солевые растворы, водорастворимые полимеры, белки, растворы декстрозы (например, DW5), растворы электролитов или спиртов из каталога “PAA Laboratory's”, р.26, 2006.It is preferable to use a proton-containing medium, such as water, saline solutions, water-soluble polymers, proteins, dextrose solutions (eg DW5), electrolyte or alcohol solutions from the PAA Laboratory's catalog, p. 26, 2006, as a pharmaceutically acceptable carrier in the present invention.
Композиции, например, представляют собой 0,2% растворы диметилсульфоксида в питательной среде RPMI 1640 с растворенным в нем тетранитрозильным биядерным комплексом железа с тиофенолом с концентрацией 50-100 мкМ. Фармацевтически приемлемый носитель - питательная среда RPMI 1640 - может быть заменен на физиологический раствор, крахмал и другие носители, выбранные специалистом в зависимости от способа введения, вида опухолевого заболевания и субъекта, подвергаемого лечению.Compositions, for example, are 0.2% solutions of dimethyl sulfoxide in RPMI 1640 nutrient medium with a tetranitrosyl binuclear complex of iron with thiophenol with a concentration of 50-100 μM dissolved in it. A pharmaceutically acceptable carrier, RPMI 1640 nutrient medium, can be replaced with saline, starch, and other carriers selected by one skilled in the art depending on the route of administration, the type of tumor disease, and the subject being treated.
В следующем аспекте настоящего изобретения предлагается набор для лечения онкологических заболеваний, который включает: (1) фармацевтическую композицию, содержащую тетранитрозильный биядерный комплекс железа с тиофенолом формулы [Fe2(SC6H5)2(NO)4], в герметичной упаковке; и (2) вспомогательные средства.In a further aspect of the present invention, there is provided a kit for treating cancer, which comprises: (1) a pharmaceutical composition comprising a tetranitrosyl binuclear complex of iron with a thiophenol of the formula [Fe 2 (SC 6 H 5 ) 2 (NO) 4 ], in a sealed package; and (2) auxiliaries.
Набор может содержать композицию в виде единичной дозированной формы или в виде множественных доз. Набор может включать формы для перорального или парентерального введения.The kit may contain the composition in the form of a single dosage form or in the form of multiple doses. The kit may include forms for oral or parenteral administration.
Фармацевтическая композиция в наборе может быть помещена в стеклянные или полимерные пузырьки, ампулы, флаконы, дозированные картриджи для инъекторов, блистеры, капсулы, пакетики с композицией, применяемые соответственно для пероральной или парентеральной формы.The pharmaceutical composition in the kit can be placed in glass or polymer vials, ampoules, vials, metered dose cartridges for injectors, blisters, capsules, sachets with the composition used respectively for the oral or parenteral form.
Вспомогательные средства включают жидкости для восстановления композиции, вводимой парентерально, если она в наборе представлена в концентрированной форме, например, в виде сухого вещества, высушенного препарата и т.п.; средства для получения пероральных жидких форм и форм для инъекций ex tempore. В качестве жидкости для восстановления может быть использована вода для инъекций, физиологический раствор, раствор лидокаина и т.п. Для восстановления композиции, применяемой в жидком виде перорально, может быть использован раствор глюкозы, сахаров, сиропы и т.п.Auxiliary agents include liquids for reconstituting a parenterally administered composition if it is provided in concentrated form in the kit, for example, in the form of a dry substance, a dried preparation, and the like; preparations for the preparation of oral liquid forms and injection forms ex tempore . Water for injection, physiological saline, lidocaine solution, etc., can be used as a recovery fluid. To restore the composition used in liquid form orally, a solution of glucose, sugars, syrups, etc. can be used.
Необязательные вспомогательные средства набора включают средства для вскрытия укупорок, средства для герметизации вскрытых многоразовых укупорок, вкладыши-инструкции.Optional kit aids include openings for closures, means for sealing opened reusable closures, instruction inserts.
Фармацевтическая композиция, представляющая собой твердую дозированную форму для перорального введения, может быть представлена в наборе в виде таблеток, капсул в блистерах, ампулах, флаконах, пузырьках, пакетиках и т.п. Фармацевтическая композиция, представляющая собой жидкую дозированную форму для парентерального или перорального введения, может быть представлена в наборе во флаконах, капсулах, ампулах, картриджах и т.п.The pharmaceutical composition, which is a solid dosage form for oral administration, can be presented in a kit in the form of tablets, capsules in blisters, ampoules, vials, vials, sachets, and the like. The pharmaceutical composition, which is a liquid dosage form for parenteral or oral administration, may be presented in a kit in bottles, capsules, ampoules, cartridges, and the like.
Пример набора для парентерального введения включает упаковку, в которой размещены инструкции по применению, ампулы или флаконы с сухой композицией и ампулы с физиологическим раствором для инъекций. В упаковку вкладывается приспособление для вскрытия ампул. Ампулы упакованы в блистеры по 10 ампул.An example of a kit for parenteral administration includes a package that contains instructions for use, ampoules or vials with a dry composition and ampoules with saline for injection. A device for opening ampoules is inserted into the package. Ampoules are packed in blisters of 10 ampoules.
Другие варианты набора очевидны для специалиста в данной области из представленного выше описания.Other kit options are obvious to a person skilled in the art from the above description.
ПримерыExamples
Следующие примеры приведены только как дополнительная иллюстрация изобретения и их не следует рассматривать в качестве ограничения изобретения.The following examples are provided only as a further illustration of the invention and should not be construed as limiting the invention.
Пример получения тетранитрозильного биядерного комплекса железа с тиофенолом формулы [FeAn example of obtaining tetranitrosyl binuclear complex of iron with thiophenol of the formula [Fe 22 (SC(SC 66 HH 55 )) 22 (NO)(NO) 4four ]]
Синтез проводили в инертной атмосфере. Дистиллированную воду в течение 30 минут насыщали аргоном. В колбу Шленка помещали 0,508 г (3,2 ммоль) Na2S2O3·5H2O (Aldrich), 0,588 г (1,0 ммоль) Na2[Fe2(S2O3)2(NO)4]·4H2O, синтезированного по методике [Н.А. Санина, С.М. Алдошин, Т.Н. Руднева, Н.И. Головина, Г.В. Шилов, Ю.М. Шульга, В.М. Мартыненко, Н.С. Ованесян, «Синтез, структура и твердофазные превращения нитрозильного комплекса железа Na2[Fe2(S2O3)2(NO)4]·4H2O», Координационная Химия, 2005, 31, 301-306], 0,2 г (5,1 ммоль) NaOH гранулированного (Aldrich) и 0,52 мл (5,1 ммоль) C6P5SH (Aldrich). К смеси приливали 40 мл H2O и интенсивно перемешивали 2 часа при комнатной температуре. По окончании этой процедуры проводили экстракцию продукта дихлорметаном (Aldrich) на воздухе три раза по 15 мл. Все фракции объединяли и полученный красный раствор упаривали до 1/5 начального объема, фильтровали через пористый стеклянный фильтр N4 и оставляли на воздухе на несколько часов. Образующиеся после удаления растворителя темно-синие кристаллы сушили на воздухе. Выход продукта составлял 0,319 г (87%).The synthesis was carried out in an inert atmosphere. Distilled water was saturated with argon for 30 minutes. 0.508 g (3.2 mmol) of Na 2 S 2 O 3 · 5H 2 O (Aldrich), 0.588 g (1.0 mmol) of Na 2 [Fe 2 (S 2 O 3 ) 2 (NO) 4 were placed in a Schlenk flask. ] · 4H 2 O synthesized by the method of [N.A. Sanina, S.M. Aldoshin, T.N. Rudneva, N.I. Golovina, G.V. Shilov, Yu.M. Shulga, V.M. Martynenko, N.S. Hovhannisyan, “Synthesis, structure and solid-phase transformations of the nitrosyl iron complex Na 2 [Fe 2 (S 2 O 3 ) 2 (NO) 4 ] 4H 2 O”, Coordination Chemistry, 2005, 31, 301-306], 0.2 g (5.1 mmol) of NaOH granular (Aldrich) and 0.52 ml (5.1 mmol) of C 6 P 5 SH (Aldrich). 40 ml of H 2 O was added to the mixture and stirred vigorously for 2 hours at room temperature. At the end of this procedure, the product was extracted with dichloromethane (Aldrich) in air three times with 15 ml each. All fractions were combined and the resulting red solution was evaporated to 1/5 of the initial volume, filtered through a N4 porous glass filter and left in the air for several hours. The dark blue crystals formed after solvent removal were dried in air. The product yield was 0.319 g (87%).
Строение полученного комплекса железа исследовано следующими методами.The structure of the obtained iron complex was studied by the following methods.
Элементный анализ для Fe2S2C12H10N4O4. Найдено, %: Fe 24,82; S 14,20; N 12,38; C 32,03; H 2,20. Вычислено, %: Fe 24,89; S 14,22; N 12,44; C 32,01; H 2,22; O 14,22.Elemental analysis for Fe 2 S 2 C 12 H 10 N 4 O 4 . Found,%: Fe 24.82; S 14.20; N, 12.38; C 32.03; H 2.20. Calculated,%: Fe 24.89; S 14.22; N, 12.44; C 32.01; H 2.22; O 14.22.
ИК-спектр образца регистрировали на спектрометре Фурье SPECTRUM BX-II. Образец готовили в виде таблеток с KBr (1 мг исследуемого вещества на 300 мг KBr).The IR spectrum of the sample was recorded on a SPECTRUM BX-II Fourier spectrometer. A sample was prepared in the form of tablets with KBr (1 mg of the analyte per 300 mg of KBr).
ИК-спектр (см-1): 1778 , 1763, 1723, 1583, 1478, 1441, 1303, 1181, 1118, 1092, 1071, 1024, 999, 916, 834, 734, 694, 688.IR spectrum (cm -1 ): 1778 , 1763, 1723, 1583, 1478, 1441, 1303, 1181, 1118, 1092, 1071, 1024, 999, 916, 834, 734, 694, 688.
Мессбауэровские спектры поглощения снимали на установке WissEl, работающей в режиме постоянного ускорения. Источником служил Co57 в матрице Rh. Измерения спектров при низких температурах проводили с помощью проточного гелиевого криостата CF-506 (Oxford Instruments) с регулируемой температурой. Обработку мессбауэровских спектров проводили методом наименьших квадратов в предположении лоренцевой формы индивидуальных спектральных компонент.The Mössbauer absorption spectra were recorded on a WissEl apparatus operating in a constant acceleration mode. The source was Co 57 in the Rh matrix. Spectra were measured at low temperatures using a controlled temperature helium cryostat CF-506 (Oxford Instruments). The Mössbauer spectra were processed using the least squares method under the assumption of the Lorentzian shape of individual spectral components.
Параметры ЯГР-спектроскопии:Parameters of NGR spectroscopy:
Изомерный сдвиг - 0,074 мм·с-1;Isomer shift - 0.074 mm · s -1 ;
Квадрупольное расширение - 0,971 мм·с-1.Quadrupole expansion - 0.971 mm · s -1 .
Исследование цитотоксичности нитрозильного комплекса железа на опухолевых клетках человека in vitro In vitro study of cytotoxicity of the nitrosyl iron complex on human tumor cells
Для исследования использовали следующие линии опухолевых клеток человека: карцинома яичника SKOV3, миелолейкоз К562, карцинома молочной железы MCF7, немелкоклеточный рак легкого А549. Клетки выращивали в монослое в среде RPMI 1640, содержащей 10% эмбриональной сыворотки теленка, при 37°С и 5% содержании СО2. Для экспериментов клетки высевали в 96-луночные планшеты и выращивали в тех же условиях.The following human tumor cell lines were used for the study: SKOV3 ovarian carcinoma, K562 myeloid leukemia, MCF7 breast carcinoma, A549 non-small cell lung cancer. Cells were grown in a monolayer in RPMI 1640 medium containing 10% fetal calf serum at 37 ° C and 5% CO 2 content. For experiments, cells were seeded in 96-well plates and grown under the same conditions.
Перед началом эксперимента соединение растворяли в 200 мкл ДМСО, а затем доводили до нужной концентрации питательной средой RPMI 1640. Конечная концентрация ДМСО в пробах не превышала 0,2% и не влияла на рост клеток.Before the start of the experiment, the compound was dissolved in 200 μl of DMSO, and then brought to the desired concentration with RPMI 1640 nutrient medium. The final concentration of DMSO in the samples did not exceed 0.2% and did not affect cell growth.
Тестирование цитотоксического эффекта проводили с помощью МТТ-теста, основанного на способности дегидрогеназы живых клеток восстанавливать неокрашенную соль тетразолия в голубые кристаллы формазана, растворимые в диметилсульфоксиде (ДМСО). Соединение вносили в лунки в объеме 20 мкл в 4-х конечных концентрациях (мкМ) 100, 50, 25 и 10. Общий объем инкубации составлял 200 мкл. Клетки с препаратом инкубировали в указанных выше условиях в течение 72 часов. По окончании инкубации к клеткам добавляли МТТ-реагент и инкубировали при тех же условиях в течение 2 часов. Затем образовавшиеся кристаллы формазана растворяли в 100 мкл ДМСО при 37°С в течение 20 минут. Оптическое поглощение растворов ДМСО измеряли на оптическом счетчике для многолуночных планшет при длине волны 540 нм. Результаты выражали в виде средних значений для 4-х параллельных измерений как торможение роста клеток в %: (1 - опыт/контроль)×100. Соединение считали активным, если концентрация 100 мкМ на одной из 3-х линий клеток вызывала ингибирование роста на 50% или более (ИК50 ≤ 100 мкМ). Ошибка измерений не превышала 5%.The cytotoxic effect was tested using the MTT test, based on the ability of living cell dehydrogenase to restore the unpainted tetrazolium salt into blue formazan crystals soluble in dimethyl sulfoxide (DMSO). The compound was added to the wells in a volume of 20 μl at 4 final concentrations (μM) of 100, 50, 25 and 10. The total incubation volume was 200 μl. Cells with the drug were incubated under the above conditions for 72 hours. At the end of the incubation, MTT reagent was added to the cells and incubated under the same conditions for 2 hours. Then, the formed formazan crystals were dissolved in 100 μl of DMSO at 37 ° C for 20 minutes. The optical absorption of DMSO solutions was measured on an optical counter for multi-well plates at a wavelength of 540 nm. The results were expressed as average values for 4 parallel measurements as inhibition of cell growth in%: (1 - experiment / control) × 100. A compound was considered active if a concentration of 100 μM in one of the 3 cell lines caused growth inhibition of 50% or more (IR 50 ≤ 100 μM). The measurement error did not exceed 5%.
В качестве препаратов сравнения в исследовании использованы известные в клинике противоопухолевые препараты - цисплатин (cis-DDP) и кармустин (бисхлорэтилнитрозомочевина).Anticancer drugs known in the clinic as cisplatin (cis-DDP) and carmustine (bischlorethylnitrosourea) were used as comparison drugs in the study.
Нитрозильный комплекс железа с тиофенолом проявил цитотоксическую активность на всех линиях клеток (таблица 1). Комплекс был максимально активен на клетках миелолейкоза К562 (ИК50 = 20 мкМ), активность его сравнима с активностью платинового комплекса cis-DDP (ИК50 = 20 мкМ). Наиболее устойчивой к действию изученного комплекса была линия клеток рака легкого А549 и карциномы яичника SCOV3.The nitrosyl complex of iron with thiophenol showed cytotoxic activity on all cell lines (table 1). The complex was maximally active on K562 myeloid leukemia cells (IR 50 = 20 μM), its activity is comparable to the activity of the platinum complex cis-DDP (IR 50 = 20 μM). The most resistant to the studied complex was the cell line of lung cancer A549 and ovarian carcinoma SCOV3.
Комплекс [Fe2(SC6H5)2(NO)4] оказывает цитотоксическое действие на опухолевые клетки человека различного генеза: миелолейкоз К562, карциному молочной железы MCF7, немелкоклеточный рак легкого A549 и карциному яичника SKOV3. Токсичность заявляемого противоопухолевого средства значительно ниже (LD100 = 60 мг/кг), чем цисплатина (LD100 = 16 мг/кг).The complex [Fe 2 (SC 6 H 5 ) 2 (NO) 4 ] exerts a cytotoxic effect on human tumor cells of various genesis: K562 myeloid leukemia, MCF7 breast carcinoma, A549 non-small cell lung cancer and SKOV3 ovarian carcinoma. The toxicity of the claimed antitumor agent is significantly lower (LD 100 = 60 mg / kg) than cisplatin (LD 100 = 16 mg / kg).
Цитотоксическая активность нитрозильного комплекса железа с тиофеном [Fe2(SC6H5)2(NO)4] на линиях опухолевых клеток человекаTable 1
Cytotoxic activity of the nitrosyl complex of iron with thiophene [Fe 2 (SC 6 H 5 ) 2 (NO) 4 ] on human tumor cell lines
В соответствии с методическими указаниями по изучению противоопухолевой активности фармакологических веществ проведены исследования на перевиваемых опухолях мышей на Ca-755 и меланоме B-16 (на мышах-гибридах первого поколения BDF1 (C57Bl/6 × DBA/2) и DBA/2 массой 18-25 г, полученных из отдела лабораторных животных ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН). Выявлен умеренный статистически значимый по сравнению с контролем противоопухолевый эффект заявляемого препарата в дозах 10-75 мг/кг при ежедневном внутрибрюшинном введении в течение 5 дней.In accordance with the guidelines for studying the antitumor activity of pharmacological substances, studies were conducted on transplantable tumors of mice on Ca-755 and melanoma B-16 (on first-generation hybrid mice BDF 1 (C 57 Bl / 6 × DBA / 2 ) and DBA / 2 weighing 18-25 g, obtained from the department of laboratory animals of the GU RONTs im.NNN Blokhin RAMS). A moderate statistically significant antitumor effect of the claimed preparation was revealed in doses of 10-75 mg / kg with daily intraperitoneal administration for 5 days.
Claims (8)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009140097/15A RU2429242C2 (en) | 2007-05-30 | 2007-05-30 | Using tetranitrosyl complex of iron with thiophenol as anti-tumour medicinal agent |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009140097/15A RU2429242C2 (en) | 2007-05-30 | 2007-05-30 | Using tetranitrosyl complex of iron with thiophenol as anti-tumour medicinal agent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2009140097A RU2009140097A (en) | 2011-05-10 |
| RU2429242C2 true RU2429242C2 (en) | 2011-09-20 |
Family
ID=44732211
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009140097/15A RU2429242C2 (en) | 2007-05-30 | 2007-05-30 | Using tetranitrosyl complex of iron with thiophenol as anti-tumour medicinal agent |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2429242C2 (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2494104C2 (en) * | 2011-10-20 | 2013-09-27 | Учреждение Российской Академии Наук Институт Проблем Химической Физики Ран (Ипхф Ран) | Mononeclear dinitrosyl ferric complexes, method for preparing mononeclear dinitrosyl ferric complexes, nitrogen monoxide donor, using mononeclear dinitrosyl ferric complexes as anti-tumour drug |
| US9668974B2 (en) | 2012-05-10 | 2017-06-06 | Painreform Ltd. | Depot formulations of a local anesthetic and methods for preparation thereof |
| RU2687269C2 (en) * | 2016-12-28 | 2019-05-13 | Общество с ограниченной ответственностью "Фарма-Нит" (ООО "Фарма-Нит") | Use of nitrosyl iron complex with n,n-diethylthiourea as new no-donor anticancer agent |
-
2007
- 2007-05-30 RU RU2009140097/15A patent/RU2429242C2/en active
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2494104C2 (en) * | 2011-10-20 | 2013-09-27 | Учреждение Российской Академии Наук Институт Проблем Химической Физики Ран (Ипхф Ран) | Mononeclear dinitrosyl ferric complexes, method for preparing mononeclear dinitrosyl ferric complexes, nitrogen monoxide donor, using mononeclear dinitrosyl ferric complexes as anti-tumour drug |
| US9668974B2 (en) | 2012-05-10 | 2017-06-06 | Painreform Ltd. | Depot formulations of a local anesthetic and methods for preparation thereof |
| RU2664700C2 (en) * | 2012-05-10 | 2018-08-21 | Пейнреформ Лтд. | Depot formulations of local anesthetic and methods for preparation thereof |
| US10206876B2 (en) | 2012-05-10 | 2019-02-19 | Painreform Ltd. | Depot formulations of a local anesthetic and methods for preparation thereof |
| RU2687269C2 (en) * | 2016-12-28 | 2019-05-13 | Общество с ограниченной ответственностью "Фарма-Нит" (ООО "Фарма-Нит") | Use of nitrosyl iron complex with n,n-diethylthiourea as new no-donor anticancer agent |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2009140097A (en) | 2011-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5648523A (en) | Fullerene derivatives as free-radical scavengers | |
| JP7030093B2 (en) | How to make an oxathiadin-like compound | |
| PT679656E (en) | IMPROVEMENTS IN PLATINUM COMPLEXES | |
| WO2021169744A1 (en) | Fluorescent carbon quantum dot, and preparation method therefor and application thereof in preparation of antitumor drug sensitizer | |
| KR20020095022A (en) | Dicarboxylato diammine platinum derivatives and compositions comprising them as anti-tumor agents | |
| CN106572991A (en) | Texaphyrin-PT(IV) conjugates and compositions for use in overcoming platinum resistance | |
| CN113336768B (en) | Multi-target tyrosine kinase inhibitor | |
| RU2429242C2 (en) | Using tetranitrosyl complex of iron with thiophenol as anti-tumour medicinal agent | |
| CN107216362A (en) | A kind of cytarabine amphipathic small molecules prodrug and its preparation method and application | |
| KR20170129688A (en) | Compounds containing core structure of indole acetic acid and uses thereof | |
| WO2008147243A1 (en) | Binuclear nirtosyl-iron complexes with benzo-trans-heterocyclic derivatives and a method for the production thereof | |
| CN112933229A (en) | Carrier-free self-assembly nanoparticle of IR820 and atovaquone and preparation method and application thereof | |
| CN102627685A (en) | Nitric oxide-donating glutathione compound, preparation method and medical purpose thereof | |
| WO2009148346A1 (en) | Water soluble binuclear cation nitrosyl complexes of iron with natural aliphatic thiolyl | |
| RU2441872C2 (en) | Binuclear nitrosyl iron complexes with benzazeheterocyclic derivatives, ways of its production | |
| WO2013123745A1 (en) | Azidothymidine quinoline conjugated compound, preparation method therefor and application thereof in anti-hepatoma therapy | |
| WO2008147242A1 (en) | Use of a tetra-nitrosyl-iron complex with thiophenol as an antitumoral medicinal agent | |
| CN1242999C (en) | Benzo-isoselenazole derivatives having anti inflammation, anti-tumor and anti-thrumbosis function and its use | |
| CN102786458B (en) | Pyrrole formamide derivative, and preparation method and application thereof | |
| CN110078770A (en) | A kind of compound, preparation method and its application in preparation of anti-tumor drugs with quinolinone tetravalence platinum structure | |
| RU2441873C2 (en) | Water-soluble binuclear cation nitrosyl iron complexes with natural aliphatic thiolyls possessing cytotoxic, apoptotic and no-donor activity | |
| WO2011147254A1 (en) | Phenylbutyryl curcumin derivatives and uses for preparing anti-tumor drugs thereof | |
| AU2020482966A1 (en) | Near infrared porphyrin compound and preparation method therefor and use thereof | |
| CN116332833A (en) | Mitochondria targeting photosensitizer compound and preparation method and application thereof | |
| CN112159446A (en) | Prodrug based on gemcitabine structure and preparation method and application thereof |