RU2392002C2 - Способ получения туберкулезного анатоксина - Google Patents
Способ получения туберкулезного анатоксина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2392002C2 RU2392002C2 RU2008112753/13A RU2008112753A RU2392002C2 RU 2392002 C2 RU2392002 C2 RU 2392002C2 RU 2008112753/13 A RU2008112753/13 A RU 2008112753/13A RU 2008112753 A RU2008112753 A RU 2008112753A RU 2392002 C2 RU2392002 C2 RU 2392002C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tuberculosis
- anatoxin
- toxoid
- days
- allergens
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 title abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 7
- SGNXVBOIDPPRJJ-PSASIEDQSA-N 1-[(1r,6r)-9-azabicyclo[4.2.1]non-4-en-5-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CCC[C@@H]2CC[C@H]1N2 SGNXVBOIDPPRJJ-PSASIEDQSA-N 0.000 title abstract 5
- 239000003948 anatoxin Substances 0.000 title abstract 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 239000013566 allergen Substances 0.000 claims abstract description 22
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 8
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000010908 decantation Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 claims description 15
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 15
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 15
- UPCOSYBELNEQAU-UHFFFAOYSA-L (2-decoxy-2-oxoethyl)-[2-[(2-decoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]ethyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCC UPCOSYBELNEQAU-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims 1
- 239000002095 exotoxin Substances 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 229960001005 tuberculin Drugs 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000031998 Mycobacterium Infections Diseases 0.000 abstract 1
- 229910021502 aluminium hydroxide Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 abstract 1
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 14
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229960001212 bacterial vaccine Drugs 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 229960004854 viral vaccine Drugs 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 206010006500 Brucellosis Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 208000034784 Tularaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- FLNKWZNWHZDGRT-UHFFFAOYSA-N azane;dihydrochloride Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Cl-].[Cl-] FLNKWZNWHZDGRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000190 bacillus calmette–guérin vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 229940031551 inactivated vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000001303 quality assessment method Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Изобретение относится к микробиологии и биотехнологии, в частности к получению туберкулезного анатоксина для специфической профилактики туберкулеза. Туберкулезный анатоксин получают путем детоксикации туберкулезных экзо- и эндотоксинов двумя детоксикаторами - 0,2% раствором формалина в течение 7-9 суток при 42-45°С и 0,5% раствором этония в течение 7-9 суток при 42-45°С. При этом происходит полная детоксикация токсинов и инактивация их аллергенных свойств при практически 100% расходовании формалина и этония. Затем производят сорбцию туберкулезного анатоксина на 1-3 мг/мл гидроксида алюминия и вдвое увеличивают концентрацию инактивированных токсино-аллергенов путем декантации 50±5% надосадочной жидкости. При использовании анатоксина, полученного способом по изобретению, вакцинированные животные приобретают устойчивость к заражению вирулентными микобактериями туберкулеза на фоне иммунологической перестройки организма и приобретают умеренную чувствительность к туберкулину.
Description
Изобретение относится к микробиологии и биотехнологии, в частности к технологии изготовления биопрепаратов для специфической профилактики туберкулеза.
Известны способы получения анатоксинов, аллергоидов, инактивированных вирусных и бактерийных вакцин с использованием 0,8±0,2% формалина.
При этом оценка качества вакцин проводится в определении способности выработки специфических антител - защитного титра. Однако при многих инфекционных заболеваниях (бруцеллез, туберкулез, туляремия и т.д.) иммунологические показатели не отражают защитных свойств биопрепарата, т.к. в их патогенезе ведущая роль принадлежит клеточному иммунитету. В этих случаях остаются в силе кожно-аллергическая проба и фактическая защищенность против той или иной инфекции, безопасность и эффективность биопрепарата (Воробьев А.А. Микробиология и иммунология. М.: Медицина, 1999, с.255-268; Медуницин Н.В. Биологические препараты: настоящее и будущее. Научно-практический журнал «Биопрепараты», 2001, №1, с.2-3).
Несмотря на длительное использование, с 1923 г., формалина для получения инактивированных вакцин, анатоксинов, исследования по замене формалина остаются актуальными.
Это связано с тем, что формалин способен вызывать аллергические реакции, денатурацию белков, онкогенные процессы. Сведения о возможной замене формалина или его производных на этоний при изготовлении инактивированных вирусных и бактерийных вакцин и анатоксинов и тем более в отношении детоксикации и инактивации туберкулезных токсино-аллергенов отсутствуют. Поэтому необходимы исследования не только по повышению эффективности инактивированных биопрепаратов, но и в направлении их безвредности.
За прототип взят «Способ получения туберкулезного анатоксина», Евглевский Ан. А., патент РФ №2139090 от 26.01.99, включающий выращивание микобактерий туберкулеза на синтетической среде в течение 55-60 суток, стерилизацию и детоксикацию токсино-аллергенов 0,8±0,2% раствором формалина при 42-45°С в течение 12-15 суток, сорбцию на гидроксиде алюминия из расчета 1-3 мг/мл.
Недостатком указанного способа является проведение детоксикации туберкулезных токсино-аллергенов одним детоксикатором - формалином в высокой концентрации в пределах 0,8% и низкое содержание исходных токсино-аллергенов до 2 мг/мл.
Для устранения указанных недостатков предлагается использование двух детоксикаторов в два этапа - первоначально 0,2% раствора формалина вместо 0,8%, а затем 0,5% раствора этония в течение 7-9 суток при 42-45°С, сорбция на гидроксиде алюминия и увеличение вдвое концентрации инактивированных токсино-аллергенов путем декантации 50±5% надосадочной жидкости.
Целью предлагаемого изобретения является снижение токсичности и повышение активности препарата путем детоксикации туберкулезных токсино-аллергенов двумя детоксикаторами - первоначально 0,2% раствором формалина вместо 0,8%, а затем 0,5% раствором этония при 42-45°С в течение 7-9 суток для обеспечения полной и необратимой детоксикации туберкулезных экзо- и эндотоксинов, сорбцией на гидроксиде алюминия из расчета 1-3 мг/мл и увеличение вдвое концентрации инактивированных токсино-аллергенов путем декантации 50±5% надосадочной жидкости.
Поставленная цель достигается снижением концентрации канцерогенного формалина с 0,8% до 0,2% и последующим прибавлением второго детоксикатора - 0,5% этония для полной детоксикации туберкулезных токсино-аллергенов из расчета 120±20 тысяч туберкулиновых единиц (международных) в 1 мл (≈2,5±0,2 мг/мл тубпротеина) при 42-45°С в течение 7-9 суток, сорбцией на гидроксиде алюминия 1-3 мг/мл и удалением декантацией 50% надосадочной жидкости, позволяющим увеличить вдвое концентрацию инактивированных токсино-аллергенов.
Следует дополнить, что безопасность и полезность использования этония (1,2-этилен-бис-(N-диметилкарбдецилоксиметил) аммония дихлорид - бисчетвертичное аммониевое соединение) подтверждена в выпуске различных растворов, мазей, паст в гуманной медицине при различных заболеваниях кожи (раны, ожоги, радиация), трофических язвах, дерматозах, кариесе зубов, стоматите, кератитах, язвах роговицы.
В патентной и научно-технической литературе не обнаружены технические решения, аналогичные заявляемому с использованием этония, что свидетельствует о новизне предлагаемого решения.
Применение двух детоксикаторов в предложенном режиме и увеличение вдвое концентрации инактивированных токсино-аллергенов позволяет достичь положительного эффекта - снижения токсичности препарата при повышении его эффективности.
Установлена возможность полной детоксикации всего комплекса туберкулезных экзо- и эндотоксино-аллергенов с помощью двух детоксикаторов и определена их концентрация, температурный и временной режим технологического процесса, позволяющие получить эффективный и безопасный туберкулезный анатоксин.
Результаты редуцирующего действия на туберкулезные токсино-аллергены этония и протективные свойства туберкулезного анатоксина представлены в следующих примерах.
Пример 1. Способ получения туберкулезного анатоксина и его проверка на полноту детоксикации токсино-аллергенов на сенсибилизированных морских свинках.
В раствор (300 мл) растворимых туберкулезных токсино-аллергенов (2,5 мг/мл≈120000 ТЕ(МЕ)) внесен формалин до 0,2% концентрации для проведения детоксикации при 42-45°С в течение 7 суток, а затем добавлен второй детоксикатор этоний до 0,5% концентрации для заключительной детоксикации при 42-45°С в течение 7 суток. Температурный режим 42-45°С является наиболее оптимальным. Затем проведена сорбция полученного анатоксина на гидроксиде алюминия из расчета 1-3 мг гидроксида/мл анатоксина и декантация 50±5% надосадочной жидкости для увеличения вдвое концентрации инактивированных токсино-аллергенов (до 5 мг/мл). Полученный анатоксин расфасовывают по флаконам и стерилизуют 30 минут при 1,0 атм.
Проверку туберкулезного анатоксина на остаточную аллергенную активность и токсичность провели на 9 морских свинках, сенсибилизированных внутрикожным введением суспензии вакцины БЦЖ (1 мг на голову) путем внутрикожного введения по 0,1 мл препарата в разведении 1:100 и 1:1000 в депилированные боковые поверхности.
При учете реакции через 24 и 48 часов у морских свинок не было отмечено гиперемии кожи до 6-8 мм на внутрикожное введение туберкулезного анатоксина.
В то же время на внутрикожное введение туберкулина с аллергенной активностью (1 мг/мл=50000 ТЕ) в разведении 1:1000 и 1:2000 отмечена гиперемия кожи в диаметре 14-18 мм.
Полученные результаты дают основание считать, что этоний с формалином способен ин активировать аллергенную активность молекулярного туберкулезного токсино-аллергена и детоксикацию его токсических свойств.
Пример 2. Изучение сенсибилизирующих свойств туберкулезного анатоксина после детоксикации токсино-аллергенов 0,2% раствором формалина с 0,5% этонием у коров. В исследованиях использовано 10 коров, которым двукратно подкожно с интервалом 12 суток был введен по 5,0 мл туберкулезный анатоксин. По истечении 30 суток после повторного введения туберкулезного анатоксина всех животных подвергли туберкулинизации путем внутрикожного введения туберкулина для млекопитающих - ППД серии №12 по 0,2 мл. При учете реакции через 72 часа у животных отмечено увеличение кожной складки в пределах 3-5-7 мм. Следовательно, подкожное введение туберкулезного анатоксина сопровождается аллергизацией организма, достоверно выраженными кожно-аллергическими реакциями.
Пример 3. Изучение сенсибилизирующих свойств туберкулезного анатоксина, полученного детоксикацией токсино-аллергенов 0,2% формалином с 0,5% этонием на морских свинках.
Туберкулезный анатоксин по 0,2 мл был введен двукратно подкожно 6 здоровым морским свинкам с интервалом 12 суток. По истечении 30 суток после второго введения туберкулезного анатоксина был введен туберкулин для млекопитающих с аллергенной активностью 50000 ТЕ/мл (ME) в разведении 1:1000 и 1:2000 по 0,1 мл в депилированные боковые поверхности каждой морской свинке. Учет реакции через 24 часа выявил у всех вакцинированных морских свинок кожно-аллергические реакции в виде гиперемии кожи до 8-9 мм в диаметре.
Пример 4. Изучение протективной активности туберкулезного анатоксина на морских свинках и кроликах.
В опыте использовано 6 морских свинок и 4 кролика, которым трехкратно с интервалом 10 дней был введен подкожно туберкулезный анатоксин в объеме 0,5 мл. По истечении 30 суток после 3-й вакцинации животных заразили свежевыделенными от больных туберкулезом людей лекарственно устойчивыми микобактериями туберкулеза в дозе 0,1 мг на одно животное. Наблюдение за животными проводили в течение 3-х месяцев.
При убое у кроликов и морских свинок не обнаружено поражений органов (печени, легких и лимфоузлов), за исключением одной свинки, у которой в лимфоузле от места заражения и в печени обнаружены макроскопические изменения, характерные для туберкулезных поражений. Контрольные 3 морские свинки погибли через 2-2,5 месяца после заражения микобактериями туберкулеза. Из результатов исследований следует, что туберкулезный анатоксин, полученный детоксикацией токсино-аллергенов 0,2% раствором формалина с 0,5% этонием, обеспечивает защиту от заболевания кроликов и морских свинок при массивной дозе заражения вирулентными микобактериями туберкулеза.
Claims (1)
- Способ получения туберкулезного анатоксина, включающий детоксикацию туберкулезных экзо- и эндотоксино-аллергенов, сорбцию полученного анатоксина на гидроксиде алюминия, стерилизацию, отличающийся тем, что детоксикацию 2,5±0,2 мг/мл туберкулезных токсино-аллергенов проводят последовательно двумя детоксикаторами - 0,2%-ным раствором формалина в течение 7-9 суток при 42-45°С и 0,5%-ным раствором этония при 42-45°С в течение 7-9 суток, сорбцию анатоксина на гидроксиде алюминия проводят из расчета 1-3 мг гидроксида на 1 мл анатоксина и концентрируют адсорбированный анатоксин декантацией 50±5% надосадочной жидкости.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008112753/13A RU2392002C2 (ru) | 2008-04-02 | 2008-04-02 | Способ получения туберкулезного анатоксина |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008112753/13A RU2392002C2 (ru) | 2008-04-02 | 2008-04-02 | Способ получения туберкулезного анатоксина |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008112753A RU2008112753A (ru) | 2009-10-10 |
| RU2392002C2 true RU2392002C2 (ru) | 2010-06-20 |
Family
ID=41260410
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008112753/13A RU2392002C2 (ru) | 2008-04-02 | 2008-04-02 | Способ получения туберкулезного анатоксина |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2392002C2 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018097750A1 (ru) * | 2016-11-22 | 2018-05-31 | Владислав Николаевич ЛАСКАВЫЙ | Средство для профилактики лейкоза крупного рогатого скота и способ его применения |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5504005A (en) * | 1987-03-02 | 1996-04-02 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Recombinant mycobacterial vaccine |
| RU2139090C1 (ru) * | 1999-01-26 | 1999-10-10 | Закрытое акционерное общество "АгроБизнесЦентр" | Способ получения туберкулезного анатоксина |
| RU2170588C1 (ru) * | 2000-02-22 | 2001-07-20 | Предприятие по производству бактерийных препаратов Научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН | Способ получения вакцины бцж-м для щадящей первичной иммунизации |
| RU2262950C2 (ru) * | 2001-03-23 | 2005-10-27 | Каунсил Оф Сайентифик Энд Индастриал Рисерч | Способ получения вакцины для лечения туберкулеза и других внутриклеточных инфекционных заболеваний и вакцина, полученная по названному способу |
-
2008
- 2008-04-02 RU RU2008112753/13A patent/RU2392002C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5504005A (en) * | 1987-03-02 | 1996-04-02 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Recombinant mycobacterial vaccine |
| US5854055A (en) * | 1987-03-02 | 1998-12-29 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University | Recombinant mycobacteria |
| RU2139090C1 (ru) * | 1999-01-26 | 1999-10-10 | Закрытое акционерное общество "АгроБизнесЦентр" | Способ получения туберкулезного анатоксина |
| RU2170588C1 (ru) * | 2000-02-22 | 2001-07-20 | Предприятие по производству бактерийных препаратов Научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН | Способ получения вакцины бцж-м для щадящей первичной иммунизации |
| RU2262950C2 (ru) * | 2001-03-23 | 2005-10-27 | Каунсил Оф Сайентифик Энд Индастриал Рисерч | Способ получения вакцины для лечения туберкулеза и других внутриклеточных инфекционных заболеваний и вакцина, полученная по названному способу |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018097750A1 (ru) * | 2016-11-22 | 2018-05-31 | Владислав Николаевич ЛАСКАВЫЙ | Средство для профилактики лейкоза крупного рогатого скота и способ его применения |
| AU2017363399B2 (en) * | 2016-11-22 | 2019-09-26 | IVLEV, Andrei Valentinovich | Agent for the prophylaxis of bovine leukosis and method for the use thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2008112753A (ru) | 2009-10-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Alexander et al. | Prevention of invasive Pseudomonas infection in burns with a new vaccine | |
| UA119244C2 (uk) | Бактеріальна вакцина і спосіб її одержання | |
| RU2428991C1 (ru) | Сополимеры гетероцепных алифатических поли-n-оксидов, вакцинирующие и лекарственные средства на их основе | |
| RU2392002C2 (ru) | Способ получения туберкулезного анатоксина | |
| RU2377014C1 (ru) | Способ получения стафилококковой анатоксин-вакцины | |
| EA037283B1 (ru) | Комбинированная вакцинная композиция для многократного дозирования | |
| RU2360697C1 (ru) | Способ получения туберкулезного анатоксина | |
| IE910424A1 (en) | Novel vaccine and method therefor | |
| RU2115433C1 (ru) | Вакцина сибиреязвенная комбинированная | |
| Rudbach et al. | Immunotherapy with bacterial endotoxins | |
| RU2378011C1 (ru) | Способ профилактики бруцеллеза крупного рогатого скота | |
| RU2122862C1 (ru) | Бесклеточная антистафилококковая вакцина для лечения хронической стафилококковой инфекции | |
| JP6712760B2 (ja) | サルモネラワクチン | |
| RU2396978C1 (ru) | Способ профилактики развития лейкоза крупного рогатого скота | |
| RU2392003C2 (ru) | Способ получения сальмонеллезной вакцины | |
| Savina et al. | The effect of synthetic adjuvant on the formation of the immune response | |
| RU2377016C1 (ru) | Способ получения стафило-стрептококковой анатоксин-вакцины | |
| RU2092184C1 (ru) | Способ лечения инфекционных заболеваний | |
| RU2021816C1 (ru) | Способ получения вакцины против холеры | |
| RU2406533C1 (ru) | Вакцина ассоциированная против стрептококкоза и стафилококкоза крупного рогатого скота | |
| RU2115432C1 (ru) | Способ получения туберкулезного анатоксина | |
| RU2021817C1 (ru) | Способ получения вакцины против холеры | |
| RU2421240C1 (ru) | Способ получения стафилококковой вакцины | |
| Havas et al. | Effect of TEPC-183 plasmacytoma on resistance of passively or actively immunized BALB/c mice to infection with Streptococcus pneumoniae | |
| Lusis et al. | Immunization of mice and chinchillas against Pseudomonas aeruginosa |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110403 |