RU2441873C2 - Water-soluble binuclear cation nitrosyl iron complexes with natural aliphatic thiolyls possessing cytotoxic, apoptotic and no-donor activity - Google Patents

Water-soluble binuclear cation nitrosyl iron complexes with natural aliphatic thiolyls possessing cytotoxic, apoptotic and no-donor activity Download PDF

Info

Publication number
RU2441873C2
RU2441873C2 RU2009140388/04A RU2009140388A RU2441873C2 RU 2441873 C2 RU2441873 C2 RU 2441873C2 RU 2009140388/04 A RU2009140388/04 A RU 2009140388/04A RU 2009140388 A RU2009140388 A RU 2009140388A RU 2441873 C2 RU2441873 C2 RU 2441873C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
binuclear
nitrosyl
water
iron complex
nitrosyl iron
Prior art date
Application number
RU2009140388/04A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2009140388A (en
Inventor
Наталия Алексеевна Санина (RU)
Наталия Алексеевна Санина
Константин Александрович Лысенко (RU)
Константин Александрович Лысенко
Ольга Степановна Жукова (RU)
Ольга Степановна Жукова
Татьяна Николаевна Руднева (RU)
Татьяна Николаевна Руднева
Нина Сергеевна Емельянова (RU)
Нина Сергеевна Емельянова
Сергей Михайлович Алдошин (RU)
Сергей Михайлович Алдошин
Original Assignee
Учреждение Российской Академии Наук Институт Проблем Химической Физики Ран (Ипхф Ран)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Учреждение Российской Академии Наук Институт Проблем Химической Физики Ран (Ипхф Ран) filed Critical Учреждение Российской Академии Наук Институт Проблем Химической Физики Ран (Ипхф Ран)
Priority to RU2009140388/04A priority Critical patent/RU2441873C2/en
Publication of RU2009140388A publication Critical patent/RU2009140388A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2441873C2 publication Critical patent/RU2441873C2/en

Links

Images

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

FIELD: pharmacology.
SUBSTANCE: invention refers to binuclear cation nitrosyl iron complexes with natural aliphatic thiolyls with general formula [Fe2(SR)2(NO)4]SO4 where R is aliphatic ligands of natural origin.
Also there is proposed method for production of binuclear cation nitrosyl iron complex, nitrogen monoxide donor, inductor of tumor cells apoptosis, application binuclear cation nitrosyl iron complex, pharmaceutical composition and set used for treatment of oncology diseased. The technical result is EFFECT: production of binuclear cation nitrosyl iron complex possessing cytotoxic, apoptotic and NO-donor activity.
15 cl, 2 ex, 4 tbl, 7 dwg

Description

Область техникиTechnical field

Изобретение относится к водорастворимым биядерным нитрозильным комплексам железа и может быть использовано в медицинской практике для создания лекарственных средств нового поколения для лечения онкологических заболеваний.The invention relates to water-soluble binuclear nitrosyl iron complexes and can be used in medical practice to create new-generation drugs for the treatment of cancer.

Предшествующий уровень техникиState of the art

В последние годы с целью создания лекарственных препаратов нового поколения, применяемых в терапии онкологических заболеваний, ведется интенсивный поиск противоопухолевых средств на основе комплексов переходных металлов с улучшенным спектром активности и уменьшенными побочными эффектами по сравнению с уже используемыми клиническими препаратами, например цисплатином, нитропруссидом натрия и т.п.In recent years, in order to create new-generation drugs used in the treatment of oncological diseases, an intensive search for antitumor drugs based on transition metal complexes with an improved spectrum of activity and reduced side effects compared with already used clinical drugs, for example cisplatin, sodium nitroprusside, etc. .P.

Применение NO доноров как нового класса противоопухолевых агентов связано с важной ролью NO в процессе роста злокачественных образований [Wink D., Vodovoz J., Cook J., Biochemistry, 1998, 63, 7, pp. 948-957]. Показано, что монооксид азота изменяет уровень апоптоза опухолевых клеток, активность гена р53 и неоангиогенез [Brune B., Scheneiderhan N., Nitric oxide evoked p53-accumulation and apoptosis, Toxicol Letters, 2003, 193, 2, рр.19-23], подавляет активность ключевого белка репарации О6-метил-гуанин-ДНК-метил-трансферазы млекопитающих [L.Liu, M.Xu-Welliver, S.Kanagula, H.E.Pegg, Inactivation and degradation of O6-alkylguanine-DNA alkyltransferase after reaction with nitric oxide., Canser. Res., 2002, 62, рр.3037-3043]. Однако известные к настоящему времени синтетические NO-доноры различных классов (органические нитраты, диазониумдиолаты, нитрозотиолы и др.) не используются в качестве клинических терапевтических средств для лечения онкологических заболеваний, а применяются только для усиления (в различной мере, в зависимости от химической природы) действия существующих химиотерапевтических средств или радиотерапии [Wink D., Vodovoz J., Cook J., Biochemistry, 1998, 63, 7, pp. 948-957; N.P. Konovalova, S.A. Goncharova, L.M. Volkova, T.A. Raevskaya, L.T. Eremenko, A.M. Korolev, Nitric Oxide: Biology and Chemistry, 2003, 8, pp. 59-64; Yang, W., Rogers P.A., Ding H., J. Biol. Chem., 2002, 277, pp. 12868-12873; O. Siri, A. Tabard, P. Pullumbi, R. Guilard, Inorg. Chim. Acta 2003, 350, p. 633; J.L. Burgaud, E. Jngini, Del Soldato P. Ann, N.Y. Acad. Sci. 2002, 962, p.360; T. I. Karu, L. V. Pyatibrat, G. S. Kalendo, Toxicology Letters, 2001, 121, p.57].The use of NO donors as a new class of antitumor agents is associated with the important role of NO in the growth of malignant tumors [Wink D., Vodovoz J., Cook J., Biochemistry, 1998, 63, 7, pp. 948-957]. Nitrogen monoxide has been shown to alter tumor cell apoptosis, p53 gene activity, and neoangiogenesis [Brune B., Scheneiderhan N., Nitric oxide evoked p53-accumulation and apoptosis, Toxicol Letters, 2003, 193, 2, pp.19-23], inhibits the activity of the key protein of repair of mammalian O6-methyl guanine DNA methyl transferase [L. Liu, M. Xu-Welliver, S. Kanagula, HEPegg, Inactivation and degradation of O6-alkylguanine-DNA alkyltransferase after reaction with nitric oxide ., Canser. Res., 2002, 62, pp. 3037-3043]. However, the currently known synthetic NO donors of various classes (organic nitrates, diazonium diolates, nitrosothiols, etc.) are not used as clinical therapeutic agents for the treatment of cancer, but are used only for amplification (to a different extent, depending on the chemical nature) actions of existing chemotherapeutic agents or radiotherapy [Wink D., Vodovoz J., Cook J., Biochemistry, 1998, 63, 7, pp. 948-957; N.P. Konovalova, S.A. Goncharova, L.M. Volkova, T.A. Raevskaya, L.T. Eremenko, A.M. Korolev, Nitric Oxide: Biology and Chemistry, 2003, 8, pp. 59-64; Yang, W., Rogers P.A., Ding H., J. Biol. Chem., 2002, 277, pp. 12868-12873; O. Siri, A. Tabard, P. Pullumbi, R. Guilard, Inorg. Chim. Acta 2003, 350, p. 633; J.L. Burgaud, E. Jngini, Del Soldato P. Ann, N.Y. Acad. Sci. 2002, 962, p. 360; T. I. Karu, L. V. Pyatibrat, G. S. Kalendo, Toxicology Letters, 2001, 121, p. 57].

С другой стороны, в последние 15 лет надежно установлено, что одной из форм природных резервуаров NO являются нитрозильные комплексы железа с серосодержащими лигандами. Такие соединения образуются в клетках в результате действия эндогенного NO на активные центры не гемовых железо-серных белков [Butler A.R., Megson I.I., Chem. Rev., 2002, 102, pp.1155-1165] и являются клеточным “депо” NO. Связывание NO с активными центрами металлоферментов, в частности, с негемовыми железосодержащими белками интенсивно изучается [Ford P.C., Lorkovic I.M., Chem.Rev., 2002, 102, 993; Hoshino M., Laverman L.E., Ford P.C., Coord. Chem. Rev., 1999, 187, р.75]. Их синтетические модели - эфиры “красной соли” Руссена - имеют состав [Fe2(SR)2(NO)4], где R=Et, t-Bu, (CH2)4-CH3, C6H5F, Ph [T. Thomas, J.H. Robertson, E.G. Cox, Acta. Crystalogr., 1958, 11, p.599; C. Glidewell, M.E. Harman, M.B. Hursthouse, I.L. Johnson, M. Motevalli, J. Chem.Res., 1998, 212, p.1676; R.E. Marsh, A.L. Spek, Acta. Crystalogr.,Sect.B.Struct.Sci., 2001, 57, p.800; C. Jinhua, M. Shaoping, H. Jinling, L. Jiaxi, Chinese J. Struct. Chem., 1983, 2, p. 263; T. B. Rauchfuss, T.D. Weatherill, Inorg. Chem., 1982, 21,pp. 827-830.]. Эти биядерные диамагнитные сера-нитрозильные комплексы µ-S типа с R=Alk генерируют NO при термо- или фотоактивации [J.L. Bourassa, P.C. Ford, Coord. Chem.Rev., 2000, 200-202, p.p. 887-900] и могут служить новыми перспективными противоопухолевыми NO-донирующими агентами. В работе A. Janczyk, et.all. Nitric Oxide, 2004, 10, 1, pp. 42-50 впервые изучено непосредственное цитотоксическое действие нитрозильного комплекса железа Na[Fe4S3(NO)7] на клетки меланомы человека и мыши. Однако этот нитрозильный комплекс железа генерирует NO только при фотоактивации, а также не может быть использован в качестве противоопухолевого лекарственного средства из-за высокой токсичности в отношении нормальных клеток.On the other hand, in the last 15 years it has been reliably established that nitrosyl complexes of iron with sulfur-containing ligands are one of the forms of natural NO reservoirs. Such compounds are formed in cells as a result of the action of endogenous NO on the active sites of non-heme iron-sulfur proteins [Butler AR, Megson II, Chem. Rev., 2002, 102, pp. 1155-1165] and are a cellular “depot” of NO. The binding of NO to active sites of metal enzymes, in particular, to non-heme iron-containing proteins, has been intensively studied [Ford PC, Lorkovic IM, Chem. Rev., 2002, 102, 993; Hoshino M., Laverman LE, Ford PC, Coord. Chem. Rev., 1999, 187, p . 75] . Their synthetic models — Russen's red salt esters — have the composition [Fe 2 (SR) 2 (NO) 4 ], where R = Et, t-Bu, (CH 2 ) 4 -CH 3 , C 6 H 5 F, Ph [T. Thomas, JH Robertson, EG Cox, Acta. Crystalogr., 1958, 11, p. 599; C. Glidewell, ME Harman, MB Hursthouse, IL Johnson, M. Motevalli, J. Chem. Res., 1998, 212, p. 1676; RE Marsh, AL Spek, Acta. Crystalogr., Sect. B. Struct. Sci., 2001, 57, p. 800; C. Jinhua, M. Shaoping, H. Jinling, L. Jiaxi, Chinese J. Struct. Chem., 1983, 2, p. 263; TB Rauchfuss, TD Weatherill, Inorg. Chem., 1982, 21, pp. 827-830.]. These binuclear diamagnetic sulfur-nitrosyl complexes of the µ-S type with R = Alk generate NO upon thermal or photoactivation [JL Bourassa, PC Ford, Coord. Chem. Rev., 2000, 200-202, pp 887-900] and can serve as new promising antitumor NO-donating agents. In A. Janczyk, et.all. Nitric Oxide, 2004, 10, 1, pp. 42-50, the direct cytotoxic effect of the nitrosyl iron complex Na [Fe 4 S 3 (NO) 7 ] on human and mouse melanoma cells was first studied. However, this nitrosyl iron complex generates NO only upon photoactivation, and also cannot be used as an antitumor drug due to its high toxicity to normal cells.

Известны также биядерные парамагнитные сера-нитрозильные комплексы железа с ароматическими лигандами µ-N-C-S типа [Н.А. Санина, С.М. Алдошин ”Функциональные модели нитрозильных [Fe-S] протеинов”// Изв.АН.Сер.хим. (2004) 11 2326-2345; Н.А. Санина, С.М. Алдошин, Т.Н. Руднева, Н.И. Головина, Г.В. Шилов, Ю.М. Шульга, В.М. Мартыненко, Н.С. Ованесян. ”Синтез, структура и твердофазные превращения нитрозильного комплекса железа Na2[Fe2(S2O3)2(NO)4]∙4H2O”, Координационная Химия, 2005, 31, 301-306; N.A. Sanina, TN Rudneva, S.M. Aldoshin, G.V. Shilov, DV Korchagin, Yu.M. Shul'ga, V.M. Martinenko, N.S. Ovanesyan, “Influence of CH3 group in 1-methyl-imidazole-2-yl on the properties of binuclear sulfure-nitrosyl iron complex with the ligand of µ-N-C-S type”//Inorganica Chimica Acta (2006), 359, 2, 570-576; Н.А. Санина, Т.Н. Руднева, С. М. Алдошин, А. Н. Чехлов, Р. Б. Моргунов, Е. В. Курганова, Н. С. Ованесян, “Синтез, строение и NO-донорная активность парамагнитного комплекса [Fe2(SC3H5N2)2(NO)4] как модели нитрозильных [2Fe-2S] белков”//Известия Академии наук. Серия химическая, 1(2007) 28-34; А. F.Vanin, N.A. Sanina, V. A. Serezhenkov, D. Sh.Burbaev, V. I. Lozinsky and S. M. Aldoshin, Nitric oxide: biology & chemistry 2007, 16, 82-93], которые самопроизвольно генерируют NO в протонных средах и, как показали недавние исследования, могут использоваться как высокоэффертивные доноры NO в химиотерапии [Н.А. Санина, О.С. Жукова, З.С. Смирнова, Т.Н. Руднева, Г.В. Шилов, С.М. Алдошин “Биядерные нитрозильные комплексы железа с бензазагетероциклическими производными, способ их получения, донор монооксида азота, фармацевтическая композиция, содержащая их и их применение в качестве противоопухолевых лекарственных средств - заявка № PCT/RU2007/000286 от 30 мая 2007 г.; Н.А. Санина, О.С. Жукова, С.М. Алдошин, Н.С. Емельянова, Г.К. Герасимова, “Применение тетранитрозильного комплекса железа с тиофенолом в качестве противоопухолевого лекарственного средства и фармацевтические композиции и наборы, содержащие этот комплекс - заявка № РСТ/RU2007000285 от 30 мая 2007г.]. Однако их широкое применение в клинике ограничено их низкой растворимостью в воде и физиологических растворах. Таким образом, существует потребность в водорастворимых (а значит - и более биодоступных) противоопухолевых средствах с повышенной эффективностью и пониженной токсичностью. В работе [S.A.T. Dillinger, H.W.Schmalle, T.Fox, H.Berke, “Developing iron nitrosyl complexes as NO donor prodrugs”//Dalton Trans., (2007)3562-3571] описаны синтезы биядерных катионных нитрозильных комплексов железа с цистеамином состава [Fe(NO)2S(CH2)2NH3]2X2 (X=Cl, I): для получения основных продуктов требуется вести реакции в токсичном тетрагидрофуране с использованием многостадийно получаемых динитрозилов железа - Fe(CO)2(NO)2 или [Fe(NO)2I]2.Also known are binuclear paramagnetic sulfur-nitrosyl iron complexes with aromatic ligands µ-NCS type [N.A. Sanina, S.M. Aldoshin ”Functional models of nitrosyl [Fe-S] proteins” // Izv. AN. Ser.khim. (2004) 11 2326-2345; ON. Sanina, S.M. Aldoshin, T.N. Rudneva, N.I. Golovina, G.V. Shilov, Yu.M. Shulga, V.M. Martynenko, N.S. Hovhannisyan. “Synthesis, structure, and solid-phase transformations of the nitrosyl iron complex Na 2 [Fe 2 (S 2 O 3 ) 2 (NO) 4 ] ∙ 4H 2 O”, Coordination Chemistry, 2005, 31, 301-306; NA Sanina, TN Rudneva, SM Aldoshin, GV Shilov, DV Korchagin, Yu.M. Shul'ga, VM Martinenko, NS Ovanesyan, “Influence of CH3 group in 1-methyl-imidazole-2-yl on the properties of binuclear sulfure-nitrosyl iron complex with the ligand of µ-NCS type” // Inorganica Chimica Acta ( 2006), 359, 2, 570-576; ON. Sanina, T.N. Rudneva, S. M. Aldoshin, A. N. Chekhlov, R. B. Morgunov, E. V. Kurganova, N. S. Ovanesyan, “Synthesis, structure and NO-donor activity of the paramagnetic complex [Fe 2 (SC 3 H 5 N 2 ) 2 (NO) 4 ] as models of nitrosyl [2Fe-2S] proteins ”// News of the Academy of Sciences. Chemical Series , 1 (2007) 28-34; A. F. Vanin, NA Sanina, VA Serezhenkov, D. Sh. Burbaev, VI Lozinsky and SM Aldoshin, Nitric oxide: biology & chemistry 2007, 16, 82-93], which spontaneously generate NO in proton media and, as shown recent studies may be used as highly potent NO donors in chemotherapy [N.A. Sanina, O.S. Zhukova, Z.S. Smirnova, T.N. Rudneva, G.V. Shilov, S.M. Aldoshin “Binuclear nitrosyl iron complexes with benzazheterocyclic derivatives, a method for their preparation, a nitrogen monoxide donor, a pharmaceutical composition containing them and their use as antitumor drugs - application No. PCT / RU2007 / 000286 of May 30, 2007 ; ON. Sanina, O.S. Zhukova, S.M. Aldoshin, N.S. Emelyanova, G.K. Gerasimova, “The use of a tetranitrosyl complex of iron with thiophenol as an antitumor drug and pharmaceutical compositions and kits containing this complex - application No. PCT / RU2007000285 of May 30, 2007]. However, their widespread use in the clinic is limited by their low solubility in water and physiological solutions. Thus, there is a need for water-soluble (and hence more bioavailable) antitumor agents with increased efficacy and reduced toxicity. [SAT Dillinger, HWSchmalle, T. Fox, H. Berke, “Developing iron nitrosyl complexes as NO donor prodrugs” // Dalton Trans., (2007) 3562-3571] described the syntheses of binuclear cationic nitrosyl iron complexes with cysteamine composition [ Fe (NO) 2 S (CH 2 ) 2 NH 3 ] 2 X 2 (X = Cl, I): to obtain the main products, it is necessary to carry out reactions in toxic tetrahydrofuran using the multistage obtained dinitrosyl iron - Fe (CO) 2 (NO) 2 or [Fe (NO) 2 I] 2 .

Задачей настоящего изобретения является расширение арсенала противоопухолевых средств и создание противоопухолевых препаратов на основе нитрозильных комплексов железа с улучшенным спектром активности и уменьшенными побочными эффектами, в частности водорастворимых биядерных нитрозильных комплексов железа с серосодержащими алифатическими лигандами природного происхождения (предпочтительно - цистеамин, пеницилламин), действующими как NO-доноры и обладающими повышенной активностью и пониженной токсичностью.The objective of the present invention is to expand the arsenal of antitumor agents and the creation of antitumor preparations based on nitrosyl iron complexes with an improved spectrum of activity and reduced side effects, in particular water-soluble binuclear nitrosyl iron complexes with sulfur-containing aliphatic ligands of natural origin (preferably cysteamine, penicillamine), acting as - donors and with increased activity and reduced toxicity.

Краткое описание существа изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION

В одном аспекте изобретение относится к новым водорастворимым биядерным катионным нитрозильным комплексам железа формулы [Fe2(SR)2(NO)4]SO4,In one aspect, the invention relates to new water-soluble binuclear cationic nitrosyl iron complexes of the formula [Fe 2 (SR) 2 (NO) 4 ] SO 4 ,

где R представляет собой серосодержащие алифатические лиганды природного происхождения, такие как цистеамин, пеницилламин, цистеин, S-сульфанилцистеин, различные цистеинсульфокислоты, N-ацетил-DL-пеницилламин, N-ацетилцистеин, тиогликолевая кислота, меркаптосукцииновая кислота, метионин, метионинсульфоксид, метионинсульфон, S-аденозилметионин, глютатион и др. Предпочтительно R представляет собой цистеамин или пеницилламин.where R is a sulfur-containing aliphatic ligands of natural origin, such as cysteamine, penicillamine, cysteine, S-sulfanylcysteine, various cysteinesulfonic acids, N-acetyl-DL-penicillamine, N-acetylcysteine, thioglycolic acid, mercaptosuccinic acid, methionic sulfin methionine sulfin methion sulfin methion sulfione α-adenosylmethionine, glutathione, etc. Preferably R is cysteamine or penicillamine.

В другом аспекте изобретение относится к способу получения водорастворимых биядерных катионных нитрозильных комплексов железа с серосодержащими алифатическими лигандами природного происхождения формулы [Fe2(SR)2(NO)4]SO4 обработкой водного раствора сульфата железа (II) соответствующим водорастворимым тиоамином в стехиометрическом соотношении в присутствии газообразного NO в кислой среде. Этот способ позволяет впервые получить заявляемые комплексы в кристаллической форме.In another aspect, the invention relates to a method for producing water-soluble binuclear cationic nitrosyl iron complexes with sulfur-containing naturally occurring aliphatic ligands of the formula [Fe 2 (SR) 2 (NO) 4 ] SO 4 by treating an aqueous solution of iron (II) sulfate with a corresponding water-soluble thioamine in a stoichiometric ratio in the presence of gaseous NO in an acidic environment. This method allows for the first time to obtain the claimed complexes in crystalline form.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к донору моноокиси азота, представляющему собой биядерный нитрозильный комплекс железа с водорастворимыми серосодержащими алифатическими лигандами, охарактеризованный выше.In an additional aspect, the present invention relates to a donor of nitric oxide, which is a binuclear nitrosyl complex of iron with water-soluble sulfur-containing aliphatic ligands, described above.

В следующем аспекте изобретение относится к индуктору апоптоза опухолевых клеток, представляющему собой биядерный нитрозильный комплекс железа с водорастворимыми серосодержащими алифатическими лигандами, охарактеризованный выше.In a further aspect, the invention relates to an inducer of apoptosis of tumor cells, which is a binuclear nitrosyl complex of iron with water-soluble sulfur-containing aliphatic ligands, described above.

В следующем аспекте настоящее изобретение касается применения биядерных нитрозильных комплексов железа с серосодержащими алифатическими лигандами природного происхождения формулы [Fe2(SR)2(NO)4]SO4 в качестве противоопухолевого лекарственного средства.In a further aspect, the present invention relates to the use of binuclear nitrosyl iron complexes with sulfur-containing aliphatic ligands of natural origin of the formula [Fe 2 (SR) 2 (NO) 4 ] SO 4 as an antitumor drug.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение касается применения биядерных нитрозильных комплексов железа с серосодержащими алифатическими лигандами природного происхождения формулы [Fe2(SR)2(NO)4]SO4 для получения противоопухолевых лекарственных средств.In an additional aspect, the present invention relates to the use of binuclear nitrosyl iron complexes with sulfur-containing aliphatic ligands of natural origin of the formula [Fe 2 (SR) 2 (NO) 4 ] SO 4 for the production of antitumor drugs.

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество биядерного нитрозильного комплекса железа с серосодержащими алифатическими лигандами природного происхождения формулы [Fe2(SR)2(NO)4]SO4 и фармацевтически приемлемый носитель.In a further aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a binuclear nitrosyl iron complex with sulfur-containing naturally occurring aliphatic ligands of the formula [Fe 2 (SR) 2 (NO) 4 ] SO 4 and a pharmaceutically acceptable carrier.

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к набору, применяемому для лечения онкологических заболеваний, содержащему (1) фармацевтическую композицию, включающую биядерный нитрозильный комплекс железа с серосодержащими алифатическими лигандами природного происхождения формулы [Fe2(SR)2(NO)4]SO4, где R имеет вышеуказанные значения, в герметичной упаковке и (2) вспомогательные средства.In a further aspect, the present invention relates to a kit used for the treatment of cancer, comprising (1) a pharmaceutical composition comprising a binuclear nitrosyl iron complex with sulfur-containing aliphatic ligands of natural origin of the formula [Fe 2 (SR) 2 (NO) 4 ] SO 4 , where R has the above meanings, in sealed packaging and (2) auxiliaries.

Описание фигурDescription of figures

На фиг.1 представлена молекулярная структура комплекса [Fe2(S(CH2)2NH3)2(NO)4]SO4·2,5H2O (комплекса I ).Figure 1 shows the molecular structure of the complex [Fe 2 (S (CH 2 ) 2 NH 3 ) 2 (NO) 4 ] SO 4 · 2,5H 2 O (complex I ).

На фиг.2 представлена кристаллическая структура комплекса I .Figure 2 shows the crystal structure of complex I.

На фиг.3 представлена молекулярная структура комплекса [Fe2(S(C(CH3)2CH(NH3)COOH))2(NO)4]SO4·5H2O (комплекса II ).Figure 3 shows the molecular structure of the complex [Fe 2 (S (C (CH 3 ) 2 CH (NH 3 ) COOH)) 2 (NO) 4 ] SO 4 · 5H 2 O (complex II ).

На фиг.4 представлена кристаллическая структура комплекса II .Figure 4 shows the crystal structure of complex II .

На фиг.5, 6 показаны зависимости концентрации NO от времени при разложении комплексов I и II (4·10-6М) в воде в анаэробных условиях при pH 6,25 и температуре 25°С.Figure 5, 6 shows the dependence of the concentration of NO on time during the decomposition of complexes I and II (4 · 10 -6 M) in water under anaerobic conditions at a pH of 6.25 and a temperature of 25 ° C.

На фиг.7 представлен анализ флуоресцентного сигнала в I -50 индуцированных клетках: А - графическое изображение в координатах прямого (FSC) и поперечного (SSC) светорассеяния индуцированных неокрашенных клеток линии К-562 (контроль); Б - аутофлуоресценция индуцированных неокрашенных клеток; В - флуоресценция индуцированных окрашенных клеток.Figure 7 presents the analysis of the fluorescent signal in I -50 induced cells: A is a graphical image in the coordinates of direct (FSC) and transverse (SSC) light scattering of the induced unpainted cells of the K-562 line (control); B - autofluorescence of induced unpainted cells; B - fluorescence of induced stained cells.

Подробное описание изобретенияDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Новые биядерные катионные нитрозильные комплексы железа с водорастворимыми тиолилами, согласно настоящему изобретению, имеют общую формулу [Fe2(SR)2(NO)4]SO4, где R представляет собой серосодержащие алифатические лиганды природного происхождения, такие как цистеамин, пеницилламин, цистеин, S-сульфанилцистеин, различные цистеинсульфокислоты, N-ацетил-DL-пеницилламин, N-ацетилцистеин, тиогликолевая кислота, меркаптосукцииновая кислота, метионин, метионинсульфоксид, метионинсульфон, S-аденозилметионин, глютатион и др.The new binuclear cationic nitrosyl iron complexes with water-soluble thiolyls according to the present invention have the general formula [Fe 2 (SR) 2 (NO) 4 ] SO 4 , where R is sulfur-containing aliphatic ligands of natural origin, such as cysteamine, penicillamine, cysteine, S-sulfanylcysteine, various cysteinesulfonic acids, N-acetyl-DL-penicillamine, N-acetylcysteine, thioglycolic acid, mercaptosuccinic acid, methionine, methionine sulfoxide, methionine sulfone, S-adenosylmethionine, glutathione, etc.

Предпочтительно R представляет собой цистеамин или пеницилламин.Preferably R is cysteamine or penicillamine.

В уровне техники отсутствуют сведения о заявляемых соединениях и способе их получения.In the prior art there is no information about the claimed compounds and the method for their preparation.

Способ получения новых биядерных нитрозильных комплексов железа с серосодержащими алифатическими лигандами природного происхождения формулы [Fe2(SR)2(NO)4]SO4, где R имеет вышеуказанные значения, заключается в том, что водный раствор сульфата железа (II) обрабатывают соответствующим водорастворимым тиоамином в стехиометрическом соотношении в присутствии газообразного NO и процесс ведут в кислой среде с последующим выделением целевого продукта известными приемами.A method of obtaining new binuclear nitrosyl iron complexes with sulfur-containing aliphatic ligands of natural origin of the formula [Fe 2 (SR) 2 (NO) 4 ] SO 4 , where R has the above meanings, is that the aqueous solution of iron (II) sulfate is treated with an appropriate water-soluble thioamine in a stoichiometric ratio in the presence of gaseous NO and the process is carried out in an acidic medium, followed by isolation of the target product by known methods.

Предпочтительно, процесс осуществляют при комнатной температуре, преимущественно при 18-25°С.Preferably, the process is carried out at room temperature, preferably at 18-25 ° C.

Предпочтительно, процесс ведут в бескислородной атмосфере.Preferably, the process is conducted in an oxygen free atmosphere.

В качестве водорастворимого тиоамина предпочтительно используют алифатические амины природного происхождения - цистеамин, пеницилламин.Aliphatic amines of natural origin — cysteamine, penicillamine — are preferably used as a water-soluble thioamine.

Авторы изобретения установили, что биядерные нитрозильные комплексы железа с серосодержащими лигандами природного происхождения настоящего изобретения являются эффективными донорами NO, генерируя монооксид азота самопроизвольно при разложении в протонных средах (таких как вода, кровь и ее компоненты, физиологические растворы и т.п.), в отсутствие хемо-, фото- или ферментативной активации. Таким образом, комплексы по настоящему изобретению представляют собой новый перспективный класс доноров монооксида азота - синтетических аналогов активных участков нитрозильных негемовых железо-серных белков - природных “депо” NO. Поэтому настоящее изобретение в дополнительном аспекте относится к донорам монооксида азота, представляющим собой биядерные нитрозильные комплексы железа с водорастворимыми лигандами природного происхождения, представленные выше. Биядерные нитрозильные комплексы железа с лигандами природного происхождения настоящего изобретения обладают противоопухолевой активностью в отношении опухолевых клеток человека.The inventors have found that binuclear nitrosyl iron complexes with sulfur-containing ligands of natural origin of the present invention are effective NO donors, generating nitrogen monoxide spontaneously when decomposed in proton media (such as water, blood and its components, physiological solutions, etc.), lack of chemo, photo or enzymatic activation. Thus, the complexes of the present invention represent a new promising class of nitrogen monoxide donors — synthetic analogues of active sites of nitrosyl non-heme iron-sulfur proteins — natural NO depots. Therefore, the present invention in an additional aspect relates to nitric oxide donors, which are binuclear nitrosyl iron complexes with water-soluble ligands of natural origin, presented above. Binuclear nitrosyl iron complexes with ligands of natural origin of the present invention have antitumor activity against human tumor cells.

Авторы изобретения установили также, что биядерные нитрозильные комплексы железа с лигандами природного происхождения настоящего изобретения обладают апоптотической активностью в отношении опухолевых клеток. Поэтому настоящее изобретение в дополнительном аспекте относится к индукторам апоптоза опухолевых клеток, представляющим собой биядерные нитрозильные комплексы железа с водорастворимыми лигандами природного происхождения, представленные выше.The inventors have also found that binuclear nitrosyl iron complexes with ligands of natural origin of the present invention have apoptotic activity against tumor cells. Therefore, the present invention in an additional aspect relates to inducers of apoptosis of tumor cells, which are binuclear nitrosyl complexes of iron with water-soluble ligands of natural origin, presented above.

Настоящее изобретение далее направлено на применение биядерных нитрозильных комплексов железа формулы [Fe2(SR)2(NO)4]SO4, где R имеет вышеуказанные значения, в качестве противоопухолевого лекарственного средства. В частности, соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения эритробластного лейкоза человека линии К562, рака яичников, аденокарциномы молочной железы Са -755, лимфолейкоза Р-388, меланомы B-16, эпидермоидной карциномы Льюиса. Комплексы железа согласно настоящему изобретению пригодны для ингибирования роста опухолей у млекопитающих, и их предпочтительно вводят в виде фармацевтической композиции, включающей эффективное противоопухолевое количество соединения согласно настоящему изобретению в комбинации с, по меньшей мере, одним фармацевтически или фармакологически приемлемым носителем и/или эксципиентом. Носитель, также известный из уровня техники как эксципиент, наполнитель, вспомогательное вещество, добавка или разбавитель, представляет собой любое вещество, которое фармацевтически инертно, придает соответствующую консистенцию или форму композиции и не ослабляет терапевтической эффективности противоопухолевых соединений. Носитель является ″фармацевтически или фармакологически приемлемым″, если он не вызывает побочной, аллергической или другой неблагоприятной реакции при введении млекопитающему или человеку соответственно.The present invention is further directed to the use of binuclear nitrosyl iron complexes of the formula [Fe 2 (SR) 2 (NO) 4 ] SO 4 , where R has the above meanings, as an antitumor drug. In particular, the compounds of the present invention can be used to treat human erythroblastic leukemia of the K562 line, ovarian cancer, Ca-755 breast adenocarcinoma, P-388 lymphocytic leukemia, B-16 melanoma, Lewis epidermoid carcinoma. The iron complexes of the present invention are suitable for inhibiting tumor growth in mammals, and are preferably administered in the form of a pharmaceutical composition comprising an effective antitumor amount of a compound of the present invention in combination with at least one pharmaceutically or pharmacologically acceptable carrier and / or excipient. A carrier, also known in the art as an excipient, excipient, excipient, additive or diluent, is any substance that is pharmaceutically inert, gives an appropriate consistency or form to the composition and does not impair the therapeutic efficacy of the antitumor compounds. The carrier is ″ pharmaceutically or pharmacologically acceptable ″ if it does not cause an adverse, allergic or other adverse reaction when administered to a mammal or human, respectively.

Настоящее изобретение дополнительно предлагает фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество биядерного нитрозильного комплекса железа с водорастворимыми лигандами природного происхождения формулы [Fe2(SR)2(NO)4]SO4, где R имеет вышеуказанные значения, и фармацевтически приемлемый носитель.The present invention further provides pharmaceutical compositions comprising an effective amount of a binuclear nitrosyl iron complex with water-soluble naturally occurring ligands of the formula [Fe 2 (SR) 2 (NO) 4 ] SO 4 , where R is as defined above, and a pharmaceutically acceptable carrier.

Предпочтительно, в качестве фармацевтически приемлемого носителя в композиции по изобретению используют протонсодержащую среду.Preferably, a proton-containing medium is used as a pharmaceutically acceptable carrier in the composition of the invention.

Предпочтительно, в качестве протонсодержащей среды используют воду, физиологический раствор, водорастворимые биополимеры.Preferably, water, physiological saline, and water-soluble biopolymers are used as the proton-containing medium.

Предпочтительно, биядерный нитрозильный комплекс железа с водорастворимыми лигандами природного происхождения присутствует в композиции в количестве 50-100 мкМ.Preferably, a binuclear nitrosyl iron complex with water-soluble ligands of natural origin is present in the composition in an amount of 50-100 μM.

Фармацевтические композиции, содержащие противоопухлевые соединения согласно настоящему изобретению, могут быть получены любым обычным способом. Необходимая препаративная форма выбирается в зависимости от выбранного способа введения. Композиции согласно изобретению могут быть приготовлены для любого способа введения так, чтобы ткань-мишень была доступна при таком пути введения. Пригодные пути введения включают, но не ограничены ими, пероральное, парентеральное (например, внутривенное, внутриартериальное, подкожное, ректальное, внутримышечное, интраорбитальное, интракапсулярное, интраспинальное, интраперитонеальное или интрастернальное), локальное (назальное, чрескожное, внутриглазное), внутривезикулярное, внутриоболочечное, в тонкую кишку, легочное, интралимфатическое, внутриполостное, вагинальное, трасуретральное, интрадермальное, ушное, интрамаммарное, трансбуккальное, ортотопическое, внутритрахеальное, внутриочаговое, чрескожное, эндоскопическое, чресслизистое, подъязычное и кишечное введение.Pharmaceutical compositions containing the antitumor compounds of the present invention can be prepared by any conventional method. The necessary formulation is selected depending on the chosen route of administration. Compositions according to the invention can be prepared for any route of administration so that the target tissue is accessible with this route of administration. Suitable routes of administration include, but are not limited to, oral, parenteral (e.g., intravenous, intraarterial, subcutaneous, rectal, intramuscular, intraorbital, intracapsular, intraspinal, intraperitoneal or intrasternal), local (nasal, percutaneous, intraocular, intraocular) into the small intestine, pulmonary, intralymphatic, intracavitary, vaginal, trasurethral, intradermal, auricular, intramammary, buccal, orthotopic, intratracheal, intrafocal, percutaneous, endoscopic, transmucosal, sublingual and intestinal administration.

Фармацевтически приемлемые носители для использования в композициях согласно настоящему изобретению хорошо известны специалисту, и их выбирают в зависимости от ряда факторов: используемое конкретное противоопухолевое соединение и его концентрация, стабильность и ожидаемая биологическая доступность; заболевание, нарушение или состояние человека, которого лечат композицией; субъект, его возраст, вес и общее состояние; и способ введения. Пригодные носители легко определяются специалистом [J.G. Nairn в: Remington′s Pharmaceutical Science (изд. A. Gennaro), Mack Publishing Co., Easton, Pa, 1985, р.р. 1492-1517].Pharmaceutically acceptable carriers for use in the compositions of the present invention are well known to those skilled in the art and are selected depending on a number of factors: the particular antitumor compound used and its concentration, stability and expected bioavailability; the disease, disorder or condition of the person being treated with the composition; subject, his age, weight and general condition; and method of administration. Suitable carriers are readily determined by a person skilled in the art [J.G. Nairn in: Remington's Pharmaceutical Science (ed. A. Gennaro), Mack Publishing Co., Easton, Pa, 1985, p. 1492-1517].

Композиции предпочтительно получают в виде таблеток, диспергирующихся порошков, пилюль, капсул, желатиновых капсул, каплет с покрытием, гелей, липосом, гранул, растворов, суспензий, эмульсий, сиропов, эликсиров, пастилок, драже, лепешек или любой другой лекарственной формы, которая может быть введена перорально. Композиции согласно настоящему изобретению для перорального введения включают эффективное противоопухолевое количество соединения согласно изобретению в фармацевтически приемлемом носителе. Пригодные носители для твердых дозированных форм включают сахара, крахмалы и другие обычные вещества, включающие лактозу, тальк, сахарозу, желатин, карбоксиметилцеллюлозу, агар, манит, сорбит, фосфат кальция, карбонат кальция, карбонат натрия, каолин, альгиновую кислоту, гуммиарабик, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, сахаринат натрия, карбонат магния, трагакант, микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния, натрийкроскармеллозу, тальк, стеарат магния и стеариновую кислоту. Далее, такие твердые лекарственные формы могут быть без покрытия или могут быть с нанесенным известными способами покрытием, например, для задержки разрушения и абсорбции. Противоопухолевые соединения, согласно настоящему изобретению, также предпочтительно используют для приготовления дозированной формы для парентерального введения, например, в виде дозированной формы для инъекции внутривенным, внутриартериальным, подкожным, ректальным, внутримышечным, интраорбитальным, интракапсулярным, интраспинальным, интраперитонеальным или интрастериальным путями. Композиции согласно изобретению для парентерального введения включают эффективное противоопухолевое количество противоопухолевого соединения в фармацевтически приемлемом носителе. Пригодные для парентерального введения лекарственные формы включают растворы, суспензии, дисперсии, эмульсии или любую другую лекарственную форму, которая может быть введена парентерально. Методики и композиции для получения парентеральных лекарственных форм известны из уровня техники.The compositions are preferably prepared in the form of tablets, dispersible powders, pills, capsules, gelatin capsules, coated droplets, gels, liposomes, granules, solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs, lozenges, dragees, lozenges, or any other dosage form that may be administered orally. Compositions of the present invention for oral administration comprise an effective antitumor amount of a compound of the invention in a pharmaceutically acceptable carrier. Suitable carriers for solid dosage forms include sugars, starches and other common substances including lactose, talc, sucrose, gelatin, carboxymethyl cellulose, agar, mannitol, sorbitol, calcium phosphate, calcium carbonate, sodium carbonate, kaolin, alginic acid, gum arabic, corn starch , potato starch, sodium saccharinate, magnesium carbonate, tragacanth, microcrystalline cellulose, colloidal silicon dioxide, croscarmellose sodium, talc, magnesium stearate and stearic acid. Further, such solid dosage forms may be uncoated or may be coated by known methods, for example, to delay disruption and absorption. The antitumor compounds of the present invention are also preferably used for the preparation of a parenteral dosage form, for example, in the form of a dosage form for injection by the intravenous, intraarterial, subcutaneous, rectal, intramuscular, intraorbital, intracapsular, intraspinal, intraperitoneal or intrasterial routes. Compositions according to the invention for parenteral administration include an effective antitumor amount of an antitumor compound in a pharmaceutically acceptable carrier. Formulations suitable for parenteral administration include solutions, suspensions, dispersions, emulsions, or any other dosage form that can be administered parenterally. Techniques and compositions for preparing parenteral dosage forms are known in the art.

В композиции согласно изобретению может быть включено для различных целей незначительное количество дополнительных компонентов, хорошо известных в фармацевтической промышленности. Эти компоненты большей частью придают свойства, которые увеличивают время удерживания противоопухолевого соединения в месте введения, способствуют стабильности композиции, обеспечивают регулирование значения рН, облегчают введение противоопухолевого соединения в фармацевтические композиции, и т. п. Каждый из этих компонентов индивидуально присутствует в количестве предпочтительно меньше чем примерно 15 масс.%, более предпочтительно меньше чем примерно 5 масс.%, и наиболее предпочтительно меньше чем примерно 0,5 масс.%, в расчете на общую массу композиции. Некоторые компоненты, такие как наполнители или разбавители, могут составлять вплоть до 90 масс.%, в расчете на общую массу композиции, как хорошо известно в технологии приготовления лекарственных средств. Такие добавки включают криозащитные компоненты для предотвращения осаждения комплекса железа, поверхностно-активные вещества, смачивающие или эмульгирующие агенты (как, например, лецитин, полисорбат-80, Твин® 80, плюроник-60, полиоксиэтиленстеарат), консерванты (как, например, этил-п-гидроксибензоат), предохраняющие от воздействия микробов средства (как, например, бензиловый спирт, фенол, м-крезол, хлорбутанол, сорбиновая кислота, тимеросал и парабен), агенты для регулирования значения рН или буферирующие агенты (как, например, кислоты, основания, ацетет натрия, сорбитан-монолаурат), компоненты для регулирования осмомолярности (как, например, глицерин), загустители (как, например, моностеарат алюминия, стеариновая кислота, цетиловый спирт, стеариловый спирт, гуаровая смола, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, тристеарин, сложные цетиловые эфиры воска, полиэтиленгликоль), пигменты, красители, добавки, придающие текучесть, нелетучие силиконы (как, например, циклометикон), глины (как, например, бентониты), адгезивы, увеличивающие объем агенты, ароматизаторы, подслащивающие вещества, адсорбенты, наполнители (как, например, вода, солевой раствор, растворы электролитов), связующие (как, например, вода, солевой раствор, растворы электролитов), связующие (как, например, крахмалы, такие, как кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал или картофельный крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, сахара, полимеры, гуммиарабик), разрыхляющие агенты (как, например, крахмалы, такие, как кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал или карбоксиметилкрахмал, структурированный поливинилпирролидон, агар, альгиновая кислота или ее соль, такая, как альгинат натрия, натрийкроскармеллоза или кросповидон), смазывающие агенты (как, например, диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота или ее соли, такие, как стеарат магния, или полиэтиленгликоль), агенты для покрытий (как, например, концентрированные растворы сахара, включающие гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, карбополгель, полиэтиленгликоль или диоксид титана) и антиоксиданты (как, например, метабисульфит натрия, бисульфит натрия, сульфит натрия, декстроза, фенолы и тиофенолы).A minor amount of additional components well known in the pharmaceutical industry may be included in the compositions of the invention for various purposes. These components for the most part give properties that increase the retention time of the antitumor compound at the injection site, contribute to the stability of the composition, provide pH control, facilitate the introduction of the antitumor compound into pharmaceutical compositions, etc. Each of these components is individually present in an amount preferably less than about 15 wt.%, more preferably less than about 5 wt.%, and most preferably less than about 0.5 wt.%, based on the total weight of the composition. Some components, such as fillers or diluents, can be up to 90 wt.%, Based on the total weight of the composition, as is well known in the technology of preparation of medicines. Such additives include cryoprotective components to prevent precipitation of the iron complex, surfactants, wetting or emulsifying agents (such as lecithin, polysorbate-80, Tween® 80, pluronic-60, polyoxyethylene stearate), preservatives (such as ethyl- p-hydroxybenzoate), anti-microbial agents (such as benzyl alcohol, phenol, m-cresol, chlorobutanol, sorbic acid, thimerosal and paraben), pH adjusting agents or buffering agents (such as acids, bases nitrate, sodium acetate, sorbitan monolaurate), components for regulating osmolarity (such as glycerin), thickeners (such as aluminum monostearate, stearic acid, cetyl alcohol, stearyl alcohol, guar gum, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, tristearin wax cetyl esters, polyethylene glycol), pigments, dyes, flow-improvers, non-volatile silicones (such as cyclomethicone), clays (such as bentonites), adhesives, bulking agents, flavors, sweeteners substances, adsorbents, fillers (such as water, saline, electrolyte solutions), binders (such as water, saline, electrolyte solutions), binders (such as starches, such as corn starch, wheat starch , rice starch or potato starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, sugars, polymers, gum arabic), disintegrating agents (such as starches, such as starch, corn starch starch, potato starch or carboxymethyl starch, structured polyvinylpyrrolidone, agar, alginic acid or its salt, such as sodium alginate, croscarmellose sodium or crospovidone), lubricating agents (such as silicon dioxide, talc, stearic acid, or its salts magnesium stearate, or polyethylene glycol), coating agents (such as concentrated sugar solutions, including gum arabic, talc, polyvinyl pyrrolidone, carbopel, polyethylene glycol or titanium dioxide) and antioxidants (such as Emer, sodium metabisulfite, sodium bisulfite, sodium sulfite, dextrose, phenols, and thiophenols).

Также предпочтительным является, чтобы противоопухолевое соединение имело значение ID100 (то есть концентрация лекарственного средств, вызывающая 100%-ное ингибирование образования колонии), по меньшей мере, в 4 раза меньше, чем цисплатин, при проведении измерения в соответствии с методикой, описанной в [«Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США». /Под ред. З.П. Софьиной, А.Б. Сыркина (СССР), А. Голдина, А. Кляйна (США). М.: «Медицина», 1979 с.71-105]. It is also preferred that the antitumor compound has an ID 100 value (i.e., a drug concentration that causes 100% inhibition of colony formation) at least 4 times less than cisplatin when measured in accordance with the procedure described in ["Experimental evaluation of anticancer drugs in the USSR and the USA." / Ed. Z.P. Sof'ina, A.B. Syrkin (USSR), A. Goldin, A. Klein (USA). M .: "Medicine", 1979 S. 71-105] .

Введение дозированной формы указанными путями может быть непрерывным или периодическим, зависящим, например, от физиологического состояния пациентов, от того, является ли цель введения терапевтической или профилактической, и других факторов, известных или оцениваемых практикующим врачом.The administration of the dosage form in the indicated ways can be continuous or periodic, depending, for example, on the physiological state of the patients, on whether the purpose of the administration is therapeutic or prophylactic, and other factors known or evaluated by the practitioner.

Доза и схемы введения фармацевтических композиций согласно изобретению могут быть легко определены онкологом. Понятно, что доза противоопухолевых соединений зависит от возраста, пола, состояния здоровья и веса реципиента, типа проводимого одновременно лечения, если оно имеется, частоты обработки и природы желаемого эффекта. Для любого способа введения точное количество используемого противоопухолевого соединения, а также назначаемая доза, необходимая для достижения описанных здесь полезных воздействий, также зависит, в частности, от таких факторов, как биодоступность противоопухолевого соединения, заболевание человека, которое лечат, желаемая терапевтическая доза, и других факторов, которые очевидны специалисту.The dose and administration regimen of the pharmaceutical compositions of the invention can be easily determined by an oncologist. It is understood that the dose of antitumor compounds depends on the age, gender, state of health and weight of the recipient, the type of treatment carried out simultaneously, if any, the frequency of treatment and the nature of the desired effect. For any route of administration, the exact amount of the antitumor compound used, as well as the prescribed dose needed to achieve the beneficial effects described here, also depends, in particular, on factors such as the bioavailability of the antitumor compound, the disease of the person being treated, the desired therapeutic dose, and others factors that are obvious to the specialist.

Концентрация противоопухолевого соединения в жидкой фармацевтической композиции составляет наиболее предпочтительно 50-100 мкМ. Как правило, предпочтительны относительно низкие концентрации, так как противоопухолевое соединение наиболее растворимо при низких концентрациях.The concentration of the antitumor compound in the liquid pharmaceutical composition is most preferably 50-100 μM. Relatively low concentrations are generally preferred, since the antitumor compound is most soluble at low concentrations.

Растворы для перантерального введения могут быть приготовлены растворением противоопухолевого соединения в воде и других протонсодержащих средах (солевые растворы, растворы сахаров, водорастворимые полимеры, белки, растворы электролитов) для парентерального введения пациенту.Solutions for parenteral administration can be prepared by dissolving the antitumor compound in water and other proton-containing media (saline solutions, sugar solutions, water-soluble polymers, proteins, electrolyte solutions) for parenteral administration to the patient.

Так, например, для жидких препаративных форм в качестве носителя обычно используют воду, солевые растворы, растворы декстрозы (например, DW5), растворы электролитов или любую другую протонную, фармацевтически приемлемую среду.For example, for liquid formulations, water, saline solutions, dextrose solutions (e.g. DW5), electrolyte solutions, or any other proton, pharmaceutically acceptable medium are usually used as a carrier.

Предпочтительно, в качестве фармацевтически приемлемого носителя в настоящем изобретении можно использовать протонсодержащие среды, такие как вода, солевые растворы, водорастворимые полимеры, белки, растворы декстрозы (например, DW5), растворы электролитов или спиртов из каталога “PAA Laboratory's” (2006) р.26. Preferably, proton-containing media such as water, saline solutions, water-soluble polymers, proteins, dextrose solutions (eg, DW5), electrolyte or alcohol solutions from the PAA Laboratory's catalog (2006) p. Can be used as a pharmaceutically acceptable carrier in the present invention. 26 .

В следующем аспекте настоящего изобретения предлагается набор для лечения онкологических заболеваний, который включает (1) фармацевтическую композицию, содержащую биядерный нитрозильный комплекса железа с серосодержащими лигандами природного происхождения настоящего изобретения, в герметичной упаковке и (2) вспомогательные средства.In a further aspect of the present invention, there is provided a kit for treating cancer, which comprises (1) a pharmaceutical composition comprising a binuclear nitrosyl complex of iron with sulfur-containing ligands of natural origin of the present invention, in sealed packaging and (2) auxiliary agents.

Набор может содержать композицию в виде единичной дозированной формы или в виде множественных доз. Набор может включать формы для перорального или парентерального введения.The kit may contain the composition in the form of a single dosage form or in the form of multiple doses. The kit may include forms for oral or parenteral administration.

Фармацевтическая композиция в наборе может быть помещена в стеклянные или полимерные пузырьки, ампулы, флаконы, дозированные картриджи для инъекторов, блистеры, капсулы, пакетики с композицией, применяемые соответственно для пероральной или парентеральной формы.The pharmaceutical composition in the kit can be placed in glass or polymer vials, ampoules, vials, metered dose cartridges for injectors, blisters, capsules, sachets with the composition used respectively for the oral or parenteral form.

Вспомогательные средства включают жидкости для восстановления композиции, вводимой парентерально, если она в наборе представлена в концентрированной форме, например, в виде сухого вещества, высушенного препарата и т.п.; средства для получения пероральных жидких форм и форм для инъекций ex tempore. В качестве жидкости для восстановления может быть использована вода для инъекций, физиологический раствор, раствор лидокаина и т.п. Для восстановления композиции, применяемой в жидком виде перорально, может быть использован раствор глюкозы, сахаров, сиропы и т.п. Необязательные вспомогательные средства набора включают средства для вскрытия укупорок, средства для герметизации вскрытых многоразовых укупорок, вкладыши-инструкции.Auxiliary agents include liquids for reconstituting a parenterally administered composition if it is provided in concentrated form in the kit, for example, in the form of a dry substance, a dried preparation, and the like; preparations for the preparation of oral liquid forms and injection forms ex tempore . Water for injection, physiological saline, lidocaine solution, etc., can be used as a recovery fluid. To restore the composition used in liquid form orally, a solution of glucose, sugars, syrups, etc. can be used. Optional kit aids include openings for closures, means for sealing opened reusable closures, instruction inserts.

Фармацевтическая композиция, представляющая собой твердую дозированную форму для перорального введения, может быть представлена в наборе в виде таблеток, капсул в блистерах, ампулах, флаконах, пузырьках, пакетиках и т.п. Фармацевтическая композиция, представляющая собой жидкую дозированную форму для парентерального или перорального введения, может быть представлена в наборе во флаконах, капсулах, ампулах, картриджах и т.п.The pharmaceutical composition, which is a solid dosage form for oral administration, can be presented in a kit in the form of tablets, capsules in blisters, ampoules, vials, vials, sachets, and the like. The pharmaceutical composition, which is a liquid dosage form for parenteral or oral administration, may be presented in a kit in bottles, capsules, ampoules, cartridges, and the like.

Пример набора для парентерального введения включает упаковку, в которой размещены инструкции по применению, ампулы или флаконы с сухой композицией и ампулы с физиологическим раствором для инъекций. В упаковку вкладывается приспособление для вскрытия ампул. Ампулы упакованы в блистеры по 10 ампул.An example of a kit for parenteral administration includes a package that contains instructions for use, ampoules or vials with a dry composition and ampoules with saline for injection. A device for opening ampoules is inserted into the package. Ampoules are packed in blisters of 10 ampoules.

Другие варианты набора очевидны для специалиста в данной области из представленного выше описания.Other kit options are obvious to a person skilled in the art from the above description.

Следующие примеры приводятся только как дополнительная иллюстрация изобретения и их не следует рассматривать в качестве ограничения изобретения.The following examples are provided only as a further illustration of the invention and should not be construed as limiting the invention.

Примеры синтеза комплексовExamples of the synthesis of complexes

Пример 1Example 1

Сульфат ди-μ-цистеаминтетранитрозилдижелеза (Fe 2 S 3 N 6 C 4 H 19 O 10,5 ) (I) получен реакцией растворенного в воде сульфата железа (II) c раствором цистеамин гидрохлорида. Дистиллированная вода, используемая в синтезе, требует предварительной подготовки для удаления растворенного в ней кислорода. Для этого через склянку с дистиллированной водой пропускают ток инертного газа (аргона либо азота) в течение 30 минут. 0,84 г (3 ммоль) семиводного сульфата железа растворили в 12 мл подготовленной дистиллированной воды. К этому раствору добавили 0,40 г (3,5 ммоль) цистеамин гидрохлорида, растворенного в 8 мл воды. Через получившийся раствор пропускали ток монооксида азота, полученного по методике [Ю.В. Карякин и И.И. Ангелов. Чистые химические вещества. М.: Химия, 1974, 23] в течение 1-1,5 часов при ~40оС до образования в растворе кристаллов. Реакционную смесь затем выдерживали при 6-8°С в течение 15-20 ч, образовавшийся мелкий кристаллический осадок коричнево-красного цвета отфильтровывали и сушили на воздухе в течение суток. Выход составил 0,143 мг (16,5%). Комплекс хорошо растворим в воде и ДМСО, хуже в метаноле, в других органических растворителях (этанол, ТГФ, гептан, ацетонитрил, эфир и т.д.) не растворяется. Поликристаллы этого комплекса довольно устойчивы и сохраняются на воздухе при комнатной температуре довольно длительное время. Di-μ-cysteaminetetranitrosyl digestion sulfate (Fe 2 S 3 N 6 C 4 H 19 O 10.5 ) ( I ) was obtained by the reaction of iron (II) sulfate dissolved in water with a solution of cysteamine hydrochloride. The distilled water used in the synthesis requires preliminary preparation to remove the oxygen dissolved in it. To do this, a stream of inert gas (argon or nitrogen) is passed through a flask with distilled water for 30 minutes. 0.84 g (3 mmol) of heptahydrate iron sulfate was dissolved in 12 ml of prepared distilled water. To this solution was added 0.40 g (3.5 mmol) of cysteamine hydrochloride dissolved in 8 ml of water. Through the resulting solution was passed a current of nitrogen monoxide obtained by the method of [Yu.V. Karjakin and I.I. Angels. Pure chemicals. M .: Chemistry, 1974, 23] for 1-1.5 hours at 40 ~ C until formation of crystals in solution. The reaction mixture was then kept at 6–8 ° C for 15–20 h; a fine brown-red crystalline precipitate formed, was filtered off and dried in air for one day. The yield was 0.143 mg (16.5%). The complex is highly soluble in water and DMSO, worse in methanol, in other organic solvents (ethanol, THF, heptane, acetonitrile, ether, etc.) is not soluble. The polycrystals of this complex are quite stable and remain in air at room temperature for a rather long time.

Найдено, %: Fe, 21,57; S, 18,39; N, 16,34; C, 9,40; H, 2,38.Found,%: Fe, 21.57; S, 18.39; N, 16.34; C, 9.40; H, 2.38.

Вычислено, %: Fe=21,58; S=18,50; N=16,18; C=9,25, О=32,37; H=2,12.Calculated,%: Fe = 21.58; S = 18.50; N = 16.18; C = 9.25; O = 32.37; H = 2.12.

ИК-спектр (в таблетках KBr), (см-1): 3454 (ср.), 3003 (слаб.), 2927 (слаб.), 1769 (силн.), 1727 (силн.), 1461 (слаб.), 1385 (ср.), 1340 (ср.), 1266 (ср.), 1120 (силн.), 770 (слаб.), 620 (силн.). ν NO: 1769 и 1727 см-1.IR spectrum (in KBr tablets), (cm -1 ): 3454 (cf.), 3003 (weak), 2927 (weak), 1769 (strong), 1727 (strong), 1461 (weak) , 1385 (cf.), 1340 (cf.), 1266 (cf.), 1120 (strong), 770 (weak), 620 (strong). ν NO : 1769 and 1727 cm -1 .

Пример 2Example 2

Сульфат ди-μ-пеницилламинтетранитрозилдижелеза (Fe 2 S 3 N 6 C 10 H 32 O 17 ) (II) получен реакцией сульфата железа (II) c D-пеницилламином в соотношении 1:3. Реакция проводилась с использованием стандартной вакуумной линии и технологии Шленка в атмосфере аргона при комнатной температуре. Из воды предварительно удалялся кислород методом трехкратной заморозки и откачки в вакууме. К сухой смеси, содержащей 0,42 г (1,5 ммоль) семиводного сульфата железа и 0,68 г (4,5 ммоль) D-пеницилламина, приливали 10 мл подготовленной воды. Через образовавшийся раствор темно-фиолетового цвета пропускали оксид азота, полученный по известной методике [Ю.В. Карякин и И.И. Ангелов. Чистые химические вещества. М.: Химия, 1974, 23]. В ходе реакции раствор приобретал темно-красную окраску. Через 10-12 минут на стенках реакционного сосуда появлялись мелкие игольчатые кристаллы красного цвета, постепенно заполняющие весь объем раствора. Их фильтровали в вакууме и сушили под аргоном. Выход составил: 98 мг (11,3%). Полученный продукт стабилен в отсутствие инертной атмосферы в течение длительного времени. Оставшийся маточный раствор выдерживали еще трое суток при температуре 6-8°С. Полученные таким образом красно-оранжевые игольчатые кристаллы были пригодны для рентгено-структурного анализа (РСА). Di-μ-penicillamine-tetranitrosyl digestion sulfate (Fe 2 S 3 N 6 C 10 H 32 O 17 ) ( II ) was obtained by the reaction of iron (II) sulfate with D-penicillamine in a ratio of 1: 3. The reaction was carried out using a standard vacuum line and Schlenk technology in an argon atmosphere at room temperature. Oxygen was preliminarily removed from water by the method of three freezing and pumping in vacuum. 10 ml of prepared water was added to a dry mixture containing 0.42 g (1.5 mmol) of ferrous sulfate and 0.68 g (4.5 mmol) of D-penicillamine. Nitric oxide, obtained by a known method [Yu.V. Karjakin and I.I. Angels. Pure chemicals. M .: Chemistry, 1974, 23]. During the reaction, the solution acquired a dark red color. After 10-12 minutes, small red needle-shaped crystals appeared on the walls of the reaction vessel, gradually filling the entire volume of the solution. They were filtered under vacuum and dried under argon. Yield: 98 mg (11.3%). The resulting product is stable in the absence of an inert atmosphere for a long time. The remaining mother liquor was kept for another three days at a temperature of 6-8 ° C. Thus obtained red-orange needle crystals were suitable for x-ray structural analysis (XRD).

Найдено, %: Fe,15,62; S,13,34; N,11,89; C,16,80, H,4,62.Found,%: Fe, 15.62; S, 13.34; N, 11.89; C, 16.80; H, 4.62.

Вычислено, %: Fe=15,64; S=13,42; N=11,72; C=16,76, О=37,99; H=4,47.Calculated,%: Fe = 15.64; S = 13.42; N = 11.72; C = 16.76; O = 37.99; H = 4.47.

ИК-спектр (в таблетках KBr), (см-1): 1771 (силн.), 1723 (силн.), 1626 (ср.), 1375 (ср.), 1337 (ср.), 1269 (ср.), 1189 (ср.), 1114 (ср.), 1089 (ср.), 746 (ср.). νNO: 1771 и 1723 см-1.IR spectrum (in KBr tablets), (cm -1 ): 1771 (siln.), 1723 (siln.), 1626 (cf.), 1375 (cf.), 1337 (cf.), 1269 (cf.) 1189 (cf.), 1114 (cf.), 1089 (cf.), 746 (cf.). ν NO : 1771 and 1723 cm -1 .

Рентгенодифракционный анализ комплексов I и II выполнен на диффрактометре SMART APEX2 CCD (Bruker) [λ(MoKα)=0,71072Å, ω-scans, 2θ<56°] при 100. X-ray diffraction analysis of complexes I and II was performed on a SMART APEX2 CCD diffractometer (Bruker) [λ (MoKα) = 0.71072Å, ω-scans, 2θ <56 °] at 100.

Кристаллографические данные и основные параметры уточнения представлены в таблицах 1, 2. Межатомные расстояния и углы представлены в таблицах 3, 4. Кристаллохимические параметры депозитированы в Кембриджском кристаллографическом банке даны (CCDC для I -663194, для II -680286).The crystallographic data and the main refinement parameters are presented in Tables 1, 2. The interatomic distances and angles are presented in Tables 3, 4. The crystal chemistry parameters are deposited in the Cambridge Crystallographic Bank are given (CCDC for I -663194, for II -680286).

Таблица 1
Кристаллографические данные и характеристики анализа для комплекса I Table 1
Crystallographic data and analysis characteristics for complex I Брутто-формулаGross formula C4 H19 Fe2 N6 O10.50 S3 C 4 H 19 Fe 2 N 6 O 10.50 S 3 Молекулярная масса Molecular mass 527,13527.13 Температура Temperature 100(2) K100 (2) K Длина волныWavelength 0,71073 Å0.71073 Å Сингония, пространственная группа Syngonia, space group Триклинная, P -1Triclinic, P -1 a a 6,8503(11) Å6.8503 (11) Å bb 10,5747(16) Å10.5747 (16) Å cc 13,723(2) Å13,723 (2) Å alphaalpha 90,884(3)°,90.884 (3) °, betabeta 95,900(3)°,95.900 (3) °, gamma gamma 90,635(3)°,90.635 (3) °, VV 988,6(3) Å3 988.6 (3) Å 3 Z, dвыч.Z, d calc . 2, 1,771 мг/м3 2, 1,771 mg / m 3 µµ 1,839 мм-1 1.839 mm -1 F(000)F (000) 538538 Размер кристалла Crystal size 0,35×0,04×0,03 мм3 0.35 × 0.04 × 0.03 mm 3 Область съемки по θΘ shooting area от 1,93 до 28,00°1.93 to 28.00 ° Общее количество рефлексов/независимых Total number of reflexes / independent 59695969 N/число параметров N / number of parameters   GOOF по F^2GOOF by F ^ 2 0,9300.930 R фактор для отражений с[I >2(σ)(I)R factor for reflections with [I> 2 (σ) (I) R1=0,0548, wR2=0,1058R1 = 0.0548, wR2 = 0.1058 R фактор для всех отраженийR factor for all reflections R1=0,1053, wR2=0,1204R1 = 0.1053, wR2 = 0.1204

Таблица 2
Кристаллографические данные и характеристики анализа для комплекса II table 2
Crystallographic data and analysis characteristics for complex II Брутто-формулаGross formula C10 H32 Fe2 N6 O17 S3 C 10 H 32 Fe 2 N 6 O 17 S 3 Молекулярная массаMolecular mass 716,30716.30 ТемператураTemperature 100(2) K100 (2) K Длина волныWavelength 0,71073 Å0.71073 Å Сингония, пространственная группаSyngonia, space group Моноклинная, P21 Monoclinic, P2 1 aa 6,1878(4) Å6.1878 (4) Å bb 28,2739(17) Å28.2739 (17) Å cc 7,8615(5) Å7.8615 (5) Å alphaalpha 90°90 ° beta beta 102,4557(14)°102.4557 (14) ° gamma gamma 90°90 ° VV 1343,02(15) Å3 1343.02 (15) Å 3 Z, dвыч.Z, d calc . 2, 1,771 мг/м3 2, 1,771 mg / m 3 µµ 1,397 мм-11.397 mm-1 F(000)F (000) 740740 Размер кристалла Crystal size 0,36×0,10×0,04 мм3 0.36 × 0.10 × 0.04 mm 3 Область съемки по θ Θ shooting area от 2,65 до 28,99°2.65 to 28.99 ° Общее количество рефлексов/независимых Total number of reflexes / independent 69006900 N/число параметров N / number of parameters   GOOF по F^2 GOOF by F ^ 2 1,0291,029 R фактор для отражений с[I>2(σ)(I)R factor for reflections with [I> 2 (σ) (I) R1=0,0392, wR2=0,0811R1 = 0.0392, wR2 = 0.0811 R фактор для всех отраженийR factor for all reflections R1=0,0491, wR2=0,0854R1 = 0.0491, wR2 = 0.0854

Таблица 3
Межатомные расстояния и валентные углы в структуре комплекса I Table 3
Interatomic distances and valence angles in the structure of complex I Связь,Communication ǺǺ Связь,Communication ǺǺ Fe(1)-N(2)Fe (1) -N (2) 1,660(5)1,660 (5) Fe(1)-N(1)Fe (1) -N (1) 1,675(5)1,675 (5) Fe(1)-S(1)Fe (1) -S (1) 2,2444(15)2.2444 (15) Fe(1)-S(1)#1Fe (1) -S (1) # 1 2,2525(15)2.2525 (15) Fe(1)-Fe(1)#1Fe (1) -Fe (1) # 1 2,6725(15)2.6725 (15) S(1)-C(1)S (1) -C (1) 1,837(5)1,837 (5) S(1)-Fe(1)#1S (1) -Fe (1) # 1 2,2525(15)2.2525 (15) O(1)-N(1)O (1) -N (1) 1,164(5)1,164 (5) O(2)-N(2)O (2) -N (2) 1,180(5)1,180 (5) N(3)-C(2)N (3) -C (2) 1,490(6)1,490 (6) N(3)-H(3NA)N (3) -H (3NA) 1,03151,0315 N(3)-H(3NC)N (3) -H (3NC) 0,85000.8500 N(3)-H(3NB)N (3) -H (3NB) 0,85000.8500 C(1)-C(2)C (1) -C (2) 1,504(7)1,504 (7) C(1)-H(1A)C (1) -H (1A) 0,99000,9900 C(1)-H(1B)C (1) -H (1B) 0,99000,9900 C(2)-H(2A)C (2) -H (2A) 0,99000,9900 C(2)-H(2B)C (2) -H (2B) 0,99000,9900 Fe(1')-N(1')Fe (1 ') - N (1') 1,667(4)1,667 (4) Fe(1')-N(2')Fe (1 ') - N (2') 1,668(5)1,668 (5) Fe(1')-S(1')#2Fe (1 ') - S (1') # 2 2,2447(15)2.2447 (15) Fe(1')-S(1')Fe (1 ') - S (1') 2,2507(15)2,2507 (15) Fe(1')-Fe(1')#2Fe (1 ') - Fe (1') # 2 2,6823(15)2.6823 (15) S(1')-C(1')S (1 ') - C (1') 1,826(5)1,826 (5) S(1')-Fe(1')#2S (1 ') - Fe (1') # 2 2,2447(15)2.2447 (15) O(1')-N(1')O (1 ') - N (1') 1,175(5)1,175 (5) O(2')-N(2')O (2 ') - N (2') 1,172(5)1,172 (5) N(3')-C(2')N (3 ') - C (2') 1,478(6)1,478 (6) N(3')-H(3NF)N (3 ') - H (3NF) 0,85000.8500 N(3')-H(3ND)N (3 ') - H (3ND) 0,84990.8499 N(3')-H(3NE)N (3 ') - H (3NE) 0,95270.9527 C(1')-C(2')C (1 ') - C (2') 1,500(7)1,500 (7) C(1')-H(1'A)C (1 ') - H (1'A) 0,99000,9900 C(1')-H(1'B)C (1 ') - H (1'B) 0,99000,9900 C(2')-H(2'A)C (2 ') - H (2'A) 0,99000,9900 C(2')-H(2'B)C (2 ') - H (2'B) 0,99000,9900 S(1S)-O(3S)S (1S) -O (3S) 1,460(4)1,460 (4) S(1S)-O(2S)S (1S) -O (2S) 1,461(4)1,461 (4) S(1S)-O(1S)S (1S) -O (1S) 1,463(4)1,463 (4) S(1S)-O(4S)S (1S) -O (4S) 1,474(4)1,474 (4) O(1W)-H(1WB)O (1W) -H (1WB) 0,85000.8500 O(1W)-H(1WA)O (1W) -H (1WA) 0,84990.8499 O(2W)-H(2WA)O (2W) -H (2WA) 0,84990.8499 O(2W)-H(2WB)O (2W) -H (2WB) 0,85000.8500 O(3W)-H(3WB)O (3W) -H (3WB) 0,84990.8499 O(3W)-H(3WA)O (3W) -H (3WA) 0,85000.8500 Валентный угол,Valence angle ОABOUT Валентный угол,Valence angle ОABOUT N(2)-Fe(1)-N(1)N (2) -Fe (1) -N (1) 121,6(2)121.6 (2)     N(2)-Fe(1)-S(1)N (2) -Fe (1) -S (1) 106,61(16)106.61 (16) N(1)-Fe(1)-S(1)N (1) -Fe (1) -S (1) 104,59(15)104.59 (15) N(2)-Fe(1)-S(1)#1N (2) -Fe (1) -S (1) # 1 108,03(16)108.03 (16) N(1)-Fe(1)-S(1)#1N (1) -Fe (1) -S (1) # 1 108,06(15)108.06 (15) S(1)-Fe(1)-S(1)#1S (1) -Fe (1) -S (1) # 1 107,07(5)107.07 (5) N(2)-Fe(1)-Fe(1)#1N (2) -Fe (1) -Fe (1) # 1 120,07(16)120.07 (16) N(1)-Fe(1)-Fe(1)#1N (1) -Fe (1) -Fe (1) # 1 118,22(15)118.22 (15) S(1)-Fe(1)-Fe(1)#1S (1) -Fe (1) -Fe (1) # 1 53,68(4)53.68 (4) S(1)#1-Fe(1)-Fe(1)#1S (1) # 1-Fe (1) -Fe (1) # 1 53,40(4)53.40 (4) C(1)-S(1)-Fe(1)C (1) -S (1) -Fe (1) 106,78(17)106.78 (17) C(1)-S(1)-Fe(1)#1C (1) -S (1) -Fe (1) # 1 108,44(18)108.44 (18) Fe(1)-S(1)-Fe(1)#1Fe (1) -S (1) -Fe (1) # 1 72,93(5)72.93 (5) O(1)-N(1)-Fe(1)O (1) -N (1) -Fe (1) 171,4(4)171.4 (4) O(2)-N(2)-Fe(1)O (2) -N (2) -Fe (1) 173,7(4)173.7 (4) C(2)-N(3)-H(3NA)C (2) -N (3) -H (3NA) 114,5114.5 C(2)-N(3)-H(3NC)C (2) -N (3) -H (3NC) 111,2111.2 H(3NA)-N(3)-H(3NC)H (3NA) -N (3) -H (3NC) 109,7109.7 C(2)-N(3)-H(3NB)C (2) -N (3) -H (3NB) 108,8108.8 H(3NA)-N(3)-H(3NB)H (3NA) -N (3) -H (3NB) 112,4112.4 H(3NC)-N(3)-H(3NB)H (3NC) -N (3) -H (3NB) 99,199.1 C(2)-C(1)-S(1)C (2) -C (1) -S (1) 109,4(4)109.4 (4) C(2)-C(1)-H(1A)C (2) -C (1) -H (1A) 109,8109.8 S(1)-C(1)-H(1A)S (1) -C (1) -H (1A) 109,8109.8 C(2)-C(1)-H(1B)C (2) -C (1) -H (1B) 109,8109.8 S(1)-C(1)-H(1B)S (1) -C (1) -H (1B) 109,8109.8 H(1A)-C(1)-H(1B)H (1A) -C (1) -H (1B) 108,2108,2 N(3)-C(2)-C(1)N (3) -C (2) -C (1) 110,0(4)110.0 (4) N(3)-C(2)-H(2A)N (3) -C (2) -H (2A) 109,7109.7 C(1)-C(2)-H(2A)C (1) -C (2) -H (2A) 109,7109.7 N(3)-C(2)-H(2B)N (3) -C (2) -H (2B) 109,7109.7 C(1)-C(2)-H(2B)C (1) -C (2) -H (2B) 109,7109.7 H(2A)-C(2)-H(2B)H (2A) -C (2) -H (2B) 108,2108,2 N(1')-Fe(1')-N(2')N (1 ') - Fe (1') - N (2 ') 121,3(2)121.3 (2) N(1')-Fe(1')-S(1')#2N (1 ') - Fe (1') - S (1 ') # 2 103,85(15)103.85 (15) N(2')-Fe(1')-S(1')#2N (2 ') - Fe (1') - S (1 ') # 2 107,69(16)107.69 (16) N(1')-Fe(1')-S(1')N (1 ') - Fe (1') - S (1 ') 110,10(15)110.10 (15) N(2')-Fe(1')-S(1')N (2 ') - Fe (1') - S (1 ') 106,37(15)106.37 (15) S(1')#2-Fe(1')-S(1')S (1 ') # 2-Fe (1') - S (1 ') 106,74(5)106.74 (5) N(1')-Fe(1')-Fe(1')#2N (1 ') - Fe (1') - Fe (1 ') # 2 119,25(15)119.25 (15) N(2')-Fe(1')-Fe(1')#2N (2 ') - Fe (1') - Fe (1 ') # 2 119,39(15)119.39 (15) S(1')#2-Fe(1')-Fe(1')#2S (1 ') # 2-Fe (1') - Fe (1 ') # 2 53,47(4)53.47 (4) S(1')-Fe(1')-Fe(1')#2S (1 ') - Fe (1') - Fe (1 ') # 2 53,27(4)53.27 (4) C(1')-S(1')-Fe(1')#2C (1 ') - S (1') - Fe (1 ') # 2 105,82(17)105.82 (17) C(1')-S(1')-Fe(1')C (1 ') - S (1') - Fe (1 ') 107,88(18)107.88 (18) Fe(1')#2-S(1')-Fe(1')Fe (1 ') # 2-S (1') - Fe (1 ') 73,26(5)73.26 (5) O(1')-N(1')-Fe(1')O (1 ') - N (1') - Fe (1 ') 171,2(4)171.2 (4) O(2')-N(2')-Fe(1')O (2 ') - N (2') - Fe (1 ') 172,4(4)172.4 (4) C(2')-N(3')-H(3NF)C (2 ') - N (3') - H (3NF) 110,1110.1 C(2')-N(3')-H(3ND)C (2 ') - N (3') - H (3ND) 110,3110.3 H(3NF)-N(3')-H(3ND)H (3NF) -N (3 ') - H (3ND) 102,8102.8 C(2')-N(3')-H(3NE)C (2 ') - N (3') - H (3NE) 104,9104.9 H(3NF)-N(3')-H(3NE)H (3NF) -N (3 ') - H (3NE) 111,2111.2 H(3ND)-N(3')-H(3NE)H (3ND) -N (3 ') - H (3NE) 117,5117.5 C(2')-C(1')-S(1')C (2 ') - C (1') - S (1 ') 110,3(4)110.3 (4) C(2')-C(1')-H(1'A)C (2 ') - C (1') - H (1'A) 109,6109.6 S(1')-C(1')-H(1'A)S (1 ') - C (1') - H (1'A) 109,6109.6 C(2')-C(1')-H(1'B)C (2 ') - C (1') - H (1'B) 109,6109.6 S(1')-C(1')-H(1'B)S (1 ') - C (1') - H (1'B) 109,6109.6 H(1'A)-C(1')-H(1'B)H (1'A) -C (1 ') - H (1'B) 108,1108.1 N(3')-C(2')-C(1')N (3 ') - C (2') - C (1 ') 110,6(4)110.6 (4) N(3')-C(2')-H(2'A)N (3 ') - C (2') - H (2'A) 109,5109.5 C(1')-C(2')-H(2'A)C (1 ') - C (2') - H (2'A) 109,5109.5 N(3')-C(2')-H(2'B)N (3 ') - C (2') - H (2'B) 109,5109.5 C(1')-C(2')-H(2'B)C (1 ') - C (2') - H (2'B) 109,5109.5 H(2'A)-C(2')-H(2'B)H (2'A) -C (2 ') - H (2'B) 108,1108.1 O(3S)-S(1S)-O(2S)O (3S) -S (1S) -O (2S) 109,4(2)109.4 (2) O(3S)-S(1S)-O(1S)O (3S) -S (1S) -O (1S) 109,2(2)109.2 (2) O(2S)-S(1S)-O(1S)O (2S) -S (1S) -O (1S) 109,7(3)109.7 (3) O(3S)-S(1S)-O(4S)O (3S) -S (1S) -O (4S) 110,9(2)110.9 (2) O(2S)-S(1S)-O(4S)O (2S) -S (1S) -O (4S) 108,8(2)108.8 (2) O(1S)-S(1S)-O(4S)O (1S) -S (1S) -O (4S) 108,7(2)108.7 (2) H(1WB)-O(1W)-H(1WA)H (1WB) -O (1W) -H (1WA) 99,099.0 H(2WA)-O(2W)-H(2WB)H (2WA) -O (2W) -H (2WB) 117,2117.2 H(3WB)-O(3W)-H(3WA)H (3WB) -O (3W) -H (3WA) 95,495.4 Операции симметрии: #1 -x,-y+1,-z+2 #2 -x+1,-y,-z+2 Symmetry operations: # 1 -x, -y + 1, -z + 2 # 2 -x + 1, -y, -z + 2

Таблица 4
Межатомные расстояния и валентные углы в структуре комплекса II Table 4
Interatomic distances and valence angles in the structure of complex II Связь,Communication ǺǺ Связь,Communication ǺǺ Fe(1)-N(2)Fe (1) -N (2) 1,666(3)1,666 (3) Fe(1)-N(1)Fe (1) -N (1) 1,669(3)1,669 (3) Fe(1)-S(2)Fe (1) -S (2) 2,2545(10)2.2545 (10) Fe(1)-S(1)Fe (1) -S (1) 2,2620(9)2.2620 (9) Fe(1)-Fe(2)Fe (1) -Fe (2) 2,7088(6)2.7088 (6) Fe(2)-N(4)Fe (2) -N (4) 1,676(3)1,676 (3) Fe(2)-N(3)Fe (2) -N (3) 1,680(3)1,680 (3) Fe(2)-S(2)Fe (2) -S (2) 2,2564(9)2.2564 (9) Fe(2)-S(1)Fe (2) -S (1) 2,2601(11)2.2601 (11) S(1)-C(1)S (1) -C (1) 1,873(3)1,873 (3) S(2)-C(6)S (2) -C (6) 1,868(4)1,868 (4) N(1)-O(1)N (1) -O (1) 1,170(4)1,170 (4) N(2)-O(2)N (2) -O (2) 1,172(4)1,172 (4) N(3)-O(3)N (3) -O (3) 1,162(4)1,162 (4) N(4)-O(4)N (4) -O (4) 1,165(4)1,165 (4) N(5)-C(2)N (5) -C (2) 1,496(5)1,496 (5) N(5)-H(5NC)N (5) -H (5NC) 0,85000.8500 N(5)-H(5NB)N (5) -H (5NB) 0,85000.8500 N(5)-H(5NA)N (5) -H (5NA) 0,84980.8498 O(5)-C(3)O (5) -C (3) 1,216(4)1,216 (4) O(6)-C(3)O (6) -C (3) 1,304(4)1.304 (4) O(6)-H(6O)O (6) -H (6O) 0,85000.8500 N(6)-C(7)N (6) -C (7) 1,489(5)1,489 (5) N(6)-H(6NC)N (6) -H (6NC) 0,85000.8500 N(6)-H(6NB)N (6) -H (6NB) 0,85000.8500 N(6)-H(6NA)N (6) -H (6NA) 0,84990.8499 O(7)-C(8)O (7) -C (8) 1,198(4)1,198 (4) O(8)-C(8)O (8) -C (8) 1,322(4)1,322 (4) O(8)-H(8O)O (8) -H (8O) 0,85010.8501 C(1)-C(5)C (1) -C (5) 1,530(5)1,530 (5) C(1)-C(4)C (1) -C (4) 1,541(5)1,541 (5) C(1)-C(2)C (1) -C (2) 1,554(5)1,554 (5) C(2)-C(3)C (2) -C (3) 1,529(5)1,529 (5) C(2)-H(2A)C (2) -H (2A) 1,00001,0000 C(4)-H(4A)C (4) -H (4A) 0,98000.9800 C(4)-H(4B)C (4) -H (4B) 0,98000.9800 C(4)-H(4C)C (4) -H (4C) 0,98000.9800 C(5)-H(5A)C (5) -H (5A) 0,98000.9800 C(5)-H(5B)C (5) -H (5B) 0,98000.9800 C(5)-H(5C)C (5) -H (5C) 0,98000.9800 C(6)-C(10)C (6) -C (10) 1,512(5)1,512 (5) C(6)-C(9)C (6) -C (9) 1,538(5)1,538 (5) C(6)-C(7)C (6) -C (7) 1,557(5)1,557 (5) C(7)-C(8)C (7) -C (8) 1,531(5)1,531 (5) C(7)-H(7A)C (7) -H (7A) 1,00001,0000 C(9)-H(9A)C (9) -H (9A) 0,98000.9800 C(9)-H(9B)C (9) -H (9B) 0,98000.9800 C(9)-H(9C)C (9) -H (9C) 0,98000.9800 C(10)-H(10A)C (10) -H (10A) 0,98000.9800 C(10)-H(10B)C (10) -H (10B) 0,98000.9800 C(10)-H(10C)C (10) -H (10C) 0,98000.9800 O(1W)-H(1WB)O (1W) -H (1WB) 0,85000.8500 O(1W)-H(1WA)O (1W) -H (1WA) 0,85000.8500 O(1S)-S(3')O (1S) -S (3 ') 1,455(5)1,455 (5) O(1S)-S(3)O (1S) -S (3) 1,492(5)1,492 (5) S(3)-O(4S)S (3) -O (4S) 1,481(3)1,481 (3) S(3)-O(3S)S (3) -O (3S) 1,482(3)1,482 (3) S(3)-O(2S)S (3) -O (2S) 1,486(3)1,486 (3) S(3')-O(3S')S (3 ') - O (3S') 1,481(3)1,481 (3) S(3')-O(4S')S (3 ') - O (4S') 1,481(3)1,481 (3) S(3')-O(2S')S (3 ') - O (2S') 1,483(3)1,483 (3) O(2W)-H(2WB)O (2W) -H (2WB) 0,85010.8501 O(2W)-H(2WA)O (2W) -H (2WA) 0,85010.8501 O(3W)-H(3WB)O (3W) -H (3WB) 0,85000.8500 O(3W)-H(3WA)O (3W) -H (3WA) 0,85000.8500 O(4W)-H(4WB)O (4W) -H (4WB) 0,85000.8500 O(4W)-H(4WA)O (4W) -H (4WA) 0,85000.8500     Валентный угол,Valence angle ОABOUT Валентный угол,Valence angle ОABOUT N(2)-Fe(1)-N(1)N (2) -Fe (1) -N (1) 113,95(14)113.95 (14) N(2)-Fe(1)-S(2)N (2) -Fe (1) -S (2) 111,94(11)111.94 (11) N(1)-Fe(1)-S(2)N (1) -Fe (1) -S (2) 106,21(10)106.21 (10) N(2)-Fe(1)-S(1)N (2) -Fe (1) -S (1) 106,47(11)106.47 (11) N(1)-Fe(1)-S(1)N (1) -Fe (1) -S (1) 111,79(10)111.79 (10) S(2)-Fe(1)-S(1)S (2) -Fe (1) -S (1) 106,29(4)106.29 (4) N(2)-Fe(1)-Fe(2)N (2) -Fe (1) -Fe (2) 122,38(10)122.38 (10) N(1)-Fe(1)-Fe(2)N (1) -Fe (1) -Fe (2) 123,67(10)123.67 (10) S(2)-Fe(1)-Fe(2)S (2) -Fe (1) -Fe (2) 53,13(2)53.13 (2) S(1)-Fe(1)-Fe(2)S (1) -Fe (1) -Fe (2) 53,17(3)53.17 (3) N(4)-Fe(2)-N(3)N (4) -Fe (2) -N (3) 113,40(14)113.40 (14) N(4)-Fe(2)-S(2)N (4) -Fe (2) -S (2) 111,37(11)111.37 (11) N(3)-Fe(2)-S(2)N (3) -Fe (2) -S (2) 104,79(11)104.79 (11) N(4)-Fe(2)-S(1)N (4) -Fe (2) -S (1) 108,57(11)108.57 (11) N(3)-Fe(2)-S(1)N (3) -Fe (2) -S (1) 112,19(11)112.19 (11) S(2)-Fe(2)-S(1)S (2) -Fe (2) -S (1) 106,29(4)106.29 (4) N(4)-Fe(2)-Fe(1)N (4) -Fe (2) -Fe (1) 123,85(10)123.85 (10) N(3)-Fe(2)-Fe(1)N (3) -Fe (2) -Fe (1) 122,68(10)122.68 (10) S(2)-Fe(2)-Fe(1)S (2) -Fe (2) -Fe (1) 53,06(3)53.06 (3) S(1)-Fe(2)-Fe(1)S (1) -Fe (2) -Fe (1) 53,23(3)53.23 (3) C(1)-S(1)-Fe(2)C (1) -S (1) -Fe (2) 112,90(12)112.90 (12) C(1)-S(1)-Fe(1)C (1) -S (1) -Fe (1) 116,61(11)116.61 (11) Fe(2)-S(1)-Fe(1)Fe (2) -S (1) -Fe (1) 73,60(3)73.60 (3) C(6)-S(2)-Fe(1)C (6) -S (2) -Fe (1) 114,39(11)114.39 (11) C(6)-S(2)-Fe(2)C (6) -S (2) -Fe (2) 116,40(11)116.40 (11) Fe(1)-S(2)-Fe(2)Fe (1) -S (2) -Fe (2) 73,81(3)73.81 (3) O(1)-N(1)-Fe(1)O (1) -N (1) -Fe (1) 165,8(3)165.8 (3) O(2)-N(2)-Fe(1)O (2) -N (2) -Fe (1) 169,8(3)169.8 (3) O(3)-N(3)-Fe(2)O (3) -N (3) -Fe (2) 169,1(3)169.1 (3) O(4)-N(4)-Fe(2)O (4) -N (4) -Fe (2) 164,4(3)164.4 (3) C(2)-N(5)-H(5NC)C (2) -N (5) -H (5NC) 116,0116.0 C(2)-N(5)-H(5NB)C (2) -N (5) -H (5NB) 113,8113.8 H(5NC)-N(5)-H(5NB)H (5NC) -N (5) -H (5NB) 102,7102.7 C(2)-N(5)-H(5NA)C (2) -N (5) -H (5NA) 109,8109.8 H(5NC)-N(5)-H(5NA)H (5NC) -N (5) -H (5NA) 105,9105.9 H(5NB)-N(5)-H(5NA)H (5NB) -N (5) -H (5NA) 108,1108.1 C(3)-O(6)-H(6O)C (3) -O (6) -H (6O) 110,8110.8 C(7)-N(6)-H(6NC)C (7) -N (6) -H (6NC) 109,8109.8 C(7)-N(6)-H(6NB)C (7) -N (6) -H (6NB) 113,5113.5 H(6NC)-N(6)-H(6NB)H (6NC) -N (6) -H (6NB) 101,4101,4 C(7)-N(6)-H(6NA)C (7) -N (6) -H (6NA) 102,2102,2 H(6NC)-N(6)-H(6NA)H (6NC) -N (6) -H (6NA) 111,0111.0 H(6NB)-N(6)-H(6NA)H (6NB) -N (6) -H (6NA) 119,0119.0 C(8)-O(8)-H(8O)C (8) -O (8) -H (8O) 111,5111.5 C(5)-C(1)-C(4)C (5) -C (1) -C (4) 109,5(3)109.5 (3) C(5)-C(1)-C(2)C (5) -C (1) -C (2) 110,4(3)110.4 (3) C(4)-C(1)-C(2)C (4) -C (1) -C (2) 109,5(3)109.5 (3) C(5)-C(1)-S(1)C (5) -C (1) -S (1) 114,6(3)114.6 (3) C(4)-C(1)-S(1)C (4) -C (1) -S (1) 105,3(2)105.3 (2) C(2)-C(1)-S(1)C (2) -C (1) -S (1) 107,2(2)107.2 (2) N(5)-C(2)-C(3)N (5) -C (2) -C (3) 107,7(3)107.7 (3) N(5)-C(2)-C(1)N (5) -C (2) -C (1) 110,9(3)110.9 (3) C(3)-C(2)-C(1)C (3) -C (2) -C (1) 114,7(3)114.7 (3) N(5)-C(2)-H(2A)N (5) -C (2) -H (2A) 107,8107.8 C(3)-C(2)-H(2A)C (3) -C (2) -H (2A) 107,8107.8 C(1)-C(2)-H(2A)C (1) -C (2) -H (2A) 107,8107.8 O(5)-C(3)-O(6)O (5) -C (3) -O (6) 125,2(3)125.2 (3) O(5)-C(3)-C(2)O (5) -C (3) -C (2) 122,4(3)122.4 (3) O(6)-C(3)-C(2)O (6) -C (3) -C (2) 112,4(3)112.4 (3) C(1)-C(4)-H(4A)C (1) -C (4) -H (4A) 109,5109.5 C(1)-C(4)-H(4B)C (1) -C (4) -H (4B) 109,5109.5 H(4A)-C(4)-H(4B)H (4A) -C (4) -H (4B) 109,5109.5 C(1)-C(4)-H(4C)C (1) -C (4) -H (4C) 109,5109.5 H(4A)-C(4)-H(4C)H (4A) -C (4) -H (4C) 109,5109.5 H(4B)-C(4)-H(4C)H (4B) -C (4) -H (4C) 109,5109.5 C(1)-C(5)-H(5A)C (1) -C (5) -H (5A) 109,5109.5 C(1)-C(5)-H(5B)C (1) -C (5) -H (5B) 109,5109.5 H(5A)-C(5)-H(5B)H (5A) -C (5) -H (5B) 109,5109.5 C(1)-C(5)-H(5C)C (1) -C (5) -H (5C) 109,5109.5 H(5A)-C(5)-H(5C)H (5A) -C (5) -H (5C) 109,5109.5 H(5B)-C(5)-H(5C)H (5B) -C (5) -H (5C) 109,5109.5 C(10)-C(6)-C(9)C (10) -C (6) -C (9) 109,7(3)109.7 (3) C(10)-C(6)-C(7)C (10) -C (6) -C (7) 113,9(3)113.9 (3) C(9)-C(6)-C(7)C (9) -C (6) -C (7) 109,5(3)109.5 (3) C(10)-C(6)-S(2)C (10) -C (6) -S (2) 115,0(2)115.0 (2) C(9)-C(6)-S(2)C (9) -C (6) -S (2) 105,0(2)105.0 (2) C(7)-C(6)-S(2)C (7) -C (6) -S (2) 103,2(2)103.2 (2) N(6)-C(7)-C(8)N (6) -C (7) -C (8) 109,2(3)109.2 (3) N(6)-C(7)-C(6)N (6) -C (7) -C (6) 112,8(3)112.8 (3) C(8)-C(7)-C(6)C (8) -C (7) -C (6) 113,1(3)113.1 (3) N(6)-C(7)-H(7A)N (6) -C (7) -H (7A) 107,1107.1 C(8)-C(7)-H(7A)C (8) -C (7) -H (7A) 107,1107.1 C(6)-C(7)-H(7A)C (6) -C (7) -H (7A) 107,1107.1 O(7)-C(8)-O(8)O (7) -C (8) -O (8) 125,7(3)125.7 (3) O(7)-C(8)-C(7)O (7) -C (8) -C (7) 122,6(3)122.6 (3) O(8)-C(8)-C(7)O (8) -C (8) -C (7) 111,7(3)111.7 (3) C(6)-C(9)-H(9A)C (6) -C (9) -H (9A) 109,5109.5 C(6)-C(9)-H(9B)C (6) -C (9) -H (9B) 109,5109.5 H(9A)-C(9)-H(9B)H (9A) -C (9) -H (9B) 109,5109.5 C(6)-C(9)-H(9C)C (6) -C (9) -H (9C) 109,5109.5 H(9A)-C(9)-H(9C)H (9A) -C (9) -H (9C) 109,5109.5 H(9B)-C(9)-H(9C)H (9B) -C (9) -H (9C) 109,5109.5 C(6)-C(10)-H(10A)C (6) -C (10) -H (10A) 109,5109.5 C(6)-C(10)-H(10B)C (6) -C (10) -H (10B) 109,5109.5 H(10A)-C(10)-H(10B)H (10A) -C (10) -H (10B) 109,5109.5 C(6)-C(10)-H(10C)C (6) -C (10) -H (10C) 109,5109.5 H(10A)-C(10)-H(10C)H (10A) -C (10) -H (10C) 109,5109.5 H(10B)-C(10)-H(10C)H (10B) -C (10) -H (10C) 109,5109.5 H(1WB)-O(1W)-H(1WA)H (1WB) -O (1W) -H (1WA) 118,4118.4 O(4S)-S(3)-O(3S)O (4S) -S (3) -O (3S) 109,3(4)109.3 (4) O(4S)-S(3)-O(2S)O (4S) -S (3) -O (2S) 113,3(4)113.3 (4) O(3S)-S(3)-O(2S)O (3S) -S (3) -O (2S) 110,0(4)110.0 (4) O(4S)-S(3)-O(1S)O (4S) -S (3) -O (1S) 111,1(4)111.1 (4) O(3S)-S(3)-O(1S)O (3S) -S (3) -O (1S) 111,3(3)111.3 (3) O(2S)-S(3)-O(1S)O (2S) -S (3) -O (1S) 101,7(3)101.7 (3) O(1S)-S(3')-O(3S')O (1S) -S (3 ') - O (3S') 106,5(3)106.5 (3) O(1S)-S(3')-O(4S')O (1S) -S (3 ') - O (4S') 112,2(3)112.2 (3) O(3S')-S(3')-O(4S')O (3S ') - S (3') - O (4S ') 108,1(4)108.1 (4) O(1S)-S(3')-O(2S')O (1S) -S (3 ') - O (2S') 112,6(4)112.6 (4) O(3S')-S(3')-O(2S')O (3S ') - S (3') - O (2S ') 112,0(4)112.0 (4) O(4S')-S(3')-O(2S')O (4S ') - S (3') - O (2S ') 105,3(4)105.3 (4) H(2WB)-O(2W)-H(2WA)H (2WB) -O (2W) -H (2WA) 114,8114.8 H(3WB)-O(3W)-H(3WA)H (3WB) -O (3W) -H (3WA) 111,4111.4 H(4WB)-O(4W)-H(4WA)H (4WB) -O (4W) -H (4WA) 97,797.7

Молекулярные структуры комплексов I и II представлены на фиг.1 и 3 соответственно. Согласно данным РСА I одна молекула сульфатной соли дикатиона [Fe2(S(CH)2NH3)2(NO)4]2+ кристаллизуется с 2,5 молекулами воды. В кристаллической структуре I два независимых дикатиона (оба центросимметричны), в которых атомы железа связаны с двумя атомами азота нитрозильных лигандов и двумя атомами μ-S протонированных цистеаминовых лигандов. Последние характеризуются антиперипланарной конформацией с торсионными углами SCCN, равными 169,1° и 179,8°. Атомы железа кроме связи Fe(1)-Fe(1A) находятся в немного искаженной тетраэдрической конфигурации с максимальным отклонением угла NO-Fe-NO до 121,3(2)°. Хотя геометрия двух независимых дикатионов почти идентична, расстояния Fe…Fe в них немного отличаются и равняются 2,672 (1) и 2,682 (1) Å. Отклонение от линейности связей Fe-NO в среднем около 10°. С одной стороны это может быть результатом только геометрии четырехчленного кольца Fe2S2. Надо заметить, что расстояние Fe…Fe в таких комплексах довольно чувствительно к эффектам кристаллической упаковки и, например, в вышеупомянутом йодиде равна 2,715 (1) Å.The molecular structures of complexes I and II are shown in FIGS. 1 and 3, respectively. According to XRD I, one molecule of dication salt of sulfate [Fe 2 (S (CH) 2 NH 3) 2 (NO) 4] 2+ crystallizes with 2.5 molecules of water. In the crystalline structure of I, there are two independent dikations (both are centrosymmetric) in which the iron atoms are bonded to two nitrogen atoms of nitrosyl ligands and two μ-S atoms of protonated cysteamine ligands. The latter are characterized by antiperiplanar conformation with torsion angles SCCN equal to 169.1 ° and 179.8 °. In addition to the Fe (1) –Fe (1A) bond, iron atoms are in a slightly distorted tetrahedral configuration with a maximum deviation of the angle of NO – Fe – NO to 121.3 (2) °. Although the geometry of the two independent dication is almost identical, the Fe… Fe distances in them are slightly different and equal to 2.672 (1) and 2.682 (1) Å. The deviation from the linearity of Fe – NO bonds is on average about 10 °. On the one hand, this can only be the result of the geometry of the four-membered ring Fe 2 S 2 . It should be noted that the Fe… Fe distance in such complexes is quite sensitive to the effects of crystalline packing and, for example, in the aforementioned iodide is 2.715 (1) Å.

На одну молекулу дикатиона комплекса II приходится сульфатный анион и 5 молекул воды. Дикатион имеет центросимметричную димерную биядерную структуру, где два тетраэдрически координированных атома железа связаны с двумя NO группами и двумя пеницилламиновыми тиолилами. Между собой атомы железа связаны через фрагмент μ-S пеницилламиновых лигандов. Расстояние Fe(1)-Fe(2) составляет 2,7088(6).For one molecule of the dication of complex II, there is a sulfate anion and 5 water molecules. The dication has a centrosymmetric dimeric binuclear structure, where two tetrahedrally coordinated iron atoms are bonded to two NO groups and two penicillamine thiolyls. Iron atoms are bonded to each other through a μ-S fragment of penicillamine ligands. The distance Fe (1) -Fe (2) is 2.7088 (6).

Суммируя данные анализа геометрии дикатиона, можно сделать вывод о том, что структура комплексов I и II относится к структурному типу эфиров красной соли Руссена [Н.А. Санина, С.М. Алдошин, Изв. АН. Сер. Хим., 2004, 11, 2326]. Принимая во внимание факт, что комплексы I и II являются диамагнитными, довольно малое расстояние Fe…Fe может указывать на наличие связи между атомами железа.Summing up the analysis of the geometry of the dication, we can conclude that the structure of complexes I and II refers to the structural type of esters of the red salt of Russen [N.A. Sanina, S.M. Aldoshin, Izv. AN Ser. Chem., 2004, 11 , 2326] . Taking into account the fact that complexes I and II are diamagnetic, a rather small distance of Fe ... Fe may indicate the presence of a bond between iron atoms.

Кристаллические структуры комплексов I и II представлены на фиг.2 и 4 соответственно.The crystal structures of complexes I and II are shown in FIGS. 2 and 4, respectively.

Исследование NO-донорной активности комплексов I и II Study of NO-donor activity of complexes I and II

Для определения NO, генерируемого комплексами I и II в воде, использовали сенсорный электрод “amiNO-700” системы “inNO Nitric Oxide Measuring System” (Innovative Insruments, Inc., Tampa, FL, USA). Концентрацию NO фиксировали в течение ~1600 секунд (с шагом 0,2 сек) c концентрацией донора NO (0.1 мкмоль). Для калибровки электрохимического сенсора использовали стандартный водный раствор NaNO2 (100 мкмоль), который добавляли в смесь 0,12М KI и 2 мл 1M H2SO4 в 18 мл воды. Все эксперименты проводили в аэробных растворах при температуре 25°С. pH растворов измеряли с помощью мембранного pH-метра “HI 8314” (HANNA instruments, Germany).To determine the NO generated by complexes I and II in water, the amiNO-700 sensor electrode of the inNO Nitric Oxide Measuring System (Innovative Insruments, Inc., Tampa, FL, USA) was used. The NO concentration was fixed for ~ 1600 seconds (in 0.2 second increments) with the concentration of the NO donor (0.1 μmol). To calibrate the electrochemical sensor, a standard NaNO 2 aqueous solution (100 μmol) was used, which was added to a mixture of 0.12 M KI and 2 ml of 1 M H 2 SO 4 in 18 ml of water. All experiments were carried out in aerobic solutions at a temperature of 25 ° C. The pH of the solutions was measured using a HI 8314 membrane pH meter (HANNA instruments, Germany).

Установлено, что комплексы I и II генерируют NO в аэробных водных растворах самопроизвольно, т.е. в отсутствие хемо-, фото- или ферментативной активации (фиг.5, 6). В отличие от биядерных нитрозильных комплексов железа с ароматическими тиолилами, комплексы I и II выделяют NO пролонгированно.It was found that complexes I and II generate NO in aerobic aqueous solutions spontaneously, i.e. in the absence of chemo-, photo- or enzymatic activation (figure 5, 6). Unlike binuclear nitrosyl iron complexes with aromatic thiolyls, complexes I and II emit NO prolongedly.

Исследование цитотоксичности водорастворимых комплексов железа I и II на опухолевых клетках человека in vitro In vitro study of the cytotoxicity of water-soluble iron complexes I and II on human tumor cells

В качестве объекта исследования использовали клетки эритробластного лейкоза человека линии К562 и немелкоклеточного рака легкого А549. Клетки выращивали на среде RPMI1640, содержащей 10% эмбриональную сыворотку теленка при 37°С, 5% СО2 и 100% влажности.As an object of study, cells of human erythroblastic leukemia of the K562 line and non-small cell lung cancer A549 were used. Cells were grown on RPMI1640 medium containing 10% fetal calf serum at 37 ° C, 5% CO 2 and 100% humidity.

Тестирование цитотоксической активности проводили стандартным МТТ-тестом с использованием 96-луночных планшет. Плотность посадки клеток составила 5000 клеток в лунке. Клетки К562 и А549 инкубировали с комплексами I и II в концентрациях 1 мкМ, 10 мкМ или 100 мкМ в течение 72 часов.Testing of cytotoxic activity was performed using a standard MTT assay using 96-well plates. Cell density was 5000 cells per well. K562 and A549 cells were incubated with complexes I and II at concentrations of 1 μM, 10 μM or 100 μM for 72 hours.

МТТ-тест основан на способности дегидрогеназ живых клеток восстанавливать неокрашенный МТТ-реагент в виде синих кристаллов формазана, растворимых в ДМСО. Оптическое поглощение окрашенных растворов ДМСО измеряли на автоматическом счетчике. Цитотоксическую активность оценивали в % по выживаемости клеток и вычисляли по формуле: (среднее значение оптического поглощения в опытных пробах/среднее поглощение в контроле) х 100. ИК50 определяли по кривой «доза-эффект».The MTT test is based on the ability of living cell dehydrogenases to restore an unpainted MTT reagent in the form of blue formazan crystals soluble in DMSO. The optical absorption of the colored DMSO solutions was measured on an automatic counter. Cytotoxic activity was estimated in% by cell survival and calculated by the formula: (average optical absorption in experimental samples / average absorption in the control) x 100. IC 50 was determined by the dose-effect curve.

Исследование цитотоксической активности нитрозильного комплексов железа I и II на клетках линии К562 и А549 выявило прямую зависимость выживаемости клеток от концентрации I и II . Значения ИК50 для I составило 50 мкМ, для II 100 мкМ.A study of the cytotoxic activity of nitrosyl iron complexes I and II on cells of the K562 and A549 line revealed a direct dependence of cell survival on the concentration of I and II . The IC 50 values for I were 50 μM, for II 100 μM.

Исследование апоптотической активности водорастворимых комплексов железа на опухолевых клеткахThe study of the apoptotic activity of water-soluble iron complexes on tumor cells

Метод определения активности каспаз основан на использовании флуорохромных ингибиторов каспаз (FLICA). Эти ингибиторы способны проникать в клетку и при этом не являются цитотоксичными. Внутри клетки FLICA-ингибитор ковалентно связывается с активной каспазой. Для реактивов (китов), флуоресцирующих в зеленой области спектра, используют меченный ингибитор каспаз - карбоксифлуоресцеин флуорометил кетон пептид.The method for determining caspase activity is based on the use of fluorochrome caspase inhibitors (FLICA). These inhibitors are able to penetrate the cell and are not cytotoxic. Inside the cell, the FLICA inhibitor covalently binds to active caspase. For reagents (whales) that fluoresce in the green region of the spectrum, a labeled caspase inhibitor, carboxyfluorescein fluoromethyl ketone peptide, is used.

Для тестирования апоптотических клеток в экспериментах был использован леофилизированный реактив FAM-DEVD-FMK для определения каспазы-3 и каспазы-7. При добавлении к популяции клеток FAM-DEVD-FMK проникает в каждую клетку, ковалентно связывается с большой субъединицей активного каспазного гетеродимера и таким образом ингибирует ферментативную активность. Реагент, ковалентно связанный с ферментом, остается внутри клетки. Часть несвязанного реагента диффундирует из клетки и может быть удалена промыванием. Оставшийся зеленый флуоресцентный сигнал прямо зависит от количества активных каспазных ферментов, которые присутствовали в клетке в момент добавления реагента.To test apoptotic cells in experiments, the leophilized reagent FAM-DEVD-FMK was used to determine caspase-3 and caspase-7. When added to a population of cells, FAM-DEVD-FMK penetrates into each cell, covalently binds to the large subunit of the active caspase heterodimer, and thus inhibits enzymatic activity. The reagent covalently linked to the enzyme remains inside the cell. Part of the unbound reagent diffuses from the cell and can be removed by washing. The remaining green fluorescence signal directly depends on the number of active caspase enzymes that were present in the cell at the time the reagent was added.

Рабочий раствор реагента получали добавлением к леофилизированному реактиву FAM-DEVD-FMK 50 мкл ДМСО (150х тест), а затем 200 мкл раствора фосфатного буфера до получения 30х теста.A working reagent solution was prepared by adding 50 μl of DMSO (150x test) to the lyophilized FAM-DEVD-FMK reagent (150x test) and then 200 μl of a phosphate buffer solution to obtain a 30x test.

Для удаления несвязанного реагента FAM-DEVD-FMK использовали предоставленный фирмой ICT 10х Буфер для промывания клеток. Для экспериментов использовали разведенный дистиллированной водой 1х буфер.To remove the unbound FAM-DEVD-FMK reagent, ICT 10x cell wash buffer was used. For experiments, 1x buffer diluted with distilled water was used.

Для экспериментов клетки рассевали во флаконы с плотностью 500 тыс. клеток в мл. Индуцированные клетки получали инкубацией в течение 72 часов с нитрозильными комплексами I и II в эквимолярной концентрации 50 мкМ, близкой к ИК50 для всех комплексов.For experiments, cells were dispersed into vials with a density of 500 thousand cells per ml. Induced cells were obtained by incubation for 72 hours with nitrosyl complexes I and II at an equimolar concentration of 50 μM, close to IC 50 for all complexes.

В качестве отрицательного контроля использовали неиндуцированные неокрашенные клетки и FLICA-клетки, а также индуцированные неокрашенные клетки.Uninduced unstained cells and FLICA cells, as well as induced unstained cells, were used as a negative control.

По окончании срока инкубации клетки центрифугировали в течение 5 минут при 1200 об/минуту при комнатной температуре (КТ). Осадок клеток ресуспендировали в 300 мкл среды, добавляли 10 мкл 30× FLICA и инкубировали в течение 1 часа при 37°С и 5% СО2. По окончании инкубации пробы центрифугировали, удаляли супернатант. Затем дважды промывали осадок клеток 1× Буфером (2 мл и 1 мл). Осадок клеток ресуспендировали в 900 мкл 1× Буфера. Отбирали аликвоты образцов индуцированных и неиндуцированных клеток, добавляли 2 мкл готового для использования фирменного реагента пропидий йодида (PI) и инкубировали при КТ в течение 10 минут для окрашивания погибших клеток.At the end of the incubation period, the cells were centrifuged for 5 minutes at 1200 rpm at room temperature (CT). The cell pellet was resuspended in 300 μl of medium, 10 μl of 30 × FLICA was added and incubated for 1 hour at 37 ° C and 5% CO 2 . After incubation, the samples were centrifuged, and the supernatant was removed. Then, the cell pellet was washed twice with 1 × Buffer (2 ml and 1 ml). Cell pellet was resuspended in 900 μl of 1 × Buffer. Aliquots of samples of induced and non-induced cells were taken, 2 μl of propidium iodide proprietary reagent (PI), ready for use, was added and incubated at CT for 10 minutes to stain dead cells.

Флуоресценцию всех образцов клеток анализировали на жидкостном цитометре BACKTON Dikenson Fascalibur с использованием лазера с длиной волны 488 нм. Результаты получали в виде распределения флуоресцентного сигнала окрашенных клеток в канале FL1 (зеленая область FLICA) и FL3 (красная область PI). В левом нижнем квадранте определяются живые клетки; в правом нижнем - позитивные FLICA клетки (FLICA+); в левом верхнем - окрашенные PI клетки; в правом верхнем - окрашенные PI и FLICA+ клетки. Графическое изображение клеток в каналах получали с помощью программы Дот-Плот. Количественную оценку результатов осуществляли с использованием программы WinMDA версия 2/8 и выражали в виде содержания окрашенных и неокрашенных клеток по отношению к общему числу клеток в %.The fluorescence of all cell samples was analyzed on a BACKTON Dikenson Fascalibur liquid cytometer using a laser with a wavelength of 488 nm. The results were obtained as the distribution of the fluorescent signal of stained cells in the channel FL1 (green region FLICA ) and FL3 (red region PI). In the lower left quadrant, living cells are defined; in the lower right - positive FLICA cells (FLICA +) ; in the upper left - stained PI cells; in the upper right - stained PI and FLIC A + cells. A graphic image of the cells in the channels was obtained using the Dot-Raft program. Quantification of the results was carried out using WinMDA version 2/8 and expressed as the content of stained and unpainted cells with respect to the total number of cells in%.

Исследованный нитрозильный комплекс I проявил способность инициировать активность каспазы 3 и 7 и, таким образом, индуцировать апоптоз в клетках эритробластного лейкоза человека линии К562. При этом в присутствии комплекса I зарегистрировано 77% клеток в апоптозе (фиг.7).The studied nitrosyl complex I showed the ability to initiate caspase 3 and 7 activity and, thus, to induce apoptosis in human erythroblastic leukemia cells of the K562 line. Moreover, in the presence of complex I , 77% of cells in apoptosis were registered (Fig. 7).

Claims (15)

1. Биядерный катионный нитрозильный комплекс железа с природными алифатическими тиолилами общей формулы [Fe2(SR)2(NO)4]SO4, где R представляет собой алифатические лиганды природного происхождения.1. Binuclear cationic nitrosyl complex of iron with natural aliphatic thiolyls of the general formula [Fe 2 (SR) 2 (NO) 4 ] SO 4 , where R is aliphatic ligands of natural origin. 2. Биядерный катионный нитрозильный комплекс железа по п.1, где R представляет собой цистеамин или пеницилламин.2. The binuclear cationic nitrosyl iron complex according to claim 1, where R is cysteamine or penicillamine. 3. Способ получения биядерных катионных нитрозильных комплексов железа по п.1, заключающийся в том, что водный раствор сульфата железа (II) обрабатывают соответствующим водорастворимым тиоамином в присутствии газообразного NO в кислой среде.3. The method for producing binuclear cationic nitrosyl iron complexes according to claim 1, wherein the aqueous solution of iron (II) sulfate is treated with the corresponding water-soluble thioamine in the presence of gaseous NO in an acidic environment. 4. Способ п.3, отличающийся тем, что процесс ведут при комнатной температуре, преимущественно при 18-25°С.4. The method according to claim 3, characterized in that the process is carried out at room temperature, mainly at 18-25 ° C. 5. Способ п.3, отличающийся тем, что процесс ведут в бескислородной атмосфере.5. The method according to claim 3, characterized in that the process is conducted in an oxygen-free atmosphere. 6. Способ п.3, отличающийся тем, что в качестве тиоамина используют цистеамин или пеницилламин.6. The method according to claim 3, characterized in that cysteamine or penicillamine is used as a thioamine. 7. Донор монооксида азота, представляющий собой биядерный катионный нитрозильный комплекс железа по п.1.7. The donor of nitrogen monoxide, which is a binuclear cationic nitrosyl iron complex according to claim 1. 8. Индуктор апоптоза опухолевых клеток, представляющий собой биядерный катионный нитрозильный комплекс железа по п.1.8. Inducer of apoptosis of tumor cells, which is a binuclear cationic nitrosyl iron complex according to claim 1. 9. Применение биядерного катионного нитрозильного комплекса железа по п.1 в качестве противоопухолевого лекарственного средства.9. The use of binuclear cationic nitrosyl iron complex according to claim 1 as an antitumor drug. 10. Применение биядерного катионного нитрозильного комплекса железа по п.1 для получения противоопухолевого лекарственного средства.10. The use of binuclear cationic nitrosyl iron complex according to claim 1 for obtaining an antitumor drug. 11. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество биядерного катионного нитрозильного комплекса железа по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель, в качестве противоопухолевого агента.11. A pharmaceutical composition comprising an effective amount of a binuclear cationic nitrosyl iron complex according to claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier as an antitumor agent. 12. Фармацевтическая композиция по п.11, где в качестве фармацевтически приемлемого носителя используют протонсодержащую среду.12. The pharmaceutical composition according to claim 11, where a proton-containing medium is used as a pharmaceutically acceptable carrier. 13. Фармацевтическая композиция по п.12, где в качестве протонсодержащей среды используют воду, физиологический раствор, водорастворимые биополимеры.13. The pharmaceutical composition of claim 12, wherein water, physiological saline, and water-soluble biopolymers are used as the proton containing medium. 14. Фармацевтическая композиция по п.11, где биядерный катионный нитрозильный комплекс железа присутствует в количестве 50-100 мкМ.14. The pharmaceutical composition according to claim 11, where the binuclear cationic nitrosyl iron complex is present in an amount of 50-100 μm. 15. Набор, применяемый для лечения онкологических заболеваний, включающий (1) фармацевтическую композицию, содержащую биядерный катионный нитрозильный комплекс железа по п.1, в герметичной упаковке и (2) вспомогательные компоненты. 15. The kit used for the treatment of cancer, including (1) a pharmaceutical composition containing a binuclear cationic nitrosyl iron complex according to claim 1, in a sealed package and (2) auxiliary components.
RU2009140388/04A 2008-06-02 2008-06-02 Water-soluble binuclear cation nitrosyl iron complexes with natural aliphatic thiolyls possessing cytotoxic, apoptotic and no-donor activity RU2441873C2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2009140388/04A RU2441873C2 (en) 2008-06-02 2008-06-02 Water-soluble binuclear cation nitrosyl iron complexes with natural aliphatic thiolyls possessing cytotoxic, apoptotic and no-donor activity

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2009140388/04A RU2441873C2 (en) 2008-06-02 2008-06-02 Water-soluble binuclear cation nitrosyl iron complexes with natural aliphatic thiolyls possessing cytotoxic, apoptotic and no-donor activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009140388A RU2009140388A (en) 2011-05-20
RU2441873C2 true RU2441873C2 (en) 2012-02-10

Family

ID=44733263

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009140388/04A RU2441873C2 (en) 2008-06-02 2008-06-02 Water-soluble binuclear cation nitrosyl iron complexes with natural aliphatic thiolyls possessing cytotoxic, apoptotic and no-donor activity

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2441873C2 (en)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2567245C1 (en) * 2014-04-17 2015-11-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химической физики Российской академии наук (ИПХФ РАН) Single-nuclear cationic dinitrosyl iron complexes, method for producing them, nitrogen monoxide donor
RU2814108C1 (en) * 2023-09-20 2024-02-22 Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Федеральный Исследовательский Центр Проблем Химической Физики И Медицинской Химии Российской Академии Наук (Фиц Пхф И Мх Ран) Supramolecular assemblies of dinitrosyl iron complexes, method of their preparation, nitrogen monoxide donors, phosphodiesterase inhibitors, use of supramolecular assemblies of dinitrosyl iron complexes as anti-inflammatory medicinal products

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SIMONA COSTANZO et al, RE-EXAMINATION OF THE FORMATION OF DINITROSYL-IRON COMPLEXES DURING REACTION OF S-NITROSOTHIOLS WITH Fe(II), INORGANICA СHIМIСА ACTA, 2001, v.318, p.1-7. ВАНИН А.Ф. Динитрозильные комплексы железа и S-нитрозотиолы - две возможные формы стабилизации и транспорта оксида азота в биосистемах. Биохимия, 1998, т.63, вып.7, с.924-938. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2567245C1 (en) * 2014-04-17 2015-11-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химической физики Российской академии наук (ИПХФ РАН) Single-nuclear cationic dinitrosyl iron complexes, method for producing them, nitrogen monoxide donor
RU2814108C1 (en) * 2023-09-20 2024-02-22 Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Федеральный Исследовательский Центр Проблем Химической Физики И Медицинской Химии Российской Академии Наук (Фиц Пхф И Мх Ран) Supramolecular assemblies of dinitrosyl iron complexes, method of their preparation, nitrogen monoxide donors, phosphodiesterase inhibitors, use of supramolecular assemblies of dinitrosyl iron complexes as anti-inflammatory medicinal products

Also Published As

Publication number Publication date
RU2009140388A (en) 2011-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2005274926B2 (en) Compounds and methods for treatment of cancer
JP6851989B2 (en) Medicinal co-crystals and their uses
US8067628B2 (en) Water-soluble binuclear nitrosyl iron complexes with natural aliphatic thiolyls possessing cytotoxic, apoptotic and no-donor activity
RU2568115C2 (en) Targeting cancer tumours by application of inhibitors of carbonic anhydrase ix isoforms
CN106572991A (en) Texaphyrin-PT(IV) conjugates and compositions for use in overcoming platinum resistance
US20070259820A1 (en) Methods and reagents for activating heat shock protein 70
Del Solar et al. Expanding the synthesis of new trans-sulfonamide platinum complexes: cytotoxicity, SAR, fluorescent cell assays and stability studies
CN109810128B (en) Indium complex with 2-pyridylaldehyde thiosemicarbazone as ligand and synthetic method and application thereof
US7129368B2 (en) Platinum carboxylate anticancer compounds
Omer et al. Synthesis, characterization and anticancer activity of gold (III) complexes with (1R, 2R)-(−)-1, 2-diaminocyclohexane
RU2441873C2 (en) Water-soluble binuclear cation nitrosyl iron complexes with natural aliphatic thiolyls possessing cytotoxic, apoptotic and no-donor activity
WO2008147243A1 (en) Binuclear nirtosyl-iron complexes with benzo-trans-heterocyclic derivatives and a method for the production thereof
RU2429242C2 (en) Using tetranitrosyl complex of iron with thiophenol as anti-tumour medicinal agent
US20130143950A1 (en) Compounds and Methods for the Treatment of Cancer
RU2441872C2 (en) Binuclear nitrosyl iron complexes with benzazeheterocyclic derivatives, ways of its production
CN109651414B (en) Indium compound with 2, 6-diacetyl pyridine thiosemicarbazone as ligand and synthetic method and application thereof
WO2011008132A1 (en) Low molecular weight pharmacological activity modulators
CN109705158B (en) Independent double-center Ag complex and preparation method and anticancer activity evaluation thereof
US7268245B2 (en) Multinuclear platinum compounds
US20230391808A1 (en) Phosphaphenalene-gold(i) complexes as chemotherapeutic agents against glioblastoma
US9650403B2 (en) Platinum (II) compound, preparation method therefor, and pharmaceutical composition and application thereof
Kozub et al. Binuclear iron tetranitrosyl complexes with m-and p-methoxybenzenethiolate and naphthalene-2-thiolate ligands: synthesis, structure, and properties
WO2023199134A1 (en) Organometallic complex, controlled-release multi-functional drug, pharmaceutical composition, processes for the preparation thereof and their use
CN109438525B (en) Compound with chemotherapy and phototherapy antitumor effects and preparation method and application thereof
KR101560262B1 (en) Novel Ruthenium Heterocycle Compound and Parmaceutical Composition for Treating or Preventing Cancer Containing the same