RU2411034C2 - Способ лечения поражений систем организма, обусловленных активацией процесса перекисного окисления, и жидкая фармацевтическая композиция для его осуществления - Google Patents

Abstract

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для лечения поражений систем организма, обусловленных активацией перекисного окисления. Для этого предложена жидкая фармацевтическая композиция, содержащая 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, поверхностно-активные вещества и сульфитный стабилизатор при определенных соотношениях ингредиентов. Композицию предлагается вводить сублингвально в виде спрея. Предлагаемая композиция отличается высокой стабильностью при хранении и повышенной эффективностью при использовании, позволяя добиться эффекта, аналогичного получаемому при инъекционной форме введения, при существенно меньшей дозе активного начала. 2 н. и 7 з.п.ф-лы, 6 табл.

Description

Изобретение относится к медицине, а именно к способам лечения и лекарственным композициям для лечения заболеваний, обусловленных активацией процесса перекисного окисления, а именно к препаратам на основе 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината, и может быть использовано при острых нарушениях мозгового кровообращения, атеросклеротических нарушениях функций головного мозга, дисциркуляторной энцефалопатии, в хирургии при острых гнойно-воспалительных процессах брюшной полости, в психиатрии для купирования абстинентного синдрома, отягощенного неврозоподобными и вегетососудистыми расстройствами, а также при острой интоксикации нейролептиками и алкоголем.

В настоящее время известна многочисленная группа лекарственных веществ, обладающих ноотропным действием, то есть способностью оказывать специфическое воздействие на энергетический метаболизм мозговой ткани, актировать интегративные функции мозга, повышать устойчивость мозга к повреждающим факторам (М.Д.Машковский. Лекарственные средства. М., Медицина; Goodman E.Oilman's. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11 ed, McGraw-Hill, Medical Publishung Division, New York 2006; RU1746886, 1991, WO 96/08527, 1996). К их числу, в частности, относятся: производные пирролидона (например, пирацетам), активирующие энергетический обмен; препараты, усиливающие холинергические процессы (например, амиридин, такрин, глиатилин и т.д.; ГАМК-энергетические препараты (например, гамма-аминомасляная кислота, гопантеновая кислота, пикамилон, фенибут), активирующие ферменты цикла Кребса; антиоксиданты и мембранопротекторы (например, мексидол, меклофеноксат, пиритино, убихинон); препараты комплексного метаболического действия (например, винпоцетин), оптимизирующие окислительно-восстановительные процессы, способствующие улучшению энергетического метаболизма

Недостатками большинства указанных веществ является узкий спектр действия, обусловленный значительным числом противопоказаний, невысокая нейропротекторная эффективность (Lancet, 2004, 363, 349-45).

Одним из наиболее перспективных препаратов в данной области является 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат (ЭМГПС). Препараты на базе данной субстанции применяются при острых нарушениях мозгового кровообращения, атеросклеротических нарушениях функций головного мозга, дисциркуляторной энцефалопатии; в хирургии при острых гнойно-воспалительных процессах брюшной полости; в психиатрии для купирования абстинентного синдрома отягощенного неврозоподобными и вегетососудистыми расстройствами, а также при острой интоксикации нейролептиками и алкоголем.

Характерной особенностью механизма терапевтического действия ЭМГПС является то, что он, не связываясь ни с одним из известных типов специфических клеточных рецепторов, является мощным ингибитором свободно-радикальных процессов и перекисного окисления липидов; активирует суперок-сиддисмутазу; изменяет физико-химические свойства клеточных мембран, повышая в них содержание полярных фракций липидов, снижает вязкость и увеличивает текучесть мембран, уменьшает отношение холестерол/фосфолипиды; активирует энергосинтезирующие функции митохондрий и, в целом, улучшает энергетический обмен клеток.

Высокая терапевтическая активность ЭМГПС, его способность оказывать положительное влияние на ключевые звенья патогенеза различных заболеваний, обусловленных активацией процесса перекисного окисления, отсутствие значимых побочных эффектов, широкий терапевтический диапазон и низкая токсичность, а также способностью потенцировать действие нейротропных препаратов явилось основанием для разработки лекарственных препаратов на основе данной субстанции в различных формах.

Наиболее близким к заявляемому способу лечения является единственная лекарственная форма ЭМГПС, используемая в практической медицине в качестве ноотропного и транквилизирующего средства - 5% водный раствор мексидола (М.Д.Машковский. Лекарственные средства, 1993, ч.II, с.216; Справочник Видаль, 2001, М., АстрафАРМсЕРВИС, с.Б-348). Инъекционно препарат вводят внутримышечно или внутривенно 1-3 раза в день в суточной дозе 50-800 мг, что составляет суточную дозу 2,5-40 мг активного начала. Противопоказаниями являются нарушения функции печени и почек, повышенная индивидуальная чувствительность.

К недостаткам данного способа лечения является то, что инъекционная форма ЭМГПС не обеспечивает длительного ноотропного эффекта, травматично для пациента и имеет большое число противопоказаний. Кроме того, при ее использовании в виде инъекций при курсовой терапии (более 30 дней) наблюдается изменение спектра фармакологической активности препарата, что выражается в повышении агрессивности, эмоциональной реактивности, снижение антистрессорного действия.

К настоящему моменту разработаны пероральные формы на основе субстанции ЭМГПС:

- таблетки по 125 мг покрытые оболочкой;

- капсулы по 100 мг.

Таблетированные препараты ЭМГПС включают - 60-80% от массы таблетки вспомогательных веществ, таких, как крахмал и белая глина (RU 2065299). Вместе с тем наличие указанных добавок не препятствуют протеканию процессов деградации активного начала - даже на стадии изготовления ядро таблеток желтеет (RU 2145855). Ввиду высокой реакционной способности ЭМГПС для повышения стабильности препаратов на таблетки наносится полимерное покрытие, однако нанесение полимерной оболочки усложняет технологию изготовления лекарственной формы и дополнительно увеличивает содержание вспомогательных веществ. Кроме того, таблетированные формы имеют сравнительно низкую биодоступность.

Капсульные формы лекарственных средств на основе ЭМГПС характеризуются несколько более низким содержанием вспомогательных веществ - порядка 50% массы капсульного порошка. Однако стабильность готовой лекарственной формы также достаточно низкая - также наблюдается пожелтение капсульной массы. С целью повышения стабильности готовых лекарственных средств, содержащих ЭМГПС, было предложено вводить в их состав стабилизатор - янтарную кислоту (RU 2205640).

Препарат в виде порошка для капсул содержит 50-60% ЭМГПС, 20-35% целлюлозы, 15-20% крахмала, 4-6% поливинилпирролидона, 0,5-5,0% янтарной кислоты, 0,8-1,0% стеариновокислого магния, 0,6-1,1% талька и до 0,2% трилона Б.

Инъекционный препарат в виде водного раствора, являющийся наиболее близким по составу к заявляемой лекарственной форме ЭМГПС, содержит 5-6% ЭМГПС, 0,5-5,0% янтарной кислоты и до 0.2% трилона Б. Полученный препарат может храниться без надцветки более 2 лет. Однако эффективность препарата недостаточно высока, что требует введения значительных количеств активного начала. Вместе с тем, при повышении концентрации ЭМГПС выше 15-20% полученный препарат становится нестабильным и не подлежит длительному хранению.

В основу изобретения поставлена техническая задача создания более эффективного метода лечения заболеваний, обусловленных активацией процесса перекисного окисления и стабильной фармацевтической композиции для его осуществления.

Было найдено, что техническая задача решается применением раствора ЭМГПС в форме спрея сублингвально в дозе 100-300 мкл, содержащей 10-40 мг активного начала в 100 мг раствора. Было найдено, что при введении такой дозы достигалась эффективная концентрация ЭМГПС в плазме крови и реализовывалось терапевтическое действие данного лекарственного средства на организм человека. Как правило, длительность лечения, в зависимости от особенностей заболевания, составляла 7-14 дней.

В отличие от существующих методов лечения с использованием других лекарственных форм ЭМГПС, предлагаемые имеют ряд существенных преимуществ, а именно:

- позволяет использовать препарат в существенно меньших дозах;

- характеризуется более высокой биодоступностью по сравнению с твердыми лекарственными формами, величина которой соответствует биодоступности инъекционного раствора;

- является более безопасной в использовании по сравнению с инъекционной формой и не требует каких-либо специальных условий применения;

- является более эффективной, надежной и удобной в применении по сравнению с существующими твердыми лекарственными средствами, содержащими ЭМГПС.

Учитывая существенные различия фармакокинетических параметров инъекционной (C_max=3,5-4,0 мкг/мл, MRT=0,7-1,3 ч) и твердых форм (C_max=50-100 нг/мл, MRT=4,9-5,2 ч) препаратов ЭМГПС, только новая спреевая форма позволяет создавать высокие плазменные концентрации мексидола в ургентных ситуациях (инсульты, черепно-мозговые травмы, острые экзогенные отравления и др.) при невозможности применения или отсутствии инъекционного раствора.

Техническая задача в отношении оптимальной лекарственной формы для сублингвального применения достигается путем создания композиции, содержащей следующие ингредиенты (мас.%):

ЭМГПС - 10-40%;

поверхностно-активные вещества (ПАВ) 0,1-10,0%;

сульфитный стабилизатор 0.1-1.0%;

растворитель - остальное.

В качестве ПАВ композиция содержит полиэтиленгликоль (ПЭГ), Твин-60 или Твин-80, в качестве сульфитного стабилизатора она содержит - сульфиты и бисульфиты, разрешенные для фармацевтического применения, например, соли натрия.

Под термином «растворитель» подразумевается любой полярный растворитель или смесь растворителей, которые способны к смешению в композиции в желательном количестве, разрешенные для фармацевтического применения. В качестве последних, как правило, используют водно-спиртовые растворы, содержащие в качестве спиртовой составляющей этиловый спирт, изопропиловый спирт, бутиловый спирт, гликоли, глицерол; полиоксиэтиленовые спирты и др.

Лекарственное средство ЭМГПС в форме спрея для сублингвального применения анализировали перед использованием по следующим показателям:

1. Цветность раствора.

2. Прозрачность.

3. Средний объем препарата в одной дозе.

4. Содержание основного вещества в одной дозе.

Ниже приведены способы получения новой фармацевтической композиции, пригодной для использования в форме сублингвального спрея.

Пример 1. В емкость загружали 85,0 г 40% водного раствора этанола и при перемешивании и температуре 40-50°С добавляли 15,0 г 3-гидрокси-6-метил-2-этилпиридина сукцината. Массу перемешивали до полного растворения, охлаждали и передавали на фасовку в аэрозольные баллоны (флаконы), которые снабжены механическим насосом-дозатором.

ЭМГПС, приготовленный в форме спрея, не выпадал в осадок при длительном хранении такого спрея в обычных условиях, а также при нагревании до 50°С и последующем охлаждении спрея, его 10-кратном замораживании и размораживании. В каждой порции спрея, выбрасываемой насосом-дозатором при надлежащем обращении с ним (100±10 микролитров композиции), содержалось 15±3.0 мг вещества.

Результаты анализа полученной фармацевтической композиции приведены в таблице 1.

Таблица 1.
Характеристика полученной лекарственной формы
Наименование показателя	Допустимые нормы		Методы контроля
	после приготовления	после хранения
Цветность раствора	бесцветная или слегка желтоватая жидкость	бесцветная или слегка желтоватая жидкость	ГФУ* 2004 г., п.2.2.2
Прозрачность	прозрачная	прозрачная	ГФУ 2004 г., п.2.2.1
Средний объем препарата в одной дозе, должен находиться в интервале: 0,090-0,110 мл	0,104	0,102	ГФУ 2004 г.
RSD %, не более	4	4
Содержание основного вещества в одной дозе, находящееся в пределе: 0,0130-0,0165 г	0,0157	0,0155
ГФУ* - Государственная Фармакопея Украины

Пример 2. В емкость загружали смесь, содержащую обессоленную воду, этанол и пропиленгликоль в соотношении весовых частей 50:50:10, 0,5 г сульфита натрия и 0,1 г Твин 80 и при перемешивании и температуре 40-50°С добавляли 10,0 г 3-гидрокси-6-метил-2-этилпиридина сукцината. Массу перемешивали до полного растворения, охлаждали и передавали на фасовку в аэрозольные баллоны (флаконы), которые снабжены механическим насосом-дозатором.

Композиция, приготовленная в форме спрея, не выпадала в осадок при длительном хранении такого спрея в обычных условиях, а также при нагревании до 50°С и последующем охлаждении спрея, его 20-кратном замораживании и размораживании. В каждой порции спрея, выбрасываемой насосом-дозатором при надлежащем обращении с ним - 100±10 микролитров композиции), содержалось 10±3.0 мг действующего вещества.

Результаты анализа полученной фармацевтической композиции приведены в таблице 2.

Таблица 2.
Характеристика полученной лекарственной формы
Наименование показателя	Допустимые нормы		Методы контроля
	после приготовления	после хранения
Цветность раствора	бесцветная или слегка желтоватая жидкость	бесцветная или слегка желтоватая жидкость	ГФУ 2004 г., п.2.2.2
Прозрачность	прозрачная	прозрачная	ГФУ 2004 г., п.2.2.1
Средний объем препарата в одной дозе, должен находиться в интервале: 0,090-0,110 мл	0,104	0,102	ГФУ 2004 г.
RSD %, не более	4	4
Содержание основного вещества в одной дозе, находящееся в пределе: 0,0090-0,011 г	0,0105	0,0100

Пример 3. В емкость загружали смесь, содержащую обессоленную воду, этанол и пропиленгликоль в соотношении весовых частей 50:50:10, затем добавляли 10 г полиэтиленгликоля - 400 и 0,1 г сульфита натрия и при перемешивании и температуре 40-50°С добавляли 40 г ЭМГПС.

Композиция, приготовленная в форме спрея, не выпадала в осадок при длительном хранении такого спрея в обычных условиях, а также при нагревании до 50°С и последующем охлаждении спрея, его многократном замораживании и размораживании. В каждой порции спрея, выбрасываемой насосом-дозатором при надлежащем обращении с ним (100±10 микролитров композиции), содержится 40±3.0 мг действующего вещества.

Результаты анализа полученной фармацевтической композиции приведены в таблице 3.

Таблица 3.
Характеристика полученной лекарственной формы
Наименование показателя	Допустимые нормы		Методы контроля
	после приготовления	после хранения
Цветность раствора	бесцветная или слегка желтоватая жидкость	бесцветная или слегка желтоватая жидкость	ГФУ 2004 г., п.2.2.2
Прозрачность	прозрачная	прозрачная	ГФУ 2004 г., п.2.2.1
Средний объем препарата в одной дозе, должен находиться в интервале: 0,090-0,0110 мл	0,104	0,103	ГФУ 2004 г.
RSD %, не более	4	4
Содержание основного вещества в одной дозе, находящееся в пределе:
0,0380-0,042 г	0,0390	0,0410

Пример 4. Противоинсультное действие препарата, полученного по примеру 1, исследовали в опытах на 20 беспородных собаках на модели геморрагического инсульта (интрацеребральная посттравматическая гематома) на основе методики (Jackowski A., Crockard A., Burnstock G., Ross Russell R., Kristek F., Journal of cerebral blood flow and metabolism, 1990, v.10, p.835-849).

С целью создания инсульта у собак, наркотизированных хлоралгидратом (400 мг/кг, в/м), проводили трепанацию черепа и затем при помощи специального устройства (мандрен - нож) и стереотаксиса осуществляли деструкцию мозговой ткани в области внутренней капсулы с последующим (через 2-3 минуты) введением в место повреждения крови, взятой из-под языка животного (0,02-0,03 мл). Таким способом достигается локальный аутогеморрагический билатеральный инсульт в области внутренней капсулы без существенных повреждений вышерасположенных образований мозга и неокортекса. Во время операции и сразу после нее погибло 2 собаки с инсультом. У выживших животных с геморрагическим инсультом в последующем регистрировали неврологические, когнитивные и другие нарушения поведения. Динамику развития нарушений, вызванных интрацеребральной посттравматической гематомой, и влияние ЭМГПС в различных формах на поведение животных оценивали в течение 14 суток после операции с регистрацией поведения и состояния животных на первые, третьи, седьмые и четырнадцатые сутки после операции.

Животные были разделены на несколько групп: 1 - ложно оперированные, которых наркотизировали и затем проводили трепанацию черепа, но не осуществляли разрушения мозговой ткани (4 собаки); 2 - животные с геморрагическим инсультом (4 собаки); 4 - животные с геморрагическим инсультом, которым вводили композицию по примеру 1 сублингвально в виде спрея в дозе 10 мг/кг через 2 часа после операции и затем еще 3 раза каждые 4 часа, а затем ежедневно однократно в течение 7-ми дней (5 собак); 3 - животные с геморрагическим инсультом, которым вводили мексидол в дозе 100 мг/кг внутримышечно по аналогичной схеме. Контрольным животным вводили внутримышечно физиологический раствор в эквивалентном объеме (5 собак).

Для оценки неврологического статуса использовали метод регистрации показателей неврологического дефицита по шкале оценки инсульта (stroke-index) McGrow в модификации И.В.Ганнушкиной (1996) и методы регистрации мышечного тонуса и координации движений.

Для оценки когнитивных функций использовали метод условного рефлекса пассивного избегания в темной/светлой камере (установка Laffayette Instrument Со, США). В течение 14 дней после операции оценивалась способность заявляемой формы препарата повышать выживаемость животных. Для оценки достоверности результатов использовали параметрический критерий статистической обработки данных по методу Стьюдента (t-test).

Неврологический дефицит у животных после инсульта определяли через сутки после инсульта по шкале Stroke-index McGrow (инсультный индекс) в модификации И.В.Ганнушкиной (Ганнушкина И.В. Функциональная ангиоархитектоника головного мозга, Медицина, Москва, 1997, 224 с.). Тяжесть состояния оценивалась по сумме соответствующих баллов.

Таблица 4.
Неврологические нарушения функций по шкале Me Grow
Неврологические симптомы	Stroke index (инсультный индекс) в баллах
Вялость, замедленность движений	0,5
Тремор	1
Односторонний полуптоз	1
Двусторонний полуптоз	1,5
Слабость конечностей	1,5
Односторонний птоз	1,5
Двусторонний птоз	1,5
Манежные движения	2
Парез 1-4 конечностей	2,0-5,0
Паралич 1-4 конечностей	3,0-6,0
Коматозное состояние	7
Смерть	10

Установлено, что у ложнооперированных животных без инсульта в первые сутки после операции легкие неврологические нарушения в виде вялости, замедленности движений, слабости конечностей не наблюдалось. Тяжелых неврологических нарушений, парезов и параличей конечностей отмечено не было.

У животных, выживших после экспериментального геморрагического инсульта, в первые сутки после операции у всех (100%) животных были отмечены легкие неврологические нарушения и наблюдались отчетливые тяжелые проявления неврологического дефицита, парезы - у 50%, параличи конечностей - у 50%.

Использование спрея ЭМГПС по примеру 1 достоверно уменьшало возникающие после инсульта проявления неврологического дефицита и тяжелые неврологические нарушения. ЭМГПС инъекционно в дозе 100 мг/кг уступал по активности спрею по способности уменьшать легкие неврологические нарушения, в частности вялость и замедленность движений, а также в меньшей степени уменьшал тяжелые нарушения.

Таблица 5
Влияние формы введения ЭМГПС на показатели неврологического дефицита (по шкале McGrow) на 3 и 14 сутки после геморрагического инсульта
Неврологические симптомы	Количество животных с неврологическими нарушениями, на 3 (14) сутки, %
	Контроль (ложноопер).	Контроль после инсульта	Спрей 10 мг/кг	Инъекция 100 мг/кг
Вялость, замедленность движений	50 (0)	100 (100)*	80 (20)*	80 (0)
Слабость конечностей	50 (0)	100 (50)*	40 (0)*	60 (20)*
Парез 1-4 конечностей	0	50 (50)*	20 (0)	40 (20)
Паралич 1-4 конечностей	0	50 (0)*	0*	20 (0)*
* Р≤0,05

Таким образом, спрей вызывает достоверное уменьшение проявлений неврологического дефицита у животных после геморрагического инсульта и по активности превосходит инъекционное применение ЭМГПС (мексидола).

Пример 5. Антиалкогольное действие спрея ЭМГПС, полученного по примеру 3, исследовали в опытах на 100 белых беспородных мышах 3-х месячного возраста в условиях их длительной алкоголизации. Было исследовано 5 групп животных. 1 - контрольная (без введения веществ). 2 - животные, получавшие этанол с питьевой водой (в виде 15% раствора) в течение 5 месяцев. Среднесуточное потребление этанола одной мышью составляло 0,58-0,63 мл/сутки в пересчете на абсолютный спирт. 3-5 - животные, получавшие 15% раствор этанола и в течение последнего месяца орошение пасти спреем по примерам 1-3 в дозе 2 мг/кг/день

Нарушения поведения исследовали через 14 дней после прекращения введения веществ. Способность к обучению условного рефлекса активного избегания (УРАИ) исследовали в методике шаттл-бокс (установка Ugo Basile, Italy). Животных обучали избегать электроболевого раздражения, подаваемого через электродный пол, перебегая в другой отсек, в момент действия сочетанных звукового и светового условных раздражителей (5 с) в двухсекционной камере. УРАИ вырабатывали у мышей в течение 6 дней, ежедневно осуществляя 40 тренировок для каждой мыши. Регистрировали процент правильно выполненных рефлексов активного избегания для каждого животного и затем по группе животных. Полученные результаты приведены в таблице 6

Таблица 6
Влияние введения спрея ЭМГПС на способность к обучению мышей-«алкоголиков»
Группы	% выполнения УРАИ в различные дни обучения
	2-й	3-й	4-й	5-й	6-й
Контроль	9,6±3,6*	16,4±4,3*	32,7±8,2*	41,4±7,2*	67,6±9,7*
Этанол 5 месяцев (Э-5)	2,1±0,6	5,4±1,5	11,5±3,5	17,4±6,3	19,4±6,6
Э-5+1 месяц композиция 1	4,6±1,0	26,4±6,8*	30,6±6,8*	41,9±8,2*	54,6±8,6*
Э-5+1 месяц	6,8±2,4	27,7±8.6*	38,8±4,2*	49,7±9,0*	52,7±7,8*
композиция 2
Э-5+1 месяц композиция 3	3,6±0,6	29,4±8,5*	44,3±6,2*	52,4±7,0*	59,6±12,6
*Р≤0,05

Из данных таблицы следует, что мыши, потреблявшие этанол в питьевой воде в течение 5 месяцев, обладали значительно меньшей способностью к обучению в сравнении с контрольными животными, потреблявшими воду. Использование ЭМГПС в течение месяца статистически достоверно повышает способность животных к обучению условному рефлексу активного избегания.

Новая форма ЭМГПС характеризуется высокой стабильностью при хранении, способностью достигать эффект при лечении поражений систем организма, обусловленных активацией перекисного окисления, при существенно меньших дозах используемого 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината.

Claims (9)

1. Способ лечения поражений систем организма, обусловленных активацией перекисного окисления, путем введения в организм раствора 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината, отличающийся тем, что 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат вводят сублингвально в виде спрея, в дозе 100-300 мкл на 80 кг массы, содержащей 10-40 мг активного начала в 100 мг раствора.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что препарат вводят в течение 7-14 дней.

3. Жидкая фармацевтическая композиция, содержащая 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, растворитель и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что в качестве вспомогательных веществ она содержит поверхностно-активные вещества и сульфитный стабилизатор при следующих соотношениях ингредиентов, мас.%:
2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат 10,0-40,0
поверхностно-активные вещества 0,1-10,0
сульфитный стабилизатор 0,1-1,0
растворитель остальное

4. Жидкая фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что в качестве растворителя она содержит водно-спиртовый раствор.

5. Жидкая фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что в качестве поверхностно-активного вещества она содержит полиэтиленгликоль.

6. Жидкая фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что в качестве поверхностно-активного вещества она содержит Твин 80.

7. Жидкая фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что в качестве поверхностно-активного вещества она содержит Твин 60.

8. Жидкая фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что в качестве сульфитного стабилизатора она содержит сульфит натрия.

9. Жидкая фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что в качестве сульфитного стабилизатора она содержит бисульфит натрия.