RU2404182C2 - НАТРИЕВАЯ СОЛЬ 2-ЭТИЛТИО-6-НИТРО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[5,1-c]-1,2,4-ТРИАЗИН-7-ОНА ДИГИДРАТ - Google Patents
НАТРИЕВАЯ СОЛЬ 2-ЭТИЛТИО-6-НИТРО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[5,1-c]-1,2,4-ТРИАЗИН-7-ОНА ДИГИДРАТ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2404182C2 RU2404182C2 RU2008128824/04A RU2008128824A RU2404182C2 RU 2404182 C2 RU2404182 C2 RU 2404182C2 RU 2008128824/04 A RU2008128824/04 A RU 2008128824/04A RU 2008128824 A RU2008128824 A RU 2008128824A RU 2404182 C2 RU2404182 C2 RU 2404182C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- virus
- nitro
- triazin
- dihydrate
- ethylthio
- Prior art date
Links
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Описывается новое соединение - натриевая соль 2-этилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она дигидрат формулы (1)
Description
Изобретение относится к области биологически активных соединений и касается нового соединения - дигидрата натриевой соли 2-этилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она, обладающего противовирусным действием и предназначенного для лечения и профилактики инфекционных заболеваний животных и человека вирусной природы. Изобретение может быть использовано в лечебных учреждениях, научно-исследовательских лабораториях, а также в животноводстве и птицеводстве.
Имеются данные о противовирусном действии 6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-онов (Синтез и противовирусная активность 6-нитро-7-оксо-4,7-дигидроазоло [5,1-с][1,2,4]триазинов. В.Л.Русинов, Е.Н.Уломский, О.Н.Чупахин, М.М.Зубаиров, А.Б.Капустин, Н.И.Митин и др. / Химико-фармацевтический журнал. №9, 1990, с.41-44).
Известна натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она дигидрат (1), которая принадлежит к ряду соединений, проявляющих противовирусное действие (О.Н.Чупахин, В.Л.Русинов, Е.Н.Уломский, В.Н.Чарушин, А.Ю.Петров, О.И.Киселев. Натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она дигидрат, обладающая противовирусной активностью. Патент РФ № 2294936 от 10.03.2007) и может быть использована в медицинской практике, животноводстве, птицеводстве.
Натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она дигидрат (1) является близким структурным аналогом заявляемого соединения и потому выбрана в качестве прототипа. Указанное соединение (1) проявляет противовирусную активность в отношении вирусов ВЭЛ (венесуэльский энцефаломиэлит лошадей), ЛДР (лихорадка долины Рифт), Синдбис, ВБА (вирус болезни Ауески), вируса гриппа птиц, вируса ЗЭЛ (западный энцефаломиэлит лошадей).
Задачей изобретения является поиск нового соединения, обладающего более широким спектром действия и повышенной ингибирующей способностью.
Поставленная задача решается путем синтеза нового химического соединения - натриевой соли 2-этилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она дигидрата формулы (2)
которая обладает противовирусной активностью в отношении вируса Западного Нила, в отношении вируса ТОРС (тяжелый острый респираторный синдром), повышенной ингибирующей способностью в отношении вируса гриппа подтипа H5N1.
Пример 1. Синтез натриевой соли 2-этилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло [5,1-с]-1,2,4-триазин-7 - она дигидрата (2)
Соль 3-этилтио-1,2,4-триазолил-5-диазония, полученную из 14,4 г (0,1 моль) 5-амино-3-этилтио-1,2,4-триазола действием 0,1 моль нитрита натрия или калия в присутствии 0,25 экв. кислоты, конденсируют 11 мл (0,1 моль) этилнитроацетата в 150 мл 2 М растворе карбоната натрия. Выпавший осадок отфильтровывают, последовательно кристаллизуют из 20%-ной уксусной кислоты, воды и сушат на воздухе. Выход: 16,8 г (56%).
Натриевая соль 2-этилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она дигидрат имеет следующие физико-химические характеристики: Тпл>300°C; 1Н ЯМР спектр в ДМСО-d6 δ, м.д.: 1,44 (3Н, т, С-СН3), 3,21 (2Н, кв, SCH2).
Найдено: С - 24.12, Н - 3,15, N - 27,82. Брутто-формула- C6H9N6NaO5S.
Вычислено: С - 24,00, Н - 3,02, N - 27,99, %.
Заявляемое соединение представляет собой желтое кристаллическое высокоплавкое (302-305°C) вещество, растворимое в воде, метаноле, ацетоне, диметилформамиде, диметилсульфоксиде, малорастворимое в метаноле, нерастворимое в бензоле, хлороформе и большинстве апротонных растворителей.
Пример 2. Противовирусные свойства дигидрата натриевой соли 2-этилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она (2)
Изучение противовирусного действия заявляемого соединения проводили на культуре клеток MDCK, GMK-AH-1(Д).
Пример 2.1.
Изучение противовирусной эффективности заявляемого соединения в отношении вируса Западного Нила проводили на культуре клеток GMK-AH-1(Д). Для изучения противовирусной эффективности препарат вводили в поддерживающую среду через 1 час после инфицирования. На каждую дозу препарата использовали не менее 4 пробирок с монослоем культуры клеток двухсуточного возраста. Инфицирующая доза вируса составила 0,01 БОЕ/кл. После адсорбции вируса в течение 60 мин при температуре 36,5÷37,5°C монослой трижды промывали питательной средой ПС-4 на растворе Хенкса, содержащей 2% сыворотки КРС и по 100 ЕД/мл пенициллина и стрептомицина, затем вносили свежую среду, содержащую исследуемые дозы препарата, и инкубировали в течение 2 суток при температуре 36,5÷37,5°C. По окончании инкубации клетки разрушали криодеструкцией. Уровень накопления возбудителя в пробах определяли титрованием проб методом получения негативных колоний вируса в монослое клеток ОМК-АН-1(Д) под твердым агаровым покрытием. Результаты испытаний приведены в табл.1. Соединение-прототип не проявляет ингибирующего действия в отношении вируса Западного Нила.
| Таблица 1 | ||||
| Противовирусное действие заявляемого соединения в отношении вируса Западного Нила | ||||
| № | Доза препарата, мкг/мл | Уровень накопления вируса, lg БОЕ/мл | Уровень подавления репродукции вируса, Δ, lg | Коэффициент ингибирования, % |
| 1. | 100 | 6,4 | 0,5 | 68,8 |
| 2. | 10 | 6,9 | 0 | 0 |
| 3. | 1 | 6,9 | 0 | 0 |
| 4. | 100 (прототип) | 6,4 | 0 | 0 |
Пример 2.2.
Изучение противовирусной эффективности заявляемого соединения в отношении вируса гриппа подтипа H5N1 проводили в культуре клеток MDCK. В качестве инфицирующего препарата использовали аллантоисную жидкость инфицированных развивающихся куриных эмбрионов с биологической активностью 6,5 lg ЦПД50/мл. Для изучения противовирусной эффективности препарат вводили в поддерживающую среду через 1 час после инфицирования. На каждую дозу препарата использовали не менее 10 пробирок с монослоем культуры клеток двухсуточного возраста. Инфицирующая доза вируса составила 0,1 ЦПД50/кл. После адсорбции вируса в течение 60 мин при температуре (37,0±5)°С монослой трижды промывали питательной средой ПС-4 на растворе Хенкса, содержащей 2% сыворотки КРС и по 100 ЕД/мл пенициллина и стрептомицина, затем вносили свежую среду, содержащую исследуемые дозы препарата, и инкубировали в течение 3 суток при температуре 36,5÷37,5°C. По окончании инкубации оценивали цитопатический эффект, вызванный вирусом, титрованием проб по гибели развивающихся куриных эмбрионов. При уровне накопления вируса 4,3 lg ЭЛД50/мл уровень подавления репродукции вируса составил 2,7 Δlg, что соответствует коэффициенту ингибирования 99,8%.
Коэффициент ингибирования вируса соединением-прототипом в этих условиях составил 90%.
Пример 2.3.
Оценку противовирусной эффективности заявляемого соединения в отношении возбудителя тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС) осуществляли с использованием культуры клеток GМК-АН-1(Д) при инфицирующей дозе вируса 0,01 БОЕ/кл. Результаты испытаний приведены в табл.2.
| Таблица 2 | ||||
| Противовирусное действие заявляемого соединения в отношении вируса ТОРС | ||||
| № | Доза препарата, мкг/мл | Уровень накопления вируса, lg БОЕ/мл | Уровень подавления репродукции вируса, Δ, lg | Коэффициент ингибирования, % |
| 1. | 100 | 3,7 | 0,8 | 84,4 |
| 2. | 10 | 3,7 | 0,1 | 18,8 |
| 3. | 1 | 3,9 | 0 | 0 |
| 4. | 100 (прототип) | 3,7 | 0,1 | 18,8 |
Как видно из приведенных результатов испытаний, противовирусное действие предлагаемого соединения в сопоставимых с прототипом дозах оказалось в 4,5 раза выше в отношении вируса ТОРС, на 10% выше в отношении вируса гриппа подтипа H5N1 и оно проявило высокую противовирусную эффективность в отношении вируса Западного Нила.
Claims (1)
- Натриевая соль 2-этилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин -7-она дигидрат формулы
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008128824/04A RU2404182C2 (ru) | 2008-07-14 | 2008-07-14 | НАТРИЕВАЯ СОЛЬ 2-ЭТИЛТИО-6-НИТРО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[5,1-c]-1,2,4-ТРИАЗИН-7-ОНА ДИГИДРАТ |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008128824/04A RU2404182C2 (ru) | 2008-07-14 | 2008-07-14 | НАТРИЕВАЯ СОЛЬ 2-ЭТИЛТИО-6-НИТРО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[5,1-c]-1,2,4-ТРИАЗИН-7-ОНА ДИГИДРАТ |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008128824A RU2008128824A (ru) | 2010-01-20 |
| RU2404182C2 true RU2404182C2 (ru) | 2010-11-20 |
Family
ID=42120389
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008128824/04A RU2404182C2 (ru) | 2008-07-14 | 2008-07-14 | НАТРИЕВАЯ СОЛЬ 2-ЭТИЛТИО-6-НИТРО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[5,1-c]-1,2,4-ТРИАЗИН-7-ОНА ДИГИДРАТ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2404182C2 (ru) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2607628C1 (ru) * | 2015-09-25 | 2017-01-10 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина" | НАТРИЕВАЯ СОЛЬ 2-МЕТИЛТИО-6-ЦИАНО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[5,1-с]-1,2,4-ТРИАЗИН-7(4Н)-ОНА, ТРИГИДРАТ |
| WO2017144708A3 (en) * | 2016-02-24 | 2017-11-09 | Doring International Gmbh | Anti-viral drug |
| RU2641107C1 (ru) * | 2016-10-24 | 2018-01-16 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина" | НАТРИЕВАЯ СОЛЬ 3-НИТРО-4-ОКСО-1,4-ДИГИДРОПИРАЗОЛО[5,1-с]-1,2,4-ТРИАЗИН-8-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ДИГИДРАТ |
| RU2741502C1 (ru) * | 2020-09-04 | 2021-01-26 | Общество с ограниченной ответственностью "Азол фарма" | Способ получения натриевой соли 2-метилтио-6-нитро-1,2-4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она, дигидрата, обладающей противовирусной активностью |
| RU2775551C2 (ru) * | 2019-12-30 | 2022-07-04 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина" | 3-Нитро-4-гидрокси-7-пропаргилтио-[1,2,4]триазоло[5,1c][1,2,4]триазин и 3-нитро-4-гидрокси-7-этилтио-[1,2,4]триазоло[5,1c][1,2,4]триазин, обладающие противовирусной активностью |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2444363C2 (ru) * | 2010-06-01 | 2012-03-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Завод Медсинтез" | Противовирусное средство для профилактики и лечения клещевого энцефалита |
| RU2451514C1 (ru) * | 2011-05-10 | 2012-05-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Уральский центр биофармацевтических технологий" | Противовирусное средство в капсулах и способ его получения |
-
2008
- 2008-07-14 RU RU2008128824/04A patent/RU2404182C2/ru active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| УЛОМСКИЙ Е.Н. и др. Химия гетероциклических соединений (5), 674-677, 1992. * |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2607628C1 (ru) * | 2015-09-25 | 2017-01-10 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина" | НАТРИЕВАЯ СОЛЬ 2-МЕТИЛТИО-6-ЦИАНО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[5,1-с]-1,2,4-ТРИАЗИН-7(4Н)-ОНА, ТРИГИДРАТ |
| WO2017144708A3 (en) * | 2016-02-24 | 2017-11-09 | Doring International Gmbh | Anti-viral drug |
| RU2747082C2 (ru) * | 2016-02-24 | 2021-04-26 | Доринг Интернэшнл Гмбх | Способ получения противовирусного препатата |
| RU2641107C1 (ru) * | 2016-10-24 | 2018-01-16 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина" | НАТРИЕВАЯ СОЛЬ 3-НИТРО-4-ОКСО-1,4-ДИГИДРОПИРАЗОЛО[5,1-с]-1,2,4-ТРИАЗИН-8-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ДИГИДРАТ |
| RU2775551C2 (ru) * | 2019-12-30 | 2022-07-04 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина" | 3-Нитро-4-гидрокси-7-пропаргилтио-[1,2,4]триазоло[5,1c][1,2,4]триазин и 3-нитро-4-гидрокси-7-этилтио-[1,2,4]триазоло[5,1c][1,2,4]триазин, обладающие противовирусной активностью |
| RU2741502C1 (ru) * | 2020-09-04 | 2021-01-26 | Общество с ограниченной ответственностью "Азол фарма" | Способ получения натриевой соли 2-метилтио-6-нитро-1,2-4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она, дигидрата, обладающей противовирусной активностью |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2008128824A (ru) | 2010-01-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2294936C1 (ru) | Натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-1,2-4-триазоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7(4h)-она, дигидрат, обладающая противовирусной активностью | |
| RU2404182C2 (ru) | НАТРИЕВАЯ СОЛЬ 2-ЭТИЛТИО-6-НИТРО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[5,1-c]-1,2,4-ТРИАЗИН-7-ОНА ДИГИДРАТ | |
| RU2330036C1 (ru) | НАТРИЕВАЯ СОЛЬ 5-МЕТИЛ-6-НИТРО-1,2,4,-ТРИАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИН-7-ОНА ДИГИДРАТ | |
| RU2365591C2 (ru) | ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ПРОТИВОВИРУСНЫМ ДЕЙСТВИЕМ И СОДЕРЖАЩЕЕ 2-МЕТИЛТИО-5-МЕТИЛ-6-НИТРО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИН-7(3Н)-ОН | |
| RU2402552C2 (ru) | НАТРИЕВАЯ СОЛЬ 2-н-ПРОПИЛТИО-6-НИТРО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[5,1-с]-1,2,4-ТРИАЗИН-7-ОНА ДИГИДРАТ И НАТРИЕВАЯ СОЛЬ 2-н-БУТИЛТИО-6-НИТРО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[5,1-с]-1,2,4-ТРИАЗИН-7-ОНА ДИГИДРАТ | |
| US10098899B2 (en) | Drug with activity against the herpes virus family | |
| RU2536874C1 (ru) | 2-МЕТИЛСУЛЬФАНИЛ-6-НИТРО-7-ОКСО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[5,1-c] [1,2,4]ТРИАЗИНИД L-АРГИНИНИЯ ДИГИДРАТ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЛИХОРАДКИ ЗАПАДНОГО НИЛА | |
| US20220274965A1 (en) | Antiviral agents and uses thereof | |
| Kotaiaha et al. | Synthesis and antiviral activity of 1, 3, 4-oxadiazolyl selenopheno [2, 3-d] pyrimidines as novel bluetongue virus inhibitors | |
| WO2018035509A2 (en) | Small molecules having antiviral properties | |
| CN101570515B (zh) | 姜黄素取代嘧啶类衍生物及其制备方法与用途 | |
| RU2376307C1 (ru) | 4-((Z)-4'-ГИДРОКСИБУТЕН-2'-ИЛ)-2-R-6-ФЕНИЛ-1,2,4-ТРИАЗОЛО[5,1-c][1,2,4]ТРИАЗИН-7-ОНЫ | |
| RU2480471C1 (ru) | Антибактериальные соединения на основе сульфаниловой кислоты и пиридоксина | |
| RU2775551C2 (ru) | 3-Нитро-4-гидрокси-7-пропаргилтио-[1,2,4]триазоло[5,1c][1,2,4]триазин и 3-нитро-4-гидрокси-7-этилтио-[1,2,4]триазоло[5,1c][1,2,4]триазин, обладающие противовирусной активностью | |
| RU2345080C2 (ru) | 4-(4'-ГИДРОКСИБУТИЛ)-6-ФЕНИЛ-1,2,4-ТРИАЗОЛО[5,1-c][1,2,4]ТРИАЗИН-7-ОН | |
| KR102146741B1 (ko) | 항바이러스 조성물 | |
| CA2214256A1 (en) | 1,2,4-triazine-3,5-dione derivatives, their production and use thereof | |
| RU2493158C2 (ru) | НАТРИЕВАЯ СОЛЬ 2-МЕТИЛ-6-ФТОР-1,2,4-ТРИАЗОЛО[5,1-с]-1,2,4-ТРИАЗИН-7(4Н)-ОНА ДИГИДРАТ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОВИРУСНЫМ ДЕЙСТВИЕМ | |
| RU2527256C1 (ru) | Поликатионное соединение "тривирон (triviron)" и способ его получения | |
| RU2340614C2 (ru) | 2-r-4-(аллилоксиметил)-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4н)-оны и 2-r-4-(пропаргилоксиметил)-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин7(4н)-оны, обладающие противовирусным действием | |
| RU2607628C1 (ru) | НАТРИЕВАЯ СОЛЬ 2-МЕТИЛТИО-6-ЦИАНО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[5,1-с]-1,2,4-ТРИАЗИН-7(4Н)-ОНА, ТРИГИДРАТ | |
| RU2428182C1 (ru) | Противомикробное вещество | |
| RU2255086C1 (ru) | 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6- броминдола мезилат, обладающий противовирусной активностью, и фармацевтическая композиция с его использованием | |
| RU2783659C1 (ru) | 2-[5-(4-Метокси)-3-фенил-5,6-дигидро-4Н-[1,2,4,5]тетразин-1-ил]-бензотиазолы с противовирусной активностью в отношении вирусов Коксаки В3 | |
| RU2529487C1 (ru) | 5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид l-аргининия моногидрат |