WO2008147242A1 - Use of a tetra-nitrosyl-iron complex with thiophenol as an antitumoral medicinal agent - Google Patents

Use of a tetra-nitrosyl-iron complex with thiophenol as an antitumoral medicinal agent Download PDF

Info

Publication number
WO2008147242A1
WO2008147242A1 PCT/RU2007/000285 RU2007000285W WO2008147242A1 WO 2008147242 A1 WO2008147242 A1 WO 2008147242A1 RU 2007000285 W RU2007000285 W RU 2007000285W WO 2008147242 A1 WO2008147242 A1 WO 2008147242A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
thiophenol
complex
iron
tetranitrosyl
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
PCT/RU2007/000285
Other languages
French (fr)
Russian (ru)
Inventor
Natalia Alexeevna Sanina
Olga Stepanovna Zhukova
Sergei Mikhailovich Aldoshin
Nina Sergeevna Emelyanova
Galina Konstantinovna Gerasimova
Original Assignee
Institut Problem Khimicheskoi Fiziki Rossiiskoi Akademii Nauk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institut Problem Khimicheskoi Fiziki Rossiiskoi Akademii Nauk filed Critical Institut Problem Khimicheskoi Fiziki Rossiiskoi Akademii Nauk
Priority to PCT/RU2007/000285 priority Critical patent/WO2008147242A1/en
Publication of WO2008147242A1 publication Critical patent/WO2008147242A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/295—Iron group metal compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Definitions

  • the invention relates to tetranitrosyl binuclear iron complexes and can be used in medical practice to create a new generation drug for the treatment of cancer. Specifically, the present invention relates to the use of a tetranitrosyl binuclear complex of iron with thiophenol as a new generation antitumor drug.
  • NO donors as a new class of antitumor agents is associated with the important role of NO in the growth of malignant tumors [Wipk D., Vodóvoz J.,
  • Nitrogen monoxide has been shown to alter the level of tumor cell apoptosis, p53 gene activity, and neoangiogenesis [Vrupe V., Scheneiderhan N., Nitrirete okhide evoked p53-accsnulation apd aportosis, Toxol Letters, 2003, 193, 2, pp.19-23], inhibits the activity of the key repair protein of mammalian Ob-methyl guanine DNA methyl transferase [Li Liu, M. Hu-Welliveg, S.
  • An object of the present invention is to expand the arsenal of antitumor agents and to provide an antitumor drug based on transition metal complexes with an improved activity spectrum and reduced side effects, in particular, a drug based on a tetranitrosyl binuclear iron complex acting as an NO donor with increased activity and reduced toxicity .
  • the invention relates to the use of a tetranitrosyl binuclear iron complex with a thiophenol of the formula [Fe 2 (SC 6 Hs) 2 (NO) 4 ] as an antitumor drug.
  • the invention relates to the use of a tetranitrosyl binuclear iron complex with a thiophenol of the formula [Fe 2 (SC 6 Hs) 2 (NO) 4 ] for the preparation of an antitumor drug.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising an effective amount tetranitrosyl binuclear complex of iron with a thiophenol of formula [Fe 2 (SC 6 Hs) 2 (NO) 4] and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention provides a kit useful for the treatment of cancer, comprising: (1) a pharmaceutical composition comprising a tetranitrosyl binuclear a complex of iron with thiophenol of the formula [Fe 2 (SCeHs) 2 (NO) 4 ], in a sealed package; and (2) auxiliaries.
  • the present invention relates to the use of a tetranitrosyl binuclear iron complex with a thiophenol of the formula [Fe 2 (SC 6 Hs) 2 (NO) 4 ] as an antitumor drug.
  • the tetranitrosyl binuclear complex of iron with thiophenol of the formula [Fe 2 (SC 6 H 5 ) 2 (NO) 4 ] is known in the art.
  • the preparation of a tetranitrosyl iron complex with a thiophenol of the formula [Fe 2 (SC 6 Hs) 2 (NO) 4 ] from Fe 2 (I) 2 (NO) 4 and PhSH in the presence of Et 3 N is described in T.V. Rausshfuss, T.D. W Canalth réellerill, Ipoorg. Chem., 1982, 21, pp. 827-830.
  • the tetranitrosyl iron-thiophenol complex of the formula [Fe 2 (SC 6 Hs) 2 (NO) 4 ] can be obtained using known synthesis methods, for example, by the method disclosed in article C. Glidewell, RJ. Lambert, M.E. Narmap and M. B. Nursthause, J. Chem. Sos, Daltop Tgaps., 1990, 10, pp.2685-2690, for similar tetranitrosyl complexes [Fe 2 (SR) 2 (NO) 4 ], where R is alkyl (CrC 8 ), CH 2 CO 2 Me, CH 2 CH 2 OH or 2-pyrimidinyl.
  • the method consists in the interaction of bis ( ⁇ -thiocylphato-S) -bis-
  • the tetranitrosyl complex of iron with thiophenol [Fe 2 (SC 6 Hs) 2 (NO) 4 ] is an effective NO donor, releasing NO spontaneously when decomposed in proton media (such as water, blood and its components, physiological solutions etc.), and this does not require thermal or photoactivation, as for other known nitrosyl iron complexes.
  • the authors of the present invention also showed that the tetranitrosyl binuclear complex of iron with thiophenol inhibits the growth of tumor cells in mammals, in particular humans.
  • the present invention relates to the use of a tetranitrosyl binuclear iron complex with a thiophenol of the formula [Fe 2 (SC 6 Hs) 2 (NO) 4 ] as an antitumor drug.
  • the tetranitrosyl binuclear complex of iron with thiophenol can be used to treat myeloid leukemia.
  • the tetranitrosyl binuclear iron-thiophenol complex of the present invention is suitable for inhibiting tumor growth in mammals and is preferably administered as a pharmaceutical composition comprising an effective antitumor amount of the compound of the present invention in combination with at least one pharmaceutically or pharmacologically acceptable carrier.
  • a carrier also known in the art as an excipient, excipient, excipient, additive or diluent, is any substance that is pharmaceutically inert, gives the appropriate consistency or form of the composition and does not impair the therapeutic efficacy of the antitumor compounds.
  • a carrier is “pharmaceutically or pharmacologically acceptable” if it does not cause an adverse, allergic or other adverse reaction when administered to a mammal or human, respectively.
  • the invention relates to the use of a tetranitrosyl binuclear iron complex with a thiophenol of the formula [Fe 2 (SC 6 Hs) 2 (NO) 4 ] for the manufacture of an antitumor drug.
  • the present invention also provides pharmaceutical compositions comprising an effective amount of a tetranitrosyl binuclear iron complex with a thiophenol of the formula [Fe 2 (SC 6 Hs) 2 (NO) 4 ] and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a pharmaceutically acceptable carrier Preferably, a proton-containing medium, more preferably a mixture of proton-containing medium and dimethyl sulfoxide, is used as a pharmaceutically acceptable carrier.
  • water, physiological saline, and water-soluble biopolymers are preferably used as a proton-containing medium.
  • the tetranitrosyl iron-thiophenol complex is present in the pharmaceutical composition in an amount of 50-100 ⁇ M.
  • compositions containing an antitumor compound of the present invention can be prepared by any conventional method. The required formulation is selected depending on the chosen route of administration. Compositions according to the invention can be prepared for any route of administration, so that the target tissue is accessible with this route of administration.
  • Suitable routes of administration include, but are not limited to, oral, parenteral (e.g., intravenous, intraarterial, subcutaneous, rectal, intramuscular, intraorbital, intracapsular, intraspinal, intraperitoneal or intrasternal), local (nasal, percutaneous, intraocular, intraocular) into the small intestine, pulmonary, intralymphatic, intracavitary, vaginal, trasurethral, intradermal, auricular, intramammary, buccal, orthotopic, intratracheal, intrafocal, percutaneous, endoscopic, transmucosal, sublingual and intestinal administration.
  • parenteral e.g., intravenous, intraarterial, subcutaneous, rectal, intramuscular, intraorbital, intracapsular, intraspinal, intraperitoneal or intrasternal
  • local (nasal, percutaneous, intraocular, intraocular) into the small intestine pulmonary, intralymphatic, intracavit
  • compositions of the present invention are well known to those skilled in the art and are selected depending on a number of factors: the particular antitumor compound used and its concentration, stability and expected bioavailability; the disease, disorder or condition of the person being treated with the composition; subject, his age, weight and general condition; and method of administration. Suitable carriers are readily determined by a person skilled in the art (JG Nairp at: Remiptop's Pharmacutil Sciepse (ed. A. Geppago), Mass Publishing Co., Eastop, Pa, (1985), pp. 1492-1517).
  • compositions are preferably prepared in the form of tablets, dispersible powders, pills, capsules, gelatin capsules, coated droplets, gels, granules, solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs, troches, dragees, lozenges, or any other dosage form that may be administered orally.
  • Technologies and compositions for the preparation of oral dosage forms suitable according to the present invention are described in the literature (Model Pharmacutis, chapters 9 and 10 (ed. Wapker and Rhodes, 1979); Liebegmap et al., Pharmacut Dosage Fogm: Tablets (1981); Iprodustiopo Pharmaceutil Formes, second edition (1976)).
  • compositions of the present invention for oral administration comprise an effective antitumor amount of a compound of the invention and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • suitable carriers for solid dosage forms include sugars, starches, and other common substances including lactose, talc, sucrose, gelatin, carboxymethyl cellulose, agar, mannitol, sorbitol, calcium phosphate, calcium carbonate, sodium carbonate, kaolin, alginic acid, gum arabic, corn starch , potato starch, sodium saccharinate, magnesium carbonate, tragacanth, microcrystalline cellulose, colloidal silicon dioxide, croscarmellose sodium, talc, magnesium stearate and stearic acid.
  • such solid dosage forms may be uncoated or may be coated by known methods, for example, to delay fracture and absorption.
  • the antitumor compound of the present invention is also it is preferably used for the preparation of a parenteral dosage form, for example, in the form of a dosage form for injection by the intravenous, intraarterial, subcutaneous, rectal, intramuscular, intraorbital, intracapsular, intraspinal, intraperitoneal or intrasterial routes.
  • Compositions according to the invention for parenteral administration include an effective antitumor amount of an antitumor compound in a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Formulations suitable for parenteral administration include solutions, suspensions, dispersions, emulsions, or any other dosage form that can be administered parenterally. Techniques and compositions for preparing parenteral dosage forms are known in the art.
  • compositions of the invention may be included in the compositions of the invention for various purposes. These components for the most part give properties that increase the retention time of the antitumor compound at the injection site, contribute to the stability of the composition, provide pH control, facilitate the incorporation of the antitumor compound into pharmaceutical compositions, and the like. Each of these components is individually present in an amount, preferably, less than about 15 mass%, more preferably less than about 5 mass%, and most preferably less than about 0.5 mass%, based on the total weight of the composition. Some components, such as fillers or diluents, can be up to 90 mass%, based on the total weight of the composition, as is well known in drug technology.
  • Such additives include cryoprotective component to prevent precipitation of the iron complex with thiophenol, surfactants, wetting or emulsifying agents (e.g. lecithin, policopbat-80, Tween ® 80, plyuponik-60, polyoxyethylene stearate), preservatives (e.g., ethyl-n- hydroxybenzoate), anti-microbial agents (e.g. benzyl alcohol, phenol, m-cresol, chlorobutanol, sorbic acid, thimerosal and paraben), agents for pH adjustments or buffering agents (e.g. acids, bases, sodium acetate, sorbitan monolaurate), components for controlling osmolarity (e.g.
  • glycerin e.g. aluminum monostearate, stearic acid, cetyl alcohol, stearyl alcohol, guar gum, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, tristearin, wax cetyl esters, polyethylene glycol), pigments, dyes, fluidity additives, non-volatile silicones (e.g. cyclomethicone), clays (e.g. bentonites), adhesives, uve bulking agents, flavors, sweeteners, adsorbents, fillers (e.g. water, saline, electrolyte solutions), binders (e.g.
  • starches such as corn starch, wheat starch, rice starch or potato starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose , hydroxypropyl methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, sugars, polymers, gum arabic), disintegrating agents (e.g. starches, such as corn starch, wheat starch, rice starch, potato starch hop or carboxymethyl starch, structured polyvinylpyrrolidone, agar, alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate, croscarmellose sodium or crospovidone), lubricants (e.g.
  • the pharmaceutical composition of the invention comprises at least one non-aqueous pharmaceutically acceptable solvent and an antitumor compound having a solubility therein of at least about 10-60 mg / ml.
  • the solubility of the antitumor compound in dimethyl sulfoxide can be directly related to its effectiveness. It is also preferred that the antitumor compound has an ID 10O value (i.e. the concentration of the drug, causing 100% inhibition of colony formation) is at least 4 times lower than cisplatin when measured in accordance with the procedure described in the book ((Experimental Evaluation of Antitumor Drugs in the USSR and the USA), ed. Z. P. Sof'ina, A. B. Syrkin (USSR), A. Goldin, A. Klein (USA) M .: "Medicine", 1979, p. 71-105.
  • ID 10O value i.e. the concentration of the drug, causing 100% inhibition of colony formation
  • the administration of the dosage form in the indicated ways can be continuous or periodic, depending, for example, on the physiological state of the patients, on whether the purpose of the administration is therapeutic or prophylactic, and other factors known or evaluated by the practitioner.
  • the dose and route of administration of the pharmaceutical compositions of the invention can be easily determined by an oncologist. It is understood that the dose of antitumor compounds depends on the age, gender, health status and weight of the recipient, the type of treatment being carried out simultaneously, if any, the frequency of treatment and the nature of the desired effect. For any route of administration, the exact amount of the antitumor compound used, as well as the prescribed dose necessary to achieve the beneficial effects described here, also depends, in particular, on factors such as the bioavailability of the antitumor compound, the human disease being treated, the desired therapeutic dose, and others factors that are obvious to the specialist.
  • concentration of the antitumor compound of the present invention in a liquid pharmaceutical composition is, most preferably, 50-100 ⁇ M. Relatively low concentrations are generally preferred, since the antitumor compound is most soluble at low concentrations.
  • Emulsions for parenteral administration can be prepared by dissolving the antitumor compound in any pharmaceutically acceptable solvent capable of dissolving the compound (e.g., DMSO, dichloromethane) to form a solution.
  • a pharmaceutically acceptable solvent capable of dissolving the compound (e.g., DMSO, dichloromethane)
  • To the solution with stirring, add the appropriate volume of the carrier, which is an emulsion, such as an emulsion Liposyn II or Lirosup III, to obtain a pharmaceutically acceptable emulsion for parenteral administration to a patient.
  • an emulsion such as an emulsion Liposyn II or Lirosup III
  • such emulsions can be prepared with or without a minimal amount of Cegorhor ® solution.
  • Solutions for parenteral administration can be prepared by dissolving the antitumor compound in any pharmaceutically acceptable solvent capable of dissolving the compound (e.g., DMSO) to form a solution.
  • DMSO a pharmaceutically acceptable solvent capable of dissolving the compound
  • To the solution with stirring, add the appropriate volume of the carrier, which is a proton-containing medium (saline solutions, sugars, water-soluble polymers, proteins, electrolyte solutions) for parenteral administration to the patient.
  • a proton-containing medium saline solutions, sugars, water-soluble polymers, proteins, electrolyte solutions
  • non-aqueous pharmaceutically acceptable polar solvents are usually used as a carrier, such as oils, alcohols, amides, esters, ethers, ketones, hydrocarbons and mixtures thereof, as well as water, saline solutions, dextrose solutions (e.g. DW5), electrolyte solutions, or any other proton, pharmaceutically acceptable medium.
  • a carrier such as oils, alcohols, amides, esters, ethers, ketones, hydrocarbons and mixtures thereof, as well as water, saline solutions, dextrose solutions (e.g. DW5), electrolyte solutions, or any other proton, pharmaceutically acceptable medium.
  • Suitable non-aqueous, pharmaceutically acceptable polar solvents include, but are not limited to, amides (e.g., dimethylacetamide (DMA), dimethylacetamide benzyl benzoate, dimethylformamide, N- ( ⁇ -hydroxyethyl) lactamide, N, N-dimethylacetamide, 2-pyldimetholidamide - pyrrolidinone or polyvinylpyrrolidone); esters (e.g., 1-methyl-2-pyrpolyldinone, 2-pyrpolyldinone, acetic acid esters such as monoacetin, diacetin and triacetin; aliphatic or aromatic esters such as ethyl caprylate or ethyl octanoate, alkyl oleate, benzyl benzoate, DMSO), glycerol esters such as mono-, di- or triglyceryl citrates or tartrates, ethyl benzoate,
  • sucrose, maltose, lactose and trehalose or an oligosaccharide or mixtures thereof with a fatty acid (s) with 4-22 carbon atoms (e.g. saturated fatty acids such as caprylic acid, capric acid , lauric acid, myristic acid, palmitic acid and stearic acid, and saturated fatty acids, such as palmitoleic acid, oleic acid, elaidic acid, erucic acid and linoleic acid)), or steroidal esters); alkyl, aryl or cyclic ethers with 2-30 carbon atoms (for example, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethyl isosorbite, diethylene glycol monoethyl ether); glycofurol (ether of polyethylene glycol and tetrahydrofurfuryl alcohol); ketones with 3-30 carbon atoms (e.g.
  • aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbons with 4-30 carbon atoms e.g. benzene, cyclohexane, dichloromethane, dioxolanes, hexane, n-decane, n-dodecane, n-hexane, sulfolane, tetramethylene sulfone, tetramethylene sulfoxide, toluene, dimethyl sulfoxide) tetramethylene sulfoxide); alkyl or aryl halides containing 1-30 carbon atoms and optionally more than one halogen atom as a substituent; dichloromethane; monoethanolamine; petroleum ether; trolamine; omega-3 polyunsaturated fatty acids (for example, alpha-linolenic acid, eicosapentaeno
  • a proton-containing medium such as water, saline solutions, water-soluble polymers, proteins, dextrose solutions (eg, DW5), solutions of electrolytes or alcohols from the PAA Labotor's catalog, p. 26, 2006, as a pharmaceutically acceptable carrier in the present invention.
  • compositions for example, are 0.2% solutions of dimethyl sulfoxide in RPMI 1640 nutrient medium with a tetranitrosyl binuclear complex of iron with thiophenol with a concentration of 50-100 ⁇ M dissolved in it.
  • a pharmaceutically acceptable carrier, RPMI 1640 nutrient medium can be replaced with saline, starch, and other carriers selected by one skilled in the art depending on the route of administration, the type of tumor disease, and the subject being treated.
  • kits for treating cancer which comprises: (1) a pharmaceutical composition comprising a tetranitrosyl binuclear complex of iron with a thiophenol of the formula [Fe 2 (SC 6 Hs) 2 (NO) 4 ], in a sealed package; and (2) auxiliaries.
  • the kit may contain the composition in the form of a single dosage form or in the form of multiple doses.
  • the kit may include forms for oral or parenteral administration.
  • the pharmaceutical composition in the kit can be placed in glass or polymer vials, ampoules, vials, metered dose cartridges for injectors, blisters, capsules, sachets with the composition, used respectively for oral or parenteral form.
  • Aids include reconstitution fluids a composition administered parenterally if it is presented in a kit in concentrated form, for example, in the form of a dry substance, a dried preparation, and the like; Means for the preparation of oral liquid forms and forms for injection ex-troter. Water for injection, physiological saline, lidocaine solution, etc., can be used as a recovery fluid. To restore the composition used in liquid form orally, a solution of glucose, sugars, syrups, etc. can be used.
  • Optional kit aids include openings for closures, means for sealing opened reusable closures, instruction inserts.
  • the pharmaceutical composition which is a solid dosage form for oral administration, can be presented in a kit in the form of tablets, capsules in blisters, ampoules, vials, vials, sachets, and the like.
  • the pharmaceutical composition which is a liquid dosage form for parenteral or oral administration, may be presented in a kit in bottles, capsules, ampoules, cartridges, and the like.
  • kits for parenteral administration includes a package that contains instructions for use, ampoules or vials with a dry composition and ampoules with saline for injection. A device for opening ampoules is inserted into the package. Ampoules are packed in blisters of 10 ampoules.
  • the structure of the obtained iron complex was studied by the following methods. Elemental analysis for Fe 2 S 2 C 12 H 10 N 4 O 4 . Found,%: Fe 24.82; S 14.20; N
  • the IR spectrum of the sample was recorded on a SPECTRUM BX-II Fourier spectrometer.
  • a sample was prepared in the form of tablets with KBr (1 mg of the analyte per 300 mg of KBr).
  • IR spectrum (cm "1 ): 1778, 1763, 1723, 1583, 1478, 1441, 1303, 1181, 1118, 1092, 1071, 1024, 999, 916, 834, 734, 694, 688.
  • the Mössbauer absorption spectra were recorded on a WissEl setup operating in a constant acceleration mode. Co 57 in the Rh matrix served as a source. Spectra were measured at low temperatures using a flow-controlled helium cryostat CF-506 (Oxford Ipstumepts) with a controlled temperature. The Mössbauer spectra were processed using the least squares method under the assumption of the Lorentzian shape of individual spectral components. Parameters of NGR spectroscopy:
  • the following human tumor cell lines were used for the study: SKO V3 ovarian carcinoma, K562 myeloid leukemia, MCF7 breast carcinoma, A549 non-small cell lung cancer.
  • Cells were grown in a monolayer in RPMI 1640 medium containing 10% fetal calf serum at 37 ° C and 5% CO 2 .
  • cells were seeded in 96-well plates and grown under the same conditions.
  • the compound was dissolved in 200 ⁇ l of DMSO, and then adjusted to the desired concentration with RPMI 1640 nutrient medium.
  • the final concentration of DMSO in the samples did not exceed 0.2% and did not affect cell growth.
  • the cytotoxic effect was tested using the MTT test based on the ability of living cell dehydrogenase to restore the unpainted tetrazolium salt into blue formazan crystals soluble in dimethyl sulfoxide (DMSO).
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the compound was added to the wells in a volume of 20 ⁇ l at 4 final concentrations ( ⁇ M) of 100, 50, 25 and 10.
  • the total incubation volume was 200 ⁇ l.
  • Cells with the drug were incubated under the above conditions for 72 hours.
  • MTT reagent was added to the cells and incubated under the same conditions for 2 hours. Then, the formed crystals of formazan were dissolved in 100 ⁇ l of DMSO at 37 ° C for 20 minutes.
  • the optical absorption of DMSO solutions was measured on an optical counter for multi-well plates at a wavelength of 540 nm. The results were expressed as mean values for 4 parallel measurements as inhibition of cell growth in%: (1 - experiment / control) x 100. A compound was considered active if a concentration of 100 ⁇ M in one of the 3 cell lines caused growth inhibition by 50 % or more (IRso ⁇ 100 ⁇ M). The measurement error did not exceed 5%.
  • cisplatin cis-DDP
  • carmustine bischlorethylnitrosourea
  • the nitrosyl complex of iron with thiophenol showed cytotoxic activity on all cell lines (table 1).
  • the most resistant to the action of the studied complex was the cell line of lung cancer A549 and ovarian carcinoma SCO V3.
  • the complex [Fe 2 (SC 6 Hs) 2 (NO) 4 ] exerts a cytotoxic effect on human tumor cells of various origins: myeloid leukemia K562, breast carcinoma MCF7, non-small cell lung cancer A549 and ovarian carcinoma SKVZ.
  • mice were carried out on transplantable tumors of mice on Ca-755 and melanoma B-16 (on first-generation hybrid mice BDFi (Cs 7 Bl / 6 x DBA / 2 ) and DBA / 2 weighing 18–25 g obtained from the laboratory animal department of the State Research Center for NN Blokhin RAMS).
  • a moderate statistically significant antitumor effect of the claimed preparation was revealed in doses of 10-75 mg / kg with daily intraperitoneal administration for 5 days.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

The invention relates to the use of a tetra-nitrosyl-iron complex with thiophenol of formula [Fe2(SC6H5)2(NO)4] in the form of antitumoral medicinal agent in order to produce a medicinal agent for treating oncological diseases, and to a pharmaceutical composition and a set containing said complex.

Description

ПРИМЕНЕНИЕ ТЕТРАНИТРОЗИЛЬНОГО КОМПЛЕКСА ЖЕЛЕЗА С ТИОФЕНОЛОМ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА APPLICATION OF A TETRANITROSIL IRON COMPLEX WITH THIOPHENOL AS AN ANTUMOR MEDICINE
Область техникиTechnical field
Изобретение относится к тетранитрозильным биядерным комплексам железа и может быть использовано в медицинской практике для создания лекарственного средства нового поколения для лечения онкологических заболеваний. Конкретно, настоящее изобретение относится к применению тетранитрозильного биядерного комплекса железа с тиофенолом в качестве противоопухолевого лекарственного средства нового поколения.The invention relates to tetranitrosyl binuclear iron complexes and can be used in medical practice to create a new generation drug for the treatment of cancer. Specifically, the present invention relates to the use of a tetranitrosyl binuclear complex of iron with thiophenol as a new generation antitumor drug.
Уровень техникиState of the art
В последние годы с целью создания лекарственных препаратов нового поколения, применяемых в терапии онкологических заболеваний, ведется интенсивный поиск противоопухолевых средств на основе комплексов переходных металлов с улучшенным спектром активности и уменьшенными побочными эффектами по сравнению с уже используемыми клиническими препаратами, например, цисплатином, нитропруссидом натрия и т.п.In recent years, in order to create new-generation drugs used in the treatment of cancer, an intensive search for antitumor agents based on transition metal complexes with an improved spectrum of activity and reduced side effects compared with already used clinical drugs, for example, cisplatin, sodium nitroprusside and etc.
Интерес к нитрозильным комплексам металлов усилился благодаря открытым возможностям их использования в качестве эффективных доноров NO в медицине, в частности, для терапии опухолевых заболеваний. Применение доноров NO как нового класса противоопухолевых агентов связано с важной ролью NO в процессе роста злокачественных опухолей [Wiпk D., Vоdоvоz J.,The interest in nitrosyl metal complexes has increased due to the open possibilities of their use as effective NO donors in medicine, in particular for the treatment of tumor diseases. The use of NO donors as a new class of antitumor agents is associated with the important role of NO in the growth of malignant tumors [Wipk D., Vodóvoz J.,
Сооk J., Вiосhеmistrу, 1998, 63, 7, pp.948-957]. Показано, что монооксид азота изменяет уровень апоптоза опухолевых клеток, активность гена p53 и неоангиогенез [Вruпе В., Scheneiderhan N., Nitriс охidе еvоkеd p53-accшnulation апd арорtоsis, Тохiсоl Lеttеrs, 2003, 193, 2, pp.19-23], подавляет активность ключевого белка репарации Об-метил-гуанин-ДНК-метил-трансферазы млекопитающих [L Liu, M. Хu-Wеllivег, S. Капаgulа, H. E. Реgg, Iпасtivаtiоп апd dеgrаdаtiоп оf 06-alkylguaпiпe-DNA аlkуltrапsfегаsе аftеr rеасtiоп with пitriс охidе.,Coc J., Biochemistru, 1998, 63, 7, pp. 948-957]. Nitrogen monoxide has been shown to alter the level of tumor cell apoptosis, p53 gene activity, and neoangiogenesis [Vrupe V., Scheneiderhan N., Nitriс okhide evoked p53-accsnulation apd aportosis, Toxol Letters, 2003, 193, 2, pp.19-23], inhibits the activity of the key repair protein of mammalian Ob-methyl guanine DNA methyl transferase [Li Liu, M. Hu-Welliveg, S. Capagula, HE Reg, Ipastivopt ap degregatiopf 06-alkylguapitecoptecopressepacteсepecipheсepercopheсepсepercopheсepercopheсepercopheсepercopheсepercopheсepeciferous apothecary. ,
Сапsеr. Rеs., 2002, 62, pp.3037-3043].Sapser. Res., 2002, 62, pp. 3037-3043].
Связывание NO с активными центрами металлоферментов, в частности, с негемовыми железосодержащими белками, изучается особенно интенсивно [Fогd P.C., Lоrkоviс I.M., Сhеm.Rеv., 2002, 102, 993; Hoshino M., Lаvеrmап L.E., Fогd P. С, Соогd. Сhеm. Rеv., 1999, 187, p.75]. Установлено, что одной из форм природных резервуаров NO являются нитрозильные комплексы железа с тиолсодержащими лигандами [Вutlег A.R., Меgsоп I.I., Сhеm. Rеv., 2002, 102, рр.l 155-1165].The binding of NO to active sites of metal enzymes, in particular, with non-heme iron-containing proteins, it is studied especially intensively [Fogd PC, Lorkovis IM, Chem. Rev., 2002, 102, 993; Hoshino M., Lavermap LE, Fogd P. C, Coogd. Chem. Rev., 1999, 187, p. 75]. It has been established that one of the forms of natural NO reservoirs is nitrosyl iron complexes with thiol-containing ligands [Вutlеg AR, Месоп II, Сhem. Rev., 2002, 102, pp. 155-1165].
Их синтетические модели - эфиры "красной соли" Руссена - имеют состав [Fe2(SR)2(NO)4], где R = Et, t-Вu, (CH2)4-CH3, C6H5F, Ph [T. Тhоmаs, J.Н. Rоbеrtsоп, Е.G. Сох, Асtа. Сгуstаlоgr., 1958, 11, p.599; С. Glidеwеll, М.Е. Нагmап, М.В. Нursthоusе, LL. Jоhпsоп, M. Моtеvаlli, J. Сhеm .Rеs., 1998, 212, p.1676; R.Е. Магsh, А.L. Sреk, Асtа. Сгуstаlоgr., Sесt. В. Stгuсt. Sсi., 2001, 57, p.800; С. Jiпhuа, M. Shаорiпg, H. Jiпliпg, L. Jiахi, Chinese J. Stгuсt. Сhеm., 1983, 2, р. 263; Т.В. Rаuсhгаss, Т.D. Wеаthеrill, Iпогg. Сhеm., 1982, 21, pp.827-830].Their synthetic models — Russen’s red salt esters — have the composition [Fe 2 (SR) 2 (NO) 4 ], where R = Et, t-Bu, (CH 2 ) 4 -CH 3 , C 6 H 5 F, Ph [T. Thomas, J.N. Robbertsop, E.G. Sokh, Asta. Sgustalogr., 1958, 11, p. 599; C. Glidewell, M.E. Nagmap, M.V. Nurstouse, LL. Johnsop, M. Motewalli, J. Chem. Res., 1998, 212, p. 1676; R.E. Magsh, A.L. Srek, Asta. Gustalogr., Sest. B. Stgust. Ssi., 2001, 57, p. 800; C. Jiphua, M. Shaipipg, H. Jiplipg, L. Jiapi, Chinese J. Stagust. Chem., 1983, 2, p. 263; T.V. Rausshgass, T.D. Weatherill, Iogg. Chem., 1982, 21, pp. 827-830].
Эти биядерные диамагнитные серанитрозильные комплексы с R = AIk генерируют NO при термо- или фотоактивации [J.L. Воuгаssа, Р.С. Fогd, Соогd. Сhеm. Rеv., 2000, 200-202, pp.887-900] и могут служить новыми перспективными противоопухолевыми NО-донирующими агентами.These binuclear diamagnetic seranitrosyl complexes with R = AIk generate NO upon thermal or photoactivation [J.L. Vougassa, R.S. Fogd, Coogd. Chem. Rev., 2000, 200-202, pp.887-900] and can serve as new promising antitumor NO-donating agents.
Однако известные к настоящему времени синтетические доноры NO различных классов не используют в качестве терапевтических средств для лечения онкологических заболеваний, а применяют только для усиления (в различной мере, в зависимости от химической природы) действия существующих химиотерапевтических средств или радиотерапии [Wiпk D., Vоdоvоz J., Сооk J., Вiосhеmistгу, 1998, 63, 7, pp.948- 957; N.Р. Копоvаlоvа, S.А. Gопсhагоvа, L.М. Vоlkоvа, Т.А. Rаеvskауа, L.Т. Еrеmепkо, А.М. Коrоlеv, Nitriс Охidе: Вiоlоgу апd Сhеmistrу, 2003, 8, pp.59-64; Yапg, W., Rоgегs P.A., Ding H., J. Вiоl. Сhеm., 2002, 277, рр.l 2868- 12873; О. Siri, А. Таbагd, P. Рullumbi, R. Guilагd, Iпогg. Сhim. Асtа 2003, 350, p.633; J.L. Вuгgаud, E. Jпgiпi, DeI Sоldаtо P. Аrm, N.Y. Асаd. Sсi. 2002, 962, p.360; T. I. Кати, L. V. Руаtibrаt, G. S. Каlепdо, Тохiсоlоgу Lеttеrs, 2001, 121, p.57]. В работе А. Jапсzуk еt аl., Nitriс Охidе, 2004, 10, 1, pp.42-50, изучено непосредственное цитотоксическое действие нитрозильного комплекса железа Na[Fe4S3(NO)7] на клетки меланомы человека и мыши. Однако этот нитрозильный комплекс железа генерирует NO при фотоактивации (даже в темноте), а также не может быть использован в качестве противоопухолевого лекарственного средства из-за высокой токсичности в отношении нормальных клеток. Таким образом, существует потребность в других противоопухолевых средствах с повышенной эффективностью и пониженной токсичностью.However, the currently known synthetic NO donors of various classes are not used as therapeutic agents for the treatment of cancer, but are used only to enhance (to a different extent, depending on the chemical nature) the effects of existing chemotherapeutic agents or radiotherapy [Wipk D., Vodóvoz J ., Soc J., Biochemistu, 1998, 63, 7, pp. 948-957; N.R. Kopovalova, S.A. Gopshagova L.M. Volkova, T.A. Raevskaua, L.T. Eremepko, A.M. Korolev, Nitris Ohide: Viologu apd Chemistrou, 2003, 8, pp. 59-64; Yapg, W., Regs PA, Ding H., J. Biol. Chem., 2002, 277, pp. L 2868-12873; O. Siri, A. Tabagd, P. Pullumbi, R. Guilagd, Iogg. Chim. Assa 2003, 350, p. 633; JL Wuggaud, E. Jpgipi, DeI Soldato P. Arm, NY Acad. Sсi. 2002, 962, p. 360; TI Kati, LV Ruibibrat, GS Kalepdo, Toxiolothers, 2001, 121, p. 57]. A. Japsuk et al., Nitris Ohide, 2004, 10, 1, pp. 42-50, studied the direct cytotoxic effect of the nitrosyl iron complex Na [Fe 4 S 3 (NO) 7 ] on human and mouse melanoma cells. However this the nitrosyl iron complex generates NO during photoactivation (even in the dark), and also cannot be used as an antitumor drug due to its high toxicity to normal cells. Thus, there is a need for other antitumor agents with increased efficacy and reduced toxicity.
Задачей настоящего изобретения является расширение арсенала противоопухолевых средств и создание противоопухолевого лекарственного средства на основе комплексов переходных металлов с улучшенным спектром активности и уменьшенными побочными эффектами, в частности, лекарственного средства на основе тетранитрозильного биядерного комплекса железа, действующего как донор NO, с повышенной активностью и пониженной токсичностью.An object of the present invention is to expand the arsenal of antitumor agents and to provide an antitumor drug based on transition metal complexes with an improved activity spectrum and reduced side effects, in particular, a drug based on a tetranitrosyl binuclear iron complex acting as an NO donor with increased activity and reduced toxicity .
Краткое изложение существа изобретения Авторы настоящего изобретения обнаружили, что тетранитрозильный биядерный комплекс железа с тиофенолом формулы [Fe2(SCoHs)2(NO)4] самопроизвольно выделяет NO при разложении в протонных средах и обладает противоопухолевой активностью в отношении опухолевых клеток млекопитающих, в частности, человека. Таким образом, в одном аспекте изобретение относится к применению тетранитрозильного биядерного комплекса железа с тиофенолом формулы [Fe2(SC6Hs)2(NO)4] в качестве противоопухолевого лекарственного средства.SUMMARY OF THE INVENTION The inventors have found that a tetranitrosyl binuclear complex of iron with a thiophenol of the formula [Fe 2 (SCoHs) 2 (NO) 4 ] spontaneously releases NO upon decomposition in proton media and has antitumor activity against mammalian tumor cells, in particular person. Thus, in one aspect, the invention relates to the use of a tetranitrosyl binuclear iron complex with a thiophenol of the formula [Fe 2 (SC 6 Hs) 2 (NO) 4 ] as an antitumor drug.
В другом аспекте изобретение относится к применению тетранитрозильного биядерного комплекса железа с тиофенолом формулы [Fe2(SC6Hs)2(NO)4] для получения противоопухолевого лекарственного средства.In another aspect, the invention relates to the use of a tetranitrosyl binuclear iron complex with a thiophenol of the formula [Fe 2 (SC 6 Hs) 2 (NO) 4 ] for the preparation of an antitumor drug.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество тетранитрозильного биядерного комплекса железа с тиофенолом формулы [Fe2(SC6Hs)2(NO)4] и фармацевтически приемлемый носитель. В следующем аспекте настоящее изобретение предлагает набор, применяемый для лечения онкологических заболеваний, включающий: (1) фармацевтическую композицию, содержащую тетранитрозильный биядерный комплекс железа с тиофенолом формулы [Fe2(SCeHs)2(NO)4], в герметичной упаковке; и (2) вспомогательные средства.In a further aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising an effective amount tetranitrosyl binuclear complex of iron with a thiophenol of formula [Fe 2 (SC 6 Hs) 2 (NO) 4] and a pharmaceutically acceptable carrier. In a further aspect, the present invention provides a kit useful for the treatment of cancer, comprising: (1) a pharmaceutical composition comprising a tetranitrosyl binuclear a complex of iron with thiophenol of the formula [Fe 2 (SCeHs) 2 (NO) 4 ], in a sealed package; and (2) auxiliaries.
Подробное раскрытие изобретенияDetailed Disclosure of Invention
Настоящее изобретение относится к применению тетранитрозильного биядерного комплекса железа с тиофенолом формулы [Fe2(SC6Hs)2(NO)4] в качестве противоопухолевого лекарственного средства.The present invention relates to the use of a tetranitrosyl binuclear iron complex with a thiophenol of the formula [Fe 2 (SC 6 Hs) 2 (NO) 4 ] as an antitumor drug.
Тетранитрозильный биядерный комплекс железа с тиофенолом формулы [Fe2(SC6H5)2(NO)4] известен из уровня техники. Получение тетранитрозильного комплекса железа с тиофенолом формулы [Fe2(SC6Hs)2(NO)4] из Fe2(I)2(NO)4 и PhSH в присутствии Et3N описано в статье Т.В. Rаuсhfuss, Т.D. Wеаthеrill, Iпоrg. Сhеm., 1982, 21, pp.827-830. Другой способ получения тетранитрозильного комплекса железа с тиофенолом формулы [Fe2(SC6Hs)2(NO)4] раскрыт в статье С. Glidеwеll, RJ. Lаmbеrt, М.Е. Наrmап и М.В. Нursthоusе, J. Сhеm. Sос, Dаltоп Тгапs., 1990, 10, pp.2685-2690. Способ заключается во взаимодействии соли Na[Fe4S3(NO)7] с тетрафторборатом фенилдиазония PhN2 +BF4 " в растворе ацетонитрила при 0°C.The tetranitrosyl binuclear complex of iron with thiophenol of the formula [Fe 2 (SC 6 H 5 ) 2 (NO) 4 ] is known in the art. The preparation of a tetranitrosyl iron complex with a thiophenol of the formula [Fe 2 (SC 6 Hs) 2 (NO) 4 ] from Fe 2 (I) 2 (NO) 4 and PhSH in the presence of Et 3 N is described in T.V. Rausshfuss, T.D. Wеthеrill, Ipoorg. Chem., 1982, 21, pp. 827-830. Another method for producing a tetranitrosyl iron complex with a thiophenol of the formula [Fe 2 (SC 6 Hs) 2 (NO) 4 ] is disclosed in C. Glidewell, RJ. Lambert, M.E. Narmap and M.V. Nursthous, J. Chem. Sos, Daltop Tgaps., 1990, 10, pp. 2685-2690. The method consists in the interaction of the Na [Fe 4 S 3 (NO) 7 ] salt with phenyl diazonium tetrafluoroborate PhN 2 + BF 4 " in a solution of acetonitrile at 0 ° C.
Но ни один из документов предшествующего уровня техники не раскрывает биологически активных свойств, какого-либо назначения или применение тетранитрозильного комплекса железа с тиофенолом в какой-либо области.But none of the documents of the prior art discloses biologically active properties, any purpose, or the use of a tetranitrosyl complex of iron with thiophenol in any field.
Тетранитрозильный комплекс железа с тиофенолом формулы [Fe2(SC6Hs)2(NO)4] может быть получен с помощью известных способов синтеза, например, способом, раскрытым в статье С. Glidеwеll, RJ. Lаmbеrt, М.Е. Наrmап и M. В. Нursthоusе, J. Сhеm. Sос, Dаltоп Тгапs., 1990, 10, pp.2685-2690, для аналогичных тетранитрозильных комплексов [Fe2(SR)2(NO)4], где R представляет собой aлкил(CrC8), CH2CO2Me, CH2CH2OH или 2-пиpимидинил. Способ заключается во взаимодействии биc(μ-тиocyльфaтo-S)-биc-The tetranitrosyl iron-thiophenol complex of the formula [Fe 2 (SC 6 Hs) 2 (NO) 4 ] can be obtained using known synthesis methods, for example, by the method disclosed in article C. Glidewell, RJ. Lambert, M.E. Narmap and M. B. Nursthause, J. Chem. Sos, Daltop Tgaps., 1990, 10, pp.2685-2690, for similar tetranitrosyl complexes [Fe 2 (SR) 2 (NO) 4 ], where R is alkyl (CrC 8 ), CH 2 CO 2 Me, CH 2 CH 2 OH or 2-pyrimidinyl. The method consists in the interaction of bis (μ-thiocylphato-S) -bis-
(динитpoзилфeppaтa)(2-) натрия: Na2[Fe2(S2O3)2(NO)4] в водном растворе с тиолами RSH в присутствии тиосульфата натрия Na2S2O3-5H2O и NaOH. Авторы изобретения получали комплекс [Fe2(SC6Hs)2(NO)4] взаимодействием тетранитрозильного тиосульфатного биядерного комплекса железа с тиофенолом при их стехиометрическом соотношении в водной щелочной среде с последующим выделением целевого продукта экстракцией дихлорметаном и кристаллизацией из дихлорметана.(dinitrosylphosphate) (2-) sodium: Na 2 [Fe 2 (S 2 O 3 ) 2 (NO) 4 ] in an aqueous solution with RSH thiols in the presence of sodium thiosulfate Na 2 S 2 O 3 -5H 2 O and NaOH. The inventors obtained the complex [Fe 2 (SC 6 Hs) 2 (NO) 4 ] by the interaction of the tetranitrosyl thiosulfate binuclear complex of iron with thiophenol at their stoichiometric ratio in aqueous alkaline medium, followed by isolation of the target product by extraction with dichloromethane and crystallization from dichloromethane.
Авторы изобретения обнаружили, что тетранитрозильный комплекс железа с тиофенолом [Fe2(SC6Hs)2(NO)4] является эффективным донором NO, выделяя NO самопроизвольно при разложении в протонных средах (таких, как вода, кровь и ее компоненты, физиологические растворы и т.п.), и для этого не требуется термо- или фотоактивации, как для других известных нитрозильных комплексов железа. Это имеет существенное преимущество при терапии опухолевых заболеваний: для активации комплекс [Fe2(SC6Hs)2(NO)4] не нужно нагревать или облучать (как, например, при фото динамической терапии). Авторы настоящего изобретения показали также, что тетранитрозильный биядерный комплекс железа с тиофенолом ингибирует рост опухолевых клеток млекопитающих, в частности, человека.The inventors found that the tetranitrosyl complex of iron with thiophenol [Fe 2 (SC 6 Hs) 2 (NO) 4 ] is an effective NO donor, releasing NO spontaneously when decomposed in proton media (such as water, blood and its components, physiological solutions etc.), and this does not require thermal or photoactivation, as for other known nitrosyl iron complexes. This has a significant advantage in the treatment of tumor diseases: for activation, the complex [Fe 2 (SC 6 Hs) 2 (NO) 4 ] does not need to be heated or irradiated (as, for example, with photo-dynamic therapy). The authors of the present invention also showed that the tetranitrosyl binuclear complex of iron with thiophenol inhibits the growth of tumor cells in mammals, in particular humans.
Таким образом, в первом аспекте настоящее изобретение относится к применению тетранитрозильного биядерного комплекса железа с тиофенолом формулы [Fe2(SC6Hs)2(NO)4] в качестве противоопухолевого лекарственного средства.Thus, in a first aspect, the present invention relates to the use of a tetranitrosyl binuclear iron complex with a thiophenol of the formula [Fe 2 (SC 6 Hs) 2 (NO) 4 ] as an antitumor drug.
В частности, тетранитрозильный биядерный комплекс железа с тиофенолом может быть использован для лечения миелолейкоза. Тетранитрозильный биядерный комплекс железа с тиофенолом согласно настоящему изобретению пригоден для ингибирования роста опухолей у млекопитающих и его предпочтительно вводят в виде фармацевтической композиции, включающей эффективное противоопухолевое количество соединения согласно настоящему изобретению в комбинации с, по меньшей мере, одним фармацевтически или фармакологически приемлемым носителем. Носитель, также известный из уровня техники, как эксципиент, наполнитель, вспомогательное вещество, добавка или разбавитель, представляет собой любое вещество, которое фармацевтически инертно, придает соответствующую консистенцию или форму композиции и не ослабляет терапевтической эффективности противоопухолевых соединений. Носитель является "фармацевтически или фармакологически приемлемым", если он не вызывает побочной, аллергической или другой неблагоприятной реакции при введении млекопитающему или человеку, соответственно.In particular, the tetranitrosyl binuclear complex of iron with thiophenol can be used to treat myeloid leukemia. The tetranitrosyl binuclear iron-thiophenol complex of the present invention is suitable for inhibiting tumor growth in mammals and is preferably administered as a pharmaceutical composition comprising an effective antitumor amount of the compound of the present invention in combination with at least one pharmaceutically or pharmacologically acceptable carrier. A carrier, also known in the art as an excipient, excipient, excipient, additive or diluent, is any substance that is pharmaceutically inert, gives the appropriate consistency or form of the composition and does not impair the therapeutic efficacy of the antitumor compounds. A carrier is “pharmaceutically or pharmacologically acceptable” if it does not cause an adverse, allergic or other adverse reaction when administered to a mammal or human, respectively.
В другом аспекте изобретение относится к применению тетранитрозильного биядерного комплекса железа с тиофенолом формулы [Fe2(SC6Hs)2(NO)4] для изготовления противоопухолевого лекарственного средства.In another aspect, the invention relates to the use of a tetranitrosyl binuclear iron complex with a thiophenol of the formula [Fe 2 (SC 6 Hs) 2 (NO) 4 ] for the manufacture of an antitumor drug.
Настоящее изобретение также предлагает фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество тетранитрозильного биядерного комплекса железа с тиофенолом формулы [Fe2(SC6Hs)2(NO)4] и фармацевтически приемлемый носитель. Предпочтительно, в качестве фармацевтически приемлемого носителя используют протонсодержащую среду, более предпочтительно, смесь протонсодержащей среды и диметилсульфоксида.The present invention also provides pharmaceutical compositions comprising an effective amount of a tetranitrosyl binuclear iron complex with a thiophenol of the formula [Fe 2 (SC 6 Hs) 2 (NO) 4 ] and a pharmaceutically acceptable carrier. Preferably, a proton-containing medium, more preferably a mixture of proton-containing medium and dimethyl sulfoxide, is used as a pharmaceutically acceptable carrier.
В настоящем изобретении в качестве протонсодержащей среды предпочтительно используют воду, физиологический раствор, водорастворимые биополимеры.In the present invention, water, physiological saline, and water-soluble biopolymers are preferably used as a proton-containing medium.
Предпочтительно, тетранитрозильный комплекс железа с тиофенолом присутствует в фармацевтической композиции в количестве 50-100 мкМ.Preferably, the tetranitrosyl iron-thiophenol complex is present in the pharmaceutical composition in an amount of 50-100 μM.
Фармацевтические композиции, содержащие противоопухолевое соединение согласно настоящему изобретению, могут быть получены любым обычным способом. Необходимую препаративную форму выбирают в зависимости от выбранного способа введения. Композиции согласно изобретению могут быть приготовлены для любого способа введения, так, чтобы ткань-мишень была доступна при таком пути введения. Пригодные пути введения включают, но не ограничены ими, пероральное, парентеральное (например, внутривенное, внутриартериальное, подкожное, ректальное, внутримышечное, интраорбитальное, интракапсулярное, интраспинальное, интраперитонеальное или интрастернальное), локальное (назальное, чрескожное, внутриглазное), внутривезикулярное, внутриоболочечное, в тонкую кишку, легочное, интралимфатическое, внутриполостное, вагинальное, трасуретральное, интрадермальное, ушное, интрамаммарное, трансбуккальное, ортотопическое, внутритрахеальное, внутриочаговое, чрескожное, эндоскопическое, чресслизистое, подъязычное и кишечное введение. Фармацевтически приемлемые носители для использования в композициях согласно настоящему изобретению хорошо известны специалисту, и их выбирают в зависимости от ряда факторов: используемое конкретное противоопухолевое соединение и его концентрация, стабильность и ожидаемая биологическая доступность; заболевание, нарушение или состояние человека, которого лечат композицией; субъект, его возраст, вес и общее состояние; и способ введения. Пригодные носители легко определяются специалистом (J. G. Nаirп в: Rеmiпgtоп's Рhаrmасеutiсаl Sсiепсе (еdit. А. Gеппаго), Масk Publishing Co., Еаstоп, Pa, (1985), рр.1492-1517). Композиции, предпочтительно, получают в виде таблеток, диспергирующихся порошков, пилюль, капсул, желатиновых капсул, каплет с покрытием, гелей, гранул, растворов, суспензий, эмульсий, сиропов, эликсиров, пастилок, драже, лепешек или любой другой дозированной формы, которая может быть введена перорально. Технологии и композиции для получения пригодных согласно настоящему изобретению пероральных дозированных форм описаны в литературе (Моdегп Рhаrmасеutiсs, главы 9 и 10 (изд. Вапkеr и Rhоdеs, 1979); Liеbегmап и др., Рhаrmасеutiсаl Dоsаgе Fогm: Таblеts (1981); и Апsеl, Iпtrоduсtiоп tо Рhаrmасеutiсаl Dоsаgе Fоrms, второе издание (1976)).Pharmaceutical compositions containing an antitumor compound of the present invention can be prepared by any conventional method. The required formulation is selected depending on the chosen route of administration. Compositions according to the invention can be prepared for any route of administration, so that the target tissue is accessible with this route of administration. Suitable routes of administration include, but are not limited to, oral, parenteral (e.g., intravenous, intraarterial, subcutaneous, rectal, intramuscular, intraorbital, intracapsular, intraspinal, intraperitoneal or intrasternal), local (nasal, percutaneous, intraocular, intraocular) into the small intestine, pulmonary, intralymphatic, intracavitary, vaginal, trasurethral, intradermal, auricular, intramammary, buccal, orthotopic, intratracheal, intrafocal, percutaneous, endoscopic, transmucosal, sublingual and intestinal administration. Pharmaceutically acceptable carriers for use in the compositions of the present invention are well known to those skilled in the art and are selected depending on a number of factors: the particular antitumor compound used and its concentration, stability and expected bioavailability; the disease, disorder or condition of the person being treated with the composition; subject, his age, weight and general condition; and method of administration. Suitable carriers are readily determined by a person skilled in the art (JG Nairp at: Remiptop's Pharmacutil Sciepse (ed. A. Geppago), Mass Publishing Co., Eastop, Pa, (1985), pp. 1492-1517). The compositions are preferably prepared in the form of tablets, dispersible powders, pills, capsules, gelatin capsules, coated droplets, gels, granules, solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs, troches, dragees, lozenges, or any other dosage form that may be administered orally. Technologies and compositions for the preparation of oral dosage forms suitable according to the present invention are described in the literature (Model Pharmacutis, chapters 9 and 10 (ed. Wapker and Rhodes, 1979); Liebegmap et al., Pharmacut Dosage Fogm: Tablets (1981); Iprodustiopo Pharmaceutil Formes, second edition (1976)).
Композиции согласно настоящему изобретению для перорального введения включают эффективное противоопухолевое количество соединения согласно изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Пригодные носители для твердых дозированных форм включают сахара, крахмалы и другие обычные вещества, включающие лактозу, тальк, сахарозу, желатин, карбоксиметилцеллюлозу, агар, маннит, сорбит, фосфат кальция, карбонат кальция, карбонат натрия, каолин, альгиновую кислоту, гуммиарабик, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, сахаринат натрия, карбонат магния, трагакант, микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния, натрийкроскармеллозу, тальк, стеарат магния и стеариновую кислоту. Далее, такие твердые дозированные формы могут быть без покрытия или могут быть с нанесенным известными способами покрытием, например, для задержки разрушения и абсорбции.Compositions of the present invention for oral administration comprise an effective antitumor amount of a compound of the invention and a pharmaceutically acceptable carrier. Suitable carriers for solid dosage forms include sugars, starches, and other common substances including lactose, talc, sucrose, gelatin, carboxymethyl cellulose, agar, mannitol, sorbitol, calcium phosphate, calcium carbonate, sodium carbonate, kaolin, alginic acid, gum arabic, corn starch , potato starch, sodium saccharinate, magnesium carbonate, tragacanth, microcrystalline cellulose, colloidal silicon dioxide, croscarmellose sodium, talc, magnesium stearate and stearic acid. Further, such solid dosage forms may be uncoated or may be coated by known methods, for example, to delay fracture and absorption.
Противоопухолевое соединение согласно настоящему изобретению также предпочтительно используют для приготовления дозированной формы для парентерального введения, например, в виде дозированной формы для инъекции внутривенным, внутриартериальным, подкожным, ректальным, внутримышечным, интраорбитальным, интракапсулярным, интраспинальным, интраперитонеальным или интрастериальным путями. Композиции согласно изобретению для парентерального введения включают эффективное противоопухолевое количество противоопухолевого соединения в фармацевтически приемлемом носителе. Пригодные для парентерального введения дозированные формы включают растворы, суспензии, дисперсии, эмульсии или любую другую дозированную форму, которая может быть введена парентерально. Методики и композиции для получения парентеральных дозированных форм известны из уровня техники.The antitumor compound of the present invention is also it is preferably used for the preparation of a parenteral dosage form, for example, in the form of a dosage form for injection by the intravenous, intraarterial, subcutaneous, rectal, intramuscular, intraorbital, intracapsular, intraspinal, intraperitoneal or intrasterial routes. Compositions according to the invention for parenteral administration include an effective antitumor amount of an antitumor compound in a pharmaceutically acceptable carrier. Formulations suitable for parenteral administration include solutions, suspensions, dispersions, emulsions, or any other dosage form that can be administered parenterally. Techniques and compositions for preparing parenteral dosage forms are known in the art.
В композиции согласно изобретению может быть включено для различных целей незначительное количество дополнительных компонентов, хорошо известных в фармацевтической промышленности. Эти компоненты большей частью придают свойства, которые увеличивают время удерживания противоопухолевого соединения в месте введения, способствуют стабильности композиции, обеспечивают регулирование значения рН, облегчают введение противоопухолевого соединения в фармацевтические композиции, и т.п. Каждый из этих компонентов индивидуально присутствует в количестве, предпочтительно, меньше примерно 15 мacc.%, более предпочтительно, меньше примерно 5 мacc.% и, наиболее предпочтительно, меньше примерно 0,5 мacc.% в расчете на общую массу композиции. Некоторые компоненты, такие, как наполнители или разбавители, могут составлять вплоть до 90 мacc.% в расчете на общую массу композиции, как хорошо известно в технологии приготовления лекарственных средств. Такие добавки включают криозащитные компоненты для предотвращения осаждения комплекса железа с тиофенолом, поверхностно- активные вещества, смачивающие или эмульгирующие агенты (например, лецитин, пoлиcopбaт-80, Твин® 80, плюpoник-60, полиоксиэтиленстеарат), консерванты (например, этил-п-гидроксибензоат), предохраняющие от воздействия микробов средства (например, бензиловый спирт, фенол, м-крезол, хлорбутанол, сорбиновая кислота, тимеросал и парабен), агенты для регулирования значения рН или буферирующие агенты (например, кислоты, основания, ацетет натрия, сорбитан-монолаурат), компоненты для регулирования осмомолярности (например, глицерин), загустители (например, моностеарат алюминия, стеариновая кислота, цетиловый спирт, стеариловый спирт, гуаровая смола, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, тристеарин, сложные цетиловые эфиры воска, полиэтиленгликоль), пигменты, красители, добавки, придающие текучесть, нелетучие силиконы (например, циклометикон), глины (например, бентониты), адгезивы, увеличивающие объем агенты, ароматизаторы, подслащивающие вещества, адсорбенты, наполнители (например, вода, солевой раствор, растворы электролитов), связующие (например, крахмалы, такие, как кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал или картофельный крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, сахара, полимеры, гуммиарабик), разрыхляющие агенты (например, крахмалы, такие, как кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал или карбоксиметилкрахмал, структурированный поливинилпирролидон, агар, альгиновая кислота или ее соль, такая, как альгинат натрия, натрийкроскармеллоза или кросповидон), смазывающие агенты (например, диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота или ее соли, такие, как стеарат магния, или полиэтиленгликоль), агенты для покрытий (например, концентрированные растворы сахара, включающие гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, карбополгель, полиэтиленгликоль или диоксид титана) и антиоксиданты (например, метабисульфит натрия, бисульфит натрия, сульфит натрия, декстроза, фенолы и тиофенолы). Согласно предпочтительному варианту осуществления фармацевтическая композиция согласно изобретению включает, по меньшей мере, один неводный фармацевтически приемлемый растворитель и противоопухолевое соединение, обладающее растворимостью в нем, по меньшей мере, примерно 10-60 мг/мл. Без связи с какой-либо конкретной теорией полагают, что растворимость в диметилсульфоксиде противоопухолевого соединения может быть непосредственно связана с его эффективностью. Также предпочтительным является то, что противоопухолевое соединение имеет значение ID10O (то есть концентрация лекарственного средства, вызывающая 100%-нoe ингибирование образования колонии), по меньшей мере, в 4 раза меньше, чем цисплатин, при проведении измерения в соответствии с методикой, описанной в книге ((Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и CШA» под ред. З.П. Софьиной, А.Б. Сыркина (СССР), А. Голдина, А. Кляйна (США) M.: «Meдицинa», 1979 г., c.71-105.A minor amount of additional components well known in the pharmaceutical industry may be included in the compositions of the invention for various purposes. These components for the most part give properties that increase the retention time of the antitumor compound at the injection site, contribute to the stability of the composition, provide pH control, facilitate the incorporation of the antitumor compound into pharmaceutical compositions, and the like. Each of these components is individually present in an amount, preferably, less than about 15 mass%, more preferably less than about 5 mass%, and most preferably less than about 0.5 mass%, based on the total weight of the composition. Some components, such as fillers or diluents, can be up to 90 mass%, based on the total weight of the composition, as is well known in drug technology. Such additives include cryoprotective component to prevent precipitation of the iron complex with thiophenol, surfactants, wetting or emulsifying agents (e.g. lecithin, policopbat-80, Tween ® 80, plyuponik-60, polyoxyethylene stearate), preservatives (e.g., ethyl-n- hydroxybenzoate), anti-microbial agents (e.g. benzyl alcohol, phenol, m-cresol, chlorobutanol, sorbic acid, thimerosal and paraben), agents for pH adjustments or buffering agents (e.g. acids, bases, sodium acetate, sorbitan monolaurate), components for controlling osmolarity (e.g. glycerin), thickeners (e.g. aluminum monostearate, stearic acid, cetyl alcohol, stearyl alcohol, guar gum, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, tristearin, wax cetyl esters, polyethylene glycol), pigments, dyes, fluidity additives, non-volatile silicones (e.g. cyclomethicone), clays (e.g. bentonites), adhesives, uve bulking agents, flavors, sweeteners, adsorbents, fillers (e.g. water, saline, electrolyte solutions), binders (e.g. starches, such as corn starch, wheat starch, rice starch or potato starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose , hydroxypropyl methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, sugars, polymers, gum arabic), disintegrating agents (e.g. starches, such as corn starch, wheat starch, rice starch, potato starch hop or carboxymethyl starch, structured polyvinylpyrrolidone, agar, alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate, croscarmellose sodium or crospovidone), lubricants (e.g. silica, talc, stearic acid or its salts, such as stearate magnesium ) coating agents (e.g. concentrated sugar solutions, including gum arabic, talc, polyvinyl pyrrolidone, carbopel, polyethylene glycol or titanium dioxide) and antioxidants (e.g. sodium metabisulfite, bisulfite sodium, sodium sulfite, dextrose, phenols and thiophenols). According to a preferred embodiment, the pharmaceutical composition of the invention comprises at least one non-aqueous pharmaceutically acceptable solvent and an antitumor compound having a solubility therein of at least about 10-60 mg / ml. Without regard to any particular theory, it is believed that the solubility of the antitumor compound in dimethyl sulfoxide can be directly related to its effectiveness. It is also preferred that the antitumor compound has an ID 10O value (i.e. the concentration of the drug, causing 100% inhibition of colony formation) is at least 4 times lower than cisplatin when measured in accordance with the procedure described in the book ((Experimental Evaluation of Antitumor Drugs in the USSR and the USA), ed. Z. P. Sof'ina, A. B. Syrkin (USSR), A. Goldin, A. Klein (USA) M .: "Medicine", 1979, p. 71-105.
Введение дозированной формы указанными путями может быть непрерывным или периодическим, зависящим, например, от физиологического состояния пациентов, от того, является ли цель введения терапевтической или профилактической, и других факторов, известных или оцениваемых практикующим врачом.The administration of the dosage form in the indicated ways can be continuous or periodic, depending, for example, on the physiological state of the patients, on whether the purpose of the administration is therapeutic or prophylactic, and other factors known or evaluated by the practitioner.
Доза и схемы введения фармацевтических композиций согласно изобретению могут быть легко определены онкологом. Понятно, что доза противоопухолевых соединений зависит от возраста, пола, состояния здоровья и веса реципиента, типа проводимого одновременно лечения, если оно имеется, частоты обработки и природы желаемого эффекта. Для любого способа введения точное количество используемого противоопухолевого соединения, а также назначаемая доза, необходимая для достижения описанных здесь полезных воздействий, также зависит, в частности, от таких факторов, как биодоступность противоопухолевого соединения, заболевание человека, которое лечат, желаемая терапевтическая доза, и других факторов, которые очевидны специалисту.The dose and route of administration of the pharmaceutical compositions of the invention can be easily determined by an oncologist. It is understood that the dose of antitumor compounds depends on the age, gender, health status and weight of the recipient, the type of treatment being carried out simultaneously, if any, the frequency of treatment and the nature of the desired effect. For any route of administration, the exact amount of the antitumor compound used, as well as the prescribed dose necessary to achieve the beneficial effects described here, also depends, in particular, on factors such as the bioavailability of the antitumor compound, the human disease being treated, the desired therapeutic dose, and others factors that are obvious to the specialist.
Концентрация противоопухолевого соединения настоящего изобретения в жидкой фармацевтической композиции составляет, наиболее предпочтительно, 50-100 мкМ. Как правило, предпочтительны относительно низкие концентрации, так как противоопухолевое соединение наиболее растворимо при низких концентрациях.The concentration of the antitumor compound of the present invention in a liquid pharmaceutical composition is, most preferably, 50-100 μM. Relatively low concentrations are generally preferred, since the antitumor compound is most soluble at low concentrations.
Эмульсии для парентерального введения могут быть приготовлены растворением противоопухолевого соединения в любом фармацевтически приемлемом растворителе, способном растворять соединение (например, ДМСО, дихлорметан), с образованием раствора. К раствору при перемешивании добавляют соответствующий объем носителя, который представляет собой эмульсию, такую, как эмульсия Liposyn II или Liроsуп III, с получением фармацевтически приемлемой эмульсии для парентерального введения пациенту. Если желательно, такие эмульсии могут быть приготовлены с содержанием минимального количества, или без него, раствора Сгеmорhоr®.Emulsions for parenteral administration can be prepared by dissolving the antitumor compound in any pharmaceutically acceptable solvent capable of dissolving the compound (e.g., DMSO, dichloromethane) to form a solution. To the solution, with stirring, add the appropriate volume of the carrier, which is an emulsion, such as an emulsion Liposyn II or Lirosup III, to obtain a pharmaceutically acceptable emulsion for parenteral administration to a patient. If desired, such emulsions can be prepared with or without a minimal amount of Cegorhor ® solution.
Растворы для перантерального введения могут быть приготовлены растворением противоопухолевого соединения в любом фармацевтически приемлемом растворителе, способном растворять соединение (например, ДМСО), с образованием раствора. К раствору при перемешивании добавляют соответствующий объем носителя, который представляет собой протонсодержащую среду (солевые растворы, растворы Сахаров, водорастворимые полимеры, белки, растворы электролитов) для парентерального введения пациенту.Solutions for parenteral administration can be prepared by dissolving the antitumor compound in any pharmaceutically acceptable solvent capable of dissolving the compound (e.g., DMSO) to form a solution. To the solution, with stirring, add the appropriate volume of the carrier, which is a proton-containing medium (saline solutions, sugars, water-soluble polymers, proteins, electrolyte solutions) for parenteral administration to the patient.
Так, например, для жидких препаративных форм в качестве носителя обычно используют неводные фармацевтически приемлемые полярные растворители, такие, как масла, спирты, амиды, сложные эфиры, простые эфиры, кетоны, углеводороды и их смеси, а также воду, солевые растворы, растворы декстрозы (например, DW5), растворы электролитов или любую другую протонную, фармацевтически приемлемую среду.For example, for liquid formulations, non-aqueous pharmaceutically acceptable polar solvents are usually used as a carrier, such as oils, alcohols, amides, esters, ethers, ketones, hydrocarbons and mixtures thereof, as well as water, saline solutions, dextrose solutions (e.g. DW5), electrolyte solutions, or any other proton, pharmaceutically acceptable medium.
Пригодные неводные фармацевтически приемлемые полярные растворители включают, но не ограничены ими, амиды (например, диметилацетамд (DMA), диметилацетамидбензилбензоат, диметилформамид, N- (β-гидроксиэтил) лактамид, N,N-димeтилaцeтaмид, 2-пиppoлидинoн, l-мeтил-2- пирролидинон или поливинилпирролидон); сложные эфиры (например, 1-мeтил- 2-пиppoлидинoн, 2-пиppoлидинoн, эфиры уксусной кислоты, такие, как моноацетин, диацетин и триацетин; алифатические или ароматические сложные эфиры, такие как этилкаприлат или этилоктаноат, алкилолеат, бензилбензоат, бензилацетат, диметилсульфоксид (ДМСО), сложные эфиры глицерина, такие, как моно-, ди- или триглицерилцитраты или тартраты, этилбензоат, этилацетат, этилкарбонат, этиллактат, этилолеат, эфиры жирных кислот сорбитана, эфиры жирных кислот и полиэтиленгликоля (ПЭГ), глицерилмоностеарат, сложные эфиры глицеридов, таких, как моно-, ди- или триглицериды, эфиры жирных кислот, такие, как изопропилмиристат, эфиры на основе жирных кислот и ПЭГ, такие, как ПЭГ-гидроксиолеат и ПЭГ-гидроксистеарат, N-метилпирролидинон, плюpoник-60, полиоксиэтиленированные сложные полиэфиры на основе сорбита и олеиновой кислоты, такие, как iюли(oкcиэтилeн)30-6o opбитпoли(oлeaт)2-4, пoли(oкcиэтилeн)15-20мoнooлeaт, поли (oкcиэтилeн)i5-20мoнo-12-гидpoкcиcтeapaт и пoли(oкcиэтилeн) \ 5-20мoнopицинoлeaт; полиоксиэтиленсорбитановые сложные эфиры, такие, как полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, полиоксиэтиленсорбитанмонопальмитат, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат, полиоксиэтиленсорбитанмоностеарат и полисорбат® 20, 40, 60 или 80 фирмы ICI Аmеriсаs, Wilmiпgtоп, DE; поливинилпирролидон; модифицированные алкиленоксидами эфиры жирных кислот, такие, как гидрированное пoлиoкcил(40)-кacтopoвoe масло и полиоксиэтиленированные касторовые масла (например, раствор Сгеmорhог EL или раствор Сrеmорhог RH 40); эфиры жирных кислот и сахарида (то есть продукт конденсации моносахарида (например, пентозы, такие, как рибоза, рибулоза, арабиноза, ксилоза, ликсоза и ксилулоза; гексозы, такие, как глюкоза, фруктоза, галактоза, манноза и сорбоза; триозы, тетрозы, гептозы и октозы), дисахариды (например, сахароза, мальтоза, лактоза и трегалоза) или олигосахарида или их смеси с жирной кислотой (жирными кислотами) с 4-22 атомами углерода (например, насыщенные жирные кислоты, такие, как каприловая кислота, каприновая кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота и стеариновая кислота, и насыщенные жирные кислоты, такие, как пальмитолеиновая кислота, олеиновая кислота, элаидиновая кислота, эруковая кислота и линолевая кислота)), или стероидальные сложные эфиры); алкиловые, арильные или циклические простые эфиры с 2-30 атомами углерода (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диметилизосорбит, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля); гликофурол (простой эфир полиэтиленгликоля и тетрагидрофурфурилового спирта); кетоны с 3-30 атомами углерода (например, ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон); алифатические, циклоалифатические или ароматические углеводороды с 4-30 атомами углерода (например, бензол, циклогексан, дихлорметан, диоксоланы, гексан, н-декан, н-додекан, н-гексан, сульфолан, тетраметиленсульфон, тетраметиленсульфоксид, толуол, диметилсульфоксид (ДМСО) или тетраметиленсульфоксид); алкил- или арилгалогениды, содержащие 1-30 атомов углерода и необязательно более одного атома галогена в качестве заместителя; дихлорметан; моноэтаноламин; петролейный эфир; троламин; oмeгa-3- полиненасыщенные жирные кислоты (например, альфа-линоленовая кислота, эйкозапентаеновая кислота, докозапентаеновая кислота или докозагексаеновая кислота); полигликолевый эфир 12-гидpoкcиcтeapинoвoй кислоты и полиэтиленгликоля (Sоlutоl® HS- 15 фирмы BASF, Ludwigshаfеп, gегmапу); полиоксиэтиленглицерин; лаурат натрия; олеат натрия; или сорбитанмоноолеат.Suitable non-aqueous, pharmaceutically acceptable polar solvents include, but are not limited to, amides (e.g., dimethylacetamide (DMA), dimethylacetamide benzyl benzoate, dimethylformamide, N- (β-hydroxyethyl) lactamide, N, N-dimethylacetamide, 2-pyldimetholidamide - pyrrolidinone or polyvinylpyrrolidone); esters (e.g., 1-methyl-2-pyrpolyldinone, 2-pyrpolyldinone, acetic acid esters such as monoacetin, diacetin and triacetin; aliphatic or aromatic esters such as ethyl caprylate or ethyl octanoate, alkyl oleate, benzyl benzoate, DMSO), glycerol esters such as mono-, di- or triglyceryl citrates or tartrates, ethyl benzoate, ethyl acetate, ethyl carbonate, ethyl lactate, ethyl oleate, sorbitan fatty acid esters, fatty acid and polyethylene glycol esters (PEG), glyceryl monostearate, Reed, such as mono-, di- or triglycerides, fatty acid esters such as isopropyl myristate, esters of the fatty acids and PEG, such as PEG-gidroksioleat and PEG-hydroxystearate, N-methylpyrrolidinone, plyuponik-60, polyoxyethylenated polyesters based on sorbitol and oleic acid, such as iyuli (okcietilen) 30-6 o opbitpoli (oleat) 2-4, poly (okcietilen) 15-20 monooleat, poly (okcietilen) i 5-20 mono-12-hydroxy-stearate and fields (oxyethylene) \ 5-20 mono-polynoleate; polyoxyethylene sorbitan esters, such as polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monopalmitate, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, polyoxyethylene sorbitan monostearate and polysorbate ® 20, 40, 60 or 80 from ICI Américas, Wilmipt; polyvinylpyrrolidone; alkylene oxide-modified fatty acid esters, such as hydrogenated polio (40) castor oil and polyoxyethylene castor oils (for example, Cegorog EL solution or Cremorog RH 40 solution); fatty acid esters of a saccharide (i.e., the condensation product of a monosaccharide (e.g., pentoses, such as ribose, ribulose, arabinose, xylose, lyxose and xylulose; hexoses, such as glucose, fructose, galactose, mannose and sorbose; trioses, tetrosa, heptoses and octoses), disaccharides (e.g. sucrose, maltose, lactose and trehalose) or an oligosaccharide or mixtures thereof with a fatty acid (s) with 4-22 carbon atoms (e.g. saturated fatty acids such as caprylic acid, capric acid , lauric acid, myristic acid, palmitic acid and stearic acid, and saturated fatty acids, such as palmitoleic acid, oleic acid, elaidic acid, erucic acid and linoleic acid)), or steroidal esters); alkyl, aryl or cyclic ethers with 2-30 carbon atoms (for example, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethyl isosorbite, diethylene glycol monoethyl ether); glycofurol (ether of polyethylene glycol and tetrahydrofurfuryl alcohol); ketones with 3-30 carbon atoms (e.g. acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone); aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbons with 4-30 carbon atoms (e.g. benzene, cyclohexane, dichloromethane, dioxolanes, hexane, n-decane, n-dodecane, n-hexane, sulfolane, tetramethylene sulfone, tetramethylene sulfoxide, toluene, dimethyl sulfoxide) tetramethylene sulfoxide); alkyl or aryl halides containing 1-30 carbon atoms and optionally more than one halogen atom as a substituent; dichloromethane; monoethanolamine; petroleum ether; trolamine; omega-3 polyunsaturated fatty acids (for example, alpha-linolenic acid, eicosapentaenoic acid, docosapentaenoic acid or docosahexaenoic acid); polyglycol ether of 12-hydroxystearate acid and polyethylene glycol (Solutol® HS-15 from BASF, Ludwigshafep, Hempapu); polyoxyethylene glycerol; sodium laurate; sodium oleate; or sorbitan monooleate.
Предпочтительно в качестве фармацевтически приемлемого носителя в настоящем изобретении использовать протонсодержание среды, такие, как воду, солевые растворы, водорастворимые полимеры, белки, растворы декстрозы (например, DW5), растворы электролитов или спиртов из каталога "PAA Lаbоrаtоrу's", p.26, 2006.It is preferable to use a proton-containing medium, such as water, saline solutions, water-soluble polymers, proteins, dextrose solutions (eg, DW5), solutions of electrolytes or alcohols from the PAA Labotor's catalog, p. 26, 2006, as a pharmaceutically acceptable carrier in the present invention. .
Композиции, например, представляют собой 0,2% растворы диметилсульфоксида в питательной среде RPMI 1640 с растворенным в нем тетранитрозильным биядерным комплексом железа с тиофенолом с концентрацией 50-100 мкМ. Фармацевтически приемлемый носитель — питательная среда RPMI 1640 - может быть заменен на физиологический раствор, крахмал и другие носители, выбранные специалистом в зависимости от способа введения, вида опухолевого заболевания и субъекта, подвергаемого лечению. В следующем аспекте настоящего изобретения предлагается набор для лечения онкологических заболеваний, который включает: (1) фармацевтическую композицию, содержащую тетранитрозильный биядерный комплекс железа с тиофенолом формулы [Fe2(SC6Hs)2(NO)4], в герметичной упаковке; и (2) вспомогательные средства. Набор может содержать композицию в виде единичной дозированной формы или в виде множественных доз. Набор может включать формы для перорального или парентерального введения.Compositions, for example, are 0.2% solutions of dimethyl sulfoxide in RPMI 1640 nutrient medium with a tetranitrosyl binuclear complex of iron with thiophenol with a concentration of 50-100 μM dissolved in it. A pharmaceutically acceptable carrier, RPMI 1640 nutrient medium, can be replaced with saline, starch, and other carriers selected by one skilled in the art depending on the route of administration, the type of tumor disease, and the subject being treated. In a further aspect of the present invention, there is provided a kit for treating cancer, which comprises: (1) a pharmaceutical composition comprising a tetranitrosyl binuclear complex of iron with a thiophenol of the formula [Fe 2 (SC 6 Hs) 2 (NO) 4 ], in a sealed package; and (2) auxiliaries. The kit may contain the composition in the form of a single dosage form or in the form of multiple doses. The kit may include forms for oral or parenteral administration.
Фармацевтическая композиция в наборе может быть помещена в стеклянные или полимерные пузырьки, ампулы, флаконы, дозированные картриджи для инъекторов, блистеры, капсулы, пакетики с композицией, применяемые соответственно для пероральной или парентеральной формы.The pharmaceutical composition in the kit can be placed in glass or polymer vials, ampoules, vials, metered dose cartridges for injectors, blisters, capsules, sachets with the composition, used respectively for oral or parenteral form.
Вспомогательные средства включают жидкости для восстановления композиции, вводимой парентерально, если она в наборе представлена в концентрированной форме, например, в виде сухого вещества, высушенного препарата и т.п.; средства для получения пероральных жидких форм и форм для инъекций ех tетроrе. В качестве жидкости для восстановления может быть использована вода для инъекций, физиологический раствор, раствор лидокаина и т.п. Для восстановления композиции, применяемой в жидком виде перорально, может быть использован раствор глюкозы, Сахаров, сиропы и т.п.Aids include reconstitution fluids a composition administered parenterally if it is presented in a kit in concentrated form, for example, in the form of a dry substance, a dried preparation, and the like; Means for the preparation of oral liquid forms and forms for injection ex-troter. Water for injection, physiological saline, lidocaine solution, etc., can be used as a recovery fluid. To restore the composition used in liquid form orally, a solution of glucose, sugars, syrups, etc. can be used.
Необязательные вспомогательные средства набора включают средства для вскрытия укупорок, средства для герметизации вскрытых многоразовых укупорок, вкладыши-инструкции .Optional kit aids include openings for closures, means for sealing opened reusable closures, instruction inserts.
Фармацевтическая композиция, представляющая собой твердую дозированную форму для перорального введения, может быть представлена в наборе в виде таблеток, капсул в блистерах, ампулах, флаконах, пузырьках, пакетиках и т.п. Фармацевтическая композиция, представляющая собой жидкую дозированную форму для парентерального или перорального введения, может быть представлена в наборе во флаконах, капсулах, ампулах, картриджах и т.п.The pharmaceutical composition, which is a solid dosage form for oral administration, can be presented in a kit in the form of tablets, capsules in blisters, ampoules, vials, vials, sachets, and the like. The pharmaceutical composition, which is a liquid dosage form for parenteral or oral administration, may be presented in a kit in bottles, capsules, ampoules, cartridges, and the like.
Пример набора для парентерального введения включает упаковку, в которой размещены инструкции по применению, ампулы или флаконы с сухой композицией и ампулы с физиологическим раствором для инъекций. В упаковку вкладывается приспособление для вскрытия ампул. Ампулы упакованы в блистеры по 10 ампул.An example of a kit for parenteral administration includes a package that contains instructions for use, ampoules or vials with a dry composition and ampoules with saline for injection. A device for opening ampoules is inserted into the package. Ampoules are packed in blisters of 10 ampoules.
Другие варианты набора очевидны для специалиста в данной области из представленного выше описания.Other kit options are obvious to a person skilled in the art from the above description.
ПРИМЕРЫ Следующие примеры приведены только как дополнительная иллюстрация изобретения и их не следует рассматривать в качестве ограничения изобретения.EXAMPLES The following examples are provided only as a further illustration of the invention and should not be construed as limiting the invention.
Пример получения тетранитрозильного биядерного комплекса железа с тиофенолом формулыAn example of obtaining tetranitrosyl binuclear complex of iron with thiophenol of the formula
JTe2(SC6Hs)2(NOl4I Синтез проводили в инертной атмосфере. Дистиллированную воду в течение 30 минут насыщали аргоном. В колбу Шленка помещали 0,508 г (3,2 ммоль) Na2S2O3-5H2O (Аldriсh), 0,588 г (1,0 ммоль) Na2[Fe2(S2O3)2(NO)4]-4H2O, синтезированного по методике [Н.А. Санина, CM. Алдошин, Т.Н. Руднева, Н.И. Головина, Г.В. Шилов, Ю.М. Шульга, В. M. Мартыненко, Н.С. Ованесян, «Cинтeз, структура и твердофазные превращения нитрозильного комплекса железа Na2[Fe2(S2O3)2(NO)4]-4H2O», Координационная Химия, 2005, 31, 301-306], 0,2 г (5,1 ммоль) NaOH гранулированного (Аldriсh) и 0,52 мл (5,1 ммоль) C6P5SH (Аldriсh). К смеси приливали 40 мл H2O и интенсивно перемешивали 2 часа при комнатной температуре. По окончании этой процедуры проводили экстракцию продукта дихлорметаном (Аldriсh) на воздухе три раза по 15 мл. Все фракции объединяли, и полученный красный раствор упаривали до 1/5 начального объема, фильтровали через пористый стеклянный фильтр N4 и оставляли на воздухе на несколько часов. Образующиеся после удаления растворителя темно-синие кристаллы сушили на воздухе. Выход продукта составлял 0,319 г (87%).JTe 2 (SC 6 Hs) 2 (NOl 4 I) The synthesis was carried out in an inert atmosphere. Distilled water was saturated with argon for 30 minutes. 0.508 g (3.2 mmol) of Na 2 S 2 O 3 -5H 2 O (placed Аldriсh), 0.588 g (1.0 mmol) of Na 2 [Fe 2 (S 2 O 3 ) 2 (NO) 4 ] -4H 2 O, synthesized according to the method [N.A. Sanina, CM. Aldoshin, T.N. Rudneva, N.I. Golovina, G.V. Shilov, Yu.M. Shulga, V. M. Martynenko, N.S. Hovhannisyan, “Synthesis, structure and solid-phase transformations of the nitrosyl iron complex Na 2 [Fe 2 (S 2 O 3 ) 2 (NO) 4 ] -4H 2 O”, Coordination Chemistry, 2005, 31, 301-306], 0.2 g (5.1 mmol) of NaOH granular (Aldrich) and 0.52 ml (5.1 mmol) of C 6 P 5 SH (Aldrich). 40 ml of H 2 O was added to the mixture and stirred vigorously for 2 hours at room temperature. At the end of this procedure, the product was extracted with dichloromethane (Аldriсh) in air three times 15 ml each. All fractions were combined, and the resulting red solution was evaporated to 1/5 of the initial volume, filtered through a N4 porous glass filter and left in the air for several hours. The dark blue crystals formed after solvent removal were dried in air. The product yield was 0.319 g (87%).
Строение полученного комплекса железа исследовано следующими методами. Элементный анализ для Fe2S2C12H10N4O4. Найдено, %: Fe 24,82; S 14,20; NThe structure of the obtained iron complex was studied by the following methods. Elemental analysis for Fe 2 S 2 C 12 H 10 N 4 O 4 . Found,%: Fe 24.82; S 14.20; N
12,38; С 32,03; H 2,20. Вычислено, %: Fe 24,89; S 14,22; N 12,44; С 32,01; H 2,22; О 14,22.12.38; C 32.03; H 2.20. Calculated,%: Fe 24.89; S 14.22; N, 12.44; C 32.01; H 2.22; About 14.22.
ИК-спектр образца регистрировали на спектрометре Фурье SPECTRUM BX-II. Образец готовили в виде таблеток с KBr (1 мг исследуемого вещества на 300 мг KBr).The IR spectrum of the sample was recorded on a SPECTRUM BX-II Fourier spectrometer. A sample was prepared in the form of tablets with KBr (1 mg of the analyte per 300 mg of KBr).
ИК-спектр (см"1): 1778, 1763, 1723, 1583, 1478, 1441, 1303, 1181, 1118, 1092, 1071, 1024, 999, 916, 834, 734, 694, 688.IR spectrum (cm "1 ): 1778, 1763, 1723, 1583, 1478, 1441, 1303, 1181, 1118, 1092, 1071, 1024, 999, 916, 834, 734, 694, 688.
Мессбауэровские спектры поглощения снимали на установке WissЕl, работающей в режиме постоянного ускорения. Источником служил Со57 в матрице Rh. Измерения спектров при низких температурах проводили с помощью проточного гелиевого криостата CF-506 (Охfоrd Iпstгumепts) с регулируемой температурой. Обработку мессбауэровских спектров проводили методом наименьших квадратов в предположении лоренцевой формы индивидуальных спектральных компонент. Параметры ЯГР-спектроскопии:The Mössbauer absorption spectra were recorded on a WissEl setup operating in a constant acceleration mode. Co 57 in the Rh matrix served as a source. Spectra were measured at low temperatures using a flow-controlled helium cryostat CF-506 (Oxford Ipstumepts) with a controlled temperature. The Mössbauer spectra were processed using the least squares method under the assumption of the Lorentzian shape of individual spectral components. Parameters of NGR spectroscopy:
Изомерный сдвиг - 0,074 мм-с"1;Isomeric shift - 0.074 mm-s "1 ;
Квадрупольное расширение - 0,971 мм-с"1. Исследование цитотоксичности нитрозильного комплекса железа на опухолевых клетках человека iп vitrоQuadrupole expansion - 0.971 mm-s "1 . The study of the cytotoxicity of the nitrosyl iron complex on human tumor cells in vitro
Для исследования использовали следующие линии опухолевых клеток человека: карцинома яичника SKO VЗ, миелолейкоз K562, карцинома молочной железы MCF7, немелкоклеточный рак легкого A549. Клетки выращивали в монослое в среде RPMI 1640, содержащей 10% эмбриональной сыворотки теленка, при 37°C и 5% содержании CO2. Для экспериментов клетки высевали в 96-лyнoчныe планшеты и выращивали в тех же условиях.The following human tumor cell lines were used for the study: SKO V3 ovarian carcinoma, K562 myeloid leukemia, MCF7 breast carcinoma, A549 non-small cell lung cancer. Cells were grown in a monolayer in RPMI 1640 medium containing 10% fetal calf serum at 37 ° C and 5% CO 2 . For experiments, cells were seeded in 96-well plates and grown under the same conditions.
Перед началом эксперимента соединение растворяли в 200 мкл ДМСО, а затем доводили до нужной концентрации питательной средой RPMI 1640. Конечная концентрация ДМСО в пробах не превышала 0,2% и не влияла на рост клеток.Before the start of the experiment, the compound was dissolved in 200 μl of DMSO, and then adjusted to the desired concentration with RPMI 1640 nutrient medium. The final concentration of DMSO in the samples did not exceed 0.2% and did not affect cell growth.
Тестирование цитотоксического эффекта проводили с помощью MTT- теста, основанного на способности дегидрогеназы живых клеток восстанавливать неокрашенную соль тетразолия в голубые кристаллы формазана, растворимые в диметилсульфоксиде (ДМСО). Соединение вносили в лунки в объеме 20 мкл в 4- х конечных концентрациях (мкМ) 100, 50, 25 и 10. Общий объем инкубации составлял 200 мкл. Клетки с препаратом инкубировали в указанных выше условиях в течение 72 часов. По окончании инкубации к клеткам добавляли МТТ-реагент и инкубировали при тех же условиях в течение 2 часов. Затем образовавшиеся кристаллы формазана растворяли в 100 мкл ДМСО при 37°C в течение 20 минут. Оптическое поглощение растворов ДМСО измеряли на оптическом счетчике для многолуночных планшет при длине волны 540 нм. Результаты выражали в виде средних значений для 4-х параллельных измерений как торможение роста клеток в %: (1 - опыт/контроль) х 100. Соединение считали активным, если концентрация 100 мкМ на одной из 3-х линий клеток вызывала ингибирование роста на 50% или более (ИКsо < 100 мкМ). Ошибка измерений не превышала 5%.The cytotoxic effect was tested using the MTT test based on the ability of living cell dehydrogenase to restore the unpainted tetrazolium salt into blue formazan crystals soluble in dimethyl sulfoxide (DMSO). The compound was added to the wells in a volume of 20 μl at 4 final concentrations (μM) of 100, 50, 25 and 10. The total incubation volume was 200 μl. Cells with the drug were incubated under the above conditions for 72 hours. At the end of the incubation, MTT reagent was added to the cells and incubated under the same conditions for 2 hours. Then, the formed crystals of formazan were dissolved in 100 μl of DMSO at 37 ° C for 20 minutes. The optical absorption of DMSO solutions was measured on an optical counter for multi-well plates at a wavelength of 540 nm. The results were expressed as mean values for 4 parallel measurements as inhibition of cell growth in%: (1 - experiment / control) x 100. A compound was considered active if a concentration of 100 μM in one of the 3 cell lines caused growth inhibition by 50 % or more (IRso <100 μM). The measurement error did not exceed 5%.
В качестве препаратов сравнения в исследовании использованы известные в клинике противоопухолевые препараты - цисплатин (сis-DDР) и кармустин (бисхлорэтилнитрозомочевина).The antitumor drugs known in the clinic, cisplatin (cis-DDP) and carmustine (bischlorethylnitrosourea), were used as reference drugs in the study.
Нитрозильный комплекс железа с тиофенолом проявил цитотоксическую активность на всех линиях клеток (таблица 1). Комплекс был максимально активен на клетках миелолейкоза K562 (HK50 = 20 мкМ), активность его сравнима с активностью платинового комплекса сis-DDР (HK50 = 20 мкМ). Наиболее устойчивой к действию изученного комплекса была линия клеток рака легкого A549 и карциномы яичника SCO VЗ.The nitrosyl complex of iron with thiophenol showed cytotoxic activity on all cell lines (table 1). The complex was maximally active on K562 myeloid leukemia cells (HK 50 = 20 μM), its activity is comparable to the activity of the platinum complex cis-DDP (HK 50 = 20 μM). The most resistant to the action of the studied complex was the cell line of lung cancer A549 and ovarian carcinoma SCO V3.
Комплекс [Fe2(SC6Hs)2(NO)4] оказывает цитотоксическое действие на опухолевые клетки человека различного генеза: миелолейкоз K562, карциному молочной железы MCF7, немелкоклеточный рак легкого A549 и карциному яичника SКОVЗ. Токсичность заявляемого противоопухолевого средства значительно ниже (LD100 = 60 мг/кг), чем цисплатина (LDIQО = 16 мг/кг).The complex [Fe 2 (SC 6 Hs) 2 (NO) 4 ] exerts a cytotoxic effect on human tumor cells of various origins: myeloid leukemia K562, breast carcinoma MCF7, non-small cell lung cancer A549 and ovarian carcinoma SKVZ. The toxicity of the claimed antitumor agent is significantly lower (LD 100 = 60 mg / kg) than cisplatin (LD I Q O = 16 mg / kg).
Таблица 1Table 1
Цитотоксическая активность нитрозильного комплекса железа с тиофеном [Fe2(SC6Hs)2(NO)4] на линиях опухолевых клеток человекаCytotoxic activity of the nitrosyl complex of iron with thiophene [Fe 2 (SC 6 Hs) 2 (NO) 4 ] on the lines of human tumor cells
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0001
В соответствии с методическими указаниями по изучению противоопухолевой активности фармакологических веществ проведены исследования на перевиваемых опухолях мышей на Ca-755 и меланоме В- 16 (на мышах-гибридах первого поколения BDFi (Cs7Bl/6 х DBA/2) и DBA/2 массой 18- 25 г, полученных из отдела лабораторных животных ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН). Выявлен умеренный статистически значимый по сравнению с контролем противоопухолевый эффект заявляемого препарата в дозах 10-75 мг/кг при ежедневном внутрибрюшинном введении в течение 5 дней. In accordance with the guidelines for studying the antitumor activity of pharmacological substances, studies were carried out on transplantable tumors of mice on Ca-755 and melanoma B-16 (on first-generation hybrid mice BDFi (Cs 7 Bl / 6 x DBA / 2 ) and DBA / 2 weighing 18–25 g obtained from the laboratory animal department of the State Research Center for NN Blokhin RAMS). A moderate statistically significant antitumor effect of the claimed preparation was revealed in doses of 10-75 mg / kg with daily intraperitoneal administration for 5 days.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ CLAIM
1. Применение тетранитрозильного комплекса железа с тиофенолом формулы [Fe2(SC6Hs)2(NO)4] в качестве противоопухолевого лекарственного средства. 1. The use of a tetranitrosyl iron complex with a thiophenol of the formula [Fe 2 (SC 6 Hs) 2 (NO) 4 ] as an antitumor drug.
2. Применение тетранитрозильного комплекса железа с тиофенолом формулы [Fe2(SC6Hs)2(NO)4] для получения лекарственного средства для лечения онкологических заболеваний.2. The use of a tetranitrosyl iron complex with thiophenol of the formula [Fe 2 (SC 6 Hs) 2 (NO) 4 ] for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer.
3. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество тетранитрозильного комплекса железа с тиофенолом формулы [Fe2(SC6Hs)2(NO)4], фармацевтически приемлемый носитель.3. A pharmaceutical composition comprising an effective amount of a tetranitrosyl iron complex with a thiophenol of the formula [Fe 2 (SC 6 Hs) 2 (NO) 4 ], a pharmaceutically acceptable carrier.
4. Фармацевтическая композиция по п.З, где в качестве фармацевтически приемлемого носителя используют протонсодержащую среду.4. The pharmaceutical composition according to claim 3, wherein a proton-containing medium is used as a pharmaceutically acceptable carrier.
5. Фармацевтическая композиция по п.З, где в качестве фармацевтически приемлемого носителя используют смесь протонсодержащей среды и диметилсульфоксида.5. The pharmaceutical composition according to claim 3, wherein a mixture of proton-containing medium and dimethyl sulfoxide is used as a pharmaceutically acceptable carrier.
6. Фармацевтическая композиция по любому из п.4 или 5, где в качестве протонсодержащей среды используют воду, физиологический раствор, водорастворимые биополимеры.6. The pharmaceutical composition according to any one of claim 4 or 5, wherein water, physiological saline, and water-soluble biopolymers are used as the proton-containing medium.
7. Фармацевтическая композиция по п.З, где тетранитрозильный комплекс железа с тиофенолом присутствует в количестве 50-100 мкМ.7. The pharmaceutical composition according to claim 3, wherein the tetranitrosyl complex of iron with thiophenol is present in an amount of 50-100 μM.
8. Набор, применяемый для лечения онкологических заболеваний, включающий: (1) фармацевтическую композицию, содержащую тетранитрозильный биядерный комплекс железа с тиофенолом формулы [Fe2(SC6Hs)2(NO)4], в герметичной упаковке; и (2) вспомогательные средства. 8. A kit used for the treatment of cancer, including: (1) a pharmaceutical composition containing a tetranitrosyl binuclear complex of iron with a thiophenol of the formula [Fe 2 (SC 6 Hs) 2 (NO) 4 ], in a sealed package; and (2) auxiliaries.
PCT/RU2007/000285 2007-05-30 2007-05-30 Use of a tetra-nitrosyl-iron complex with thiophenol as an antitumoral medicinal agent WO2008147242A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2007/000285 WO2008147242A1 (en) 2007-05-30 2007-05-30 Use of a tetra-nitrosyl-iron complex with thiophenol as an antitumoral medicinal agent

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2007/000285 WO2008147242A1 (en) 2007-05-30 2007-05-30 Use of a tetra-nitrosyl-iron complex with thiophenol as an antitumoral medicinal agent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2008147242A1 true WO2008147242A1 (en) 2008-12-04

Family

ID=40075323

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2007/000285 WO2008147242A1 (en) 2007-05-30 2007-05-30 Use of a tetra-nitrosyl-iron complex with thiophenol as an antitumoral medicinal agent

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2008147242A1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2460531C2 (en) * 2010-04-05 2012-09-10 Учреждение Российской Академии Наук Институт Проблем Химической Физики Ран (Ипхф Ран) Use of binuclear sulphur-nitrosyl cationic iron complex as vasodilatator

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BORISOVA L.M. ET AL.: "PROTIVOOPUKHOLEVAYA TETRANITROZILNOGO KOMPLEKSA ZHELEZA S IMIDAZOL-2-ILOM", ROSSIISJII BIOTERAPEVTICHESKII ZHURNAL, vol. 6, no. 1, 2007, pages 42 *
GLIDEWELL C. ET AL.: "REACTIONS OF NUCLEOPHILES WITH BIS (-mu-THIOSUL-PHATO-S)-BIS(DINITROSYLFERRATE)(2-),[Fe2(S203)2(NO4)2-, AND OF ELECTROPHILES WITH HEPTANITROSYLTRI-muS-TRIO-TETRAFERRATE(1-),[Fe4S3(NO)7]-:NEW ROUTES TO BI (M-ORGANOTHIOLATO)-BIS(DINITRO- SYLIRON).......", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, DALTON TRANSACTIONS, no. 9, September 1990 (1990-09-01), pages 2685 - 2690 *
RAUCHFUSS T.B. ET AL.: "ROUSSIN S RED SALT REVISITED: REACTIVITY OF Fe2(mu-E)2(NO)4 (E=S,SE,Te) AND RELATED COMPOUNDS", INORGANIC CHEMISTRY, vol. 21, no. 2, February 1982 (1982-02-01), pages 827 - 830 *
VASILEVA S.V. ET AL.: "FORMIROVANIE DBUNITEVYKH RAZRIVOV DNK V LEIKOTSITAKH KORVI MYSHEI PRI OBRAVOTKE KLETOK INTROZILNYMI KOMPLEKSAMI ZHELEZA", DOKLADY ADADEMII NAUK, vol. 414, no. 2, May 2007 (2007-05-01), pages 259 - 262 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2460531C2 (en) * 2010-04-05 2012-09-10 Учреждение Российской Академии Наук Институт Проблем Химической Физики Ран (Ипхф Ран) Use of binuclear sulphur-nitrosyl cationic iron complex as vasodilatator

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7449913B2 (en) Method of making oxathiazine-like compounds
JP6851989B2 (en) Medicinal co-crystals and their uses
CN108409662A (en) Michaelis acid, barbiturates and the pyrazolone derivative through azanol substitution as HNO donors
CA2950305C (en) Texaphyrin-pt(iv) conjugates and compositions for use in overcoming platinum resistance
CN107098909B (en) The aminopyridine derivative and antitumor application thereof of alcoxyl end group widow PEG modification
TW200533636A (en) Prodrugs of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
JP2022553833A (en) Salts and Forms of Estrogen Receptor Modulators
KR102434764B1 (en) Hepatic Transmission Antiviral Precursor Drug Nucleoside Cyclophosphate Ester Compounds and Applications
EP2900667A1 (en) Means and method for treating solid tumours
EP3159349A1 (en) Lobaplatin crystal, preparation method and pharmaceutical application
RU2429242C2 (en) Using tetranitrosyl complex of iron with thiophenol as anti-tumour medicinal agent
JP6768716B2 (en) Carboplatin-based co-crystal pharmaceutical compositions and their uses
CN107216362A (en) A kind of cytarabine amphipathic small molecules prodrug and its preparation method and application
CN104592091B (en) A kind of compound and its application containing heteroauxin core texture
CN104230912B (en) Quinoline, Its Preparation Method And Use
WO2008147243A1 (en) Binuclear nirtosyl-iron complexes with benzo-trans-heterocyclic derivatives and a method for the production thereof
CN102627685A (en) Nitric oxide-donating glutathione compound, preparation method and medical purpose thereof
WO2009148346A1 (en) Water soluble binuclear cation nitrosyl complexes of iron with natural aliphatic thiolyl
WO2008147242A1 (en) Use of a tetra-nitrosyl-iron complex with thiophenol as an antitumoral medicinal agent
US20210032223A1 (en) Crystal form of small molecule immune compound, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same
WO2013123745A1 (en) Azidothymidine quinoline conjugated compound, preparation method therefor and application thereof in anti-hepatoma therapy
RU2441872C2 (en) Binuclear nitrosyl iron complexes with benzazeheterocyclic derivatives, ways of its production
WO2019007003A1 (en) Alkanosulfide-terminated oligomer-peg modified amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivative and application to non-small cell lung cancer resistance
CN107474043A (en) Nicotinic acid derivates and preparation method thereof and purposes
EP3781568A1 (en) Form of ponatinib

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 07852017

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2009140097

Country of ref document: RU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 7580/DELNP/2009

Country of ref document: IN

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 07852017

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1