RU2372914C1 - Фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза - Google Patents
Фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза Download PDFInfo
- Publication number
- RU2372914C1 RU2372914C1 RU2008113666/15A RU2008113666A RU2372914C1 RU 2372914 C1 RU2372914 C1 RU 2372914C1 RU 2008113666/15 A RU2008113666/15 A RU 2008113666/15A RU 2008113666 A RU2008113666 A RU 2008113666A RU 2372914 C1 RU2372914 C1 RU 2372914C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- isoniazid
- pharmaceutical composition
- conjugate
- dextran
- liposome
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к лекарственных средств, в частности фармацевтической композиции для лечения туберкулеза, включающей конъюгат изониазида с окисленным декстраном. Для снижения гепатотоксичности и увеличения биосовместимости она содержит конъюгат изониазида с окисленным декстраном молекулярной массы 35-60 кДа, очищенный от свободного изониазида и цитотоксических примесей, например, путем спиртового осаждения при температуре 60-80°С. Фармацевтическая композиция дополнительно содержит липосомобразующий агент, например фосфатидилхолин, фармацевтически приемлемый наполнитель, например воду для инъекций, физиологический или буферный раствор. Соотношение компонентов: коньюгат изониазида с окисленным декстраном 0,4-4,0 мас.%, липосомообразующий агент 0,1-1,0 мас.%, фармацевтически приемлемый наполнитель до 100 мас.%. Фармацевтическая композиция выполнена в форме нанолипосомальной эмульсии с размером липосом 150-800 нм. 4 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Изобретение относится к медицине, конкретно к фтизиатрии, и фармацевтической промышленности и может быть использовано при создании лекарственных препаратов с комплексным лечебно-профилактическим действием при туберкулезе.
Данные эпидемиологической статистики свидетельствуют о значительном увеличении темпов заболеваемости туберкулезом во всем мире. Несмотря на прогресс в создании новых противотуберкулезных препаратов в основе базисной терапии этого заболевания по-прежнему одним из наиболее эффективных антибиотиков является изониазид (гидразид изоникотиновой кислоты). Однако широко известны его побочные эффекты в виде нарушений гемопоэза, функции печени, почек и т.д. Известно, что лишь незначительная часть изониазида попадает в макрофаги, которые являются основным местом персистенции микобактерий туберкулеза [1]. Большая часть вводимого изониазида подвергается биотрансформации, не оказывая бактериостатического действия.
Известна фармацевтическая композиция, включающая изониазид, липосомообразующие агенты, а именно фосфатидилхолин или смесь фосфатидилхолина с холестерином в соотношении 10:1 [2]. Недостатком известной композиции является ее нестабильность, что не позволяет существенно снизить токсичность изониазида, т.к. он быстро высвобождается из липосом в кровоток после введения фармкомпозиции в организм. Биосовместимость композиции как признак, отражающий ее влияние на жизнеспособность клеток других органов и тканей (кроме гепатоцитов печени), не изучена.
Известна фармацевтическая композиция, включающая изониазид в концентрации 0,3-35,0 мкг/мл, фосфатидилхолин в качестве липосомообразующего агента и стабилизатор липосом пальмитоиловую кислоту в соотношении 10:1 (по массе), при этом общая концентрация смеси двух последних компонентов составляет 8-21000 мкг/мл [3]. Известная фармкомпозиция имеет те же недостатки, что и предыдущая. Биосовместимость композиции не изучена.
Известна фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза, включающая изониазид, рифампицин, липосомообразующий агент и применяемая в виде внутривенной инъекции. Фармкомпозиция обладает стабильностью (способна поддерживать значимые концентрации активных агентов в плазме в течение 96-168 часов с периодом полувыведения 24-70 часов). Недостатком известной фармкомпозиции является низкий процент включения активных агентов (изониазида, рифампицина) в нанолипосому, что может снизить гепатотоксический эффект, но делает фармкомпозицию неэффективной при лечении туберкулеза в силу малых доз антибиотиков [4]. Биосовместимость композиции не изучена.
Известна фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза (при внутривенном введении), включающая изониазид, рифампицин, липосомообразующий агент, при этом рифампицин включен в липидный слой липосомы, а изониазид - в водную фазу липосомы [5], что позволяет увеличить процент индивидуального включения в липосомы каждого из активных агентов и достичь более длительной фазы их высвобождения в сравнении со свободными формами рифампицина и изониазида. Недостатком известной фармкомпозиции является ее гепатотоксичность, обусловленная токсическим повреждениям печени при высвобождении из липосом в кровоток изониазида и рифампицина. Биосовместимость композиции не изучена.
В целом недостатками известных фармацевтических композиций для лечения туберкулеза, содержащих активный (изониазид) и липосомообразующий агенты, является нестабильность липосом или высокая проницаемость их мембран для заключенного в них изониазида как низкомолекулярного соединения. Короткие сроки выхода изониазида из липосом в кровоток являются причиной сохранения гепатотоксического эффекта композиции в целом. Биосовместимость композиции не изучена.
Известна фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза, включающая конъюгат изониазида с окисленным с помощью перйодата натрия декстраном, имеющим молекулярную массу 20-40 кДа [6]. Недостатком известной фармкопозиции является наличие в окисленном декстране йодсодержащих примесей, которые обладают гепатотоксическим действием, препятствуют эффективному связыванию окисленного декстрана с изониазидом, вследствие чего полученная фармкомпозиция является нестойкой при хранении. Биосовместимость композиции не изучена.
Известна фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза, включающая конъюгат окисленного перйодатом натрия декстрана, имеющего молекулярную массу 40 кДа, с изониазидом [7]. Данная композиция обладает теми же недостатками. Биосовместимость композиции не изучена.
Известна фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза, включающая конъюгат изониазида с окисленным декстраном, полученным путем окисления перйодатом натрия и имеющим молекулярную массу 65-75 кДа [8]. Применение боргидрида натрия для стабилизации оснований Шиффа конъюгата изониазида с окисленным декстраном увеличивает его стабильность в сравнении с другими аналогами. В целом фармкомпозиция обладает более низкой гепатотоксичностью в сравнении с аналогами, включающими конъюгат изониазида с окисленным с помощью перйодата натрия декстраном, однако эффект снижения гепатоксичности фармкомпозиции является недостаточным. Биосовместимость композиции не изучена.
Наиболее близкой к заявленному является фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза, включающая конъюгат изониазида с окисленным декстраном, полученным путем облучения тормозным гамма-излучением и имеющим молекулярную массу 30-40 кДа [9]. Даная композиция лишена йодсодержащих примесей, образующихся при окислении декстрана перйодатом натрия и обусловливающих гепатотоксичность полученного конъюгата. Однако наличие в конъюгате остатков свободного, несвязанного с окисленным декстраном изониазида и перекисных соединений, образующихся при облучении декстрана и имеющих цитотоксическое действие, не позволяют достичь существенного снижения гепатотоксичности известной фармкомпозиции. Другим недостатком известной фармкомпозиции является ее низкая биосовместимость. Кроме того, под действием содержащейся в окисленном декстране перекиси водорода частично разрушается гидразидная группировка изониазида, отвечающая за его специфическую противотуберкулезную активность.
Целью настоящего изобретения является снижение гепатотоксичности, повышение биосовместимости фармацевтической композиции.
Поставленная цель достигается тем, фармацевтическая композиция включает конъюгат изониазида с окисленным декстраном с молекулярной массой 35-60 кДа, очищенный от свободного изониазида и других цитотоксических примесей, например, путем спиртового осаждения при температуре 60-80°С; композиция дополнительно содержит липосомообразующий агент, например фосфатидилхолин, и фармацевтически приемлемый наполнитель, например воду для инъекций, физиологический или буферный раствор, в следующем соотношении: коньюгат изониазида с диальдегиддекстраном 0,4-4,0 мас.%, липосомообразующий компонент 0,1-1,0 мас.%, фармацевтически приемлемый наполнитель до 100 мас.%; фармацевтическая композиция выполнена в форме нанолипосомальной эмульсии с размером липосом 150-800 нм.
Описание изобретения
Фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза включает следующие компоненты:
1. Очищенный от свободного изониазида и других цитотоксических примесей конъюгат изониазида с окисленным декстраном, имеющий молекулярную массу 35-60 кДа - 0,4-4,0 мас.%
2. Липосомообразующий агент - 0,1-1,0 мас.%
3. Фармацевтически приемлемый наполнитель (вода для инъекций, физиологический раствор, буферный раствор) - до 100 мас.%.
Фармацевтическая композиция выполнена в форме нанолипосомальной эмульсии с размером липосом 150-800 нм. В качестве липосомообразующего агента (компонента) может быть использован, например, фосфатидилхолин (лецитин). Соотношение указанных компонентов является существенным для образования липосом. В составе фармацевтической композиции используют конъюгат изониазида с окисленным декстраном, очищенный от примесей веществ, оказывающих цитотоксическое воздействие на органы и ткани при введении конъюгата в организм. К таким примесям относятся, например, йодсодержащие соединения, образующиеся при окислении декстрана перйодатом натрия, перекисные соединения, образующиеся при получении окисленного декстрана путем облучения, примеси свободного изониазида в конъюгате изониазида с окисленным декстраном и др.
Заявленную фармакологическую композицию получают следующим образом.
Получают окисленный декстран путем окисления, затем его конъюгат с изониазидом, при этом очищают окисленный декстран или его конъюгат с изониазидом от цитотоксичных примесей, например, путем спиртового осаждения при температуре 60-80°С. Смешивают компоненты фармацевтической композиции в заданных пропорциях, смесь выдерживают при 4-8°С в течение 24-36 часов для набухания липосомообразующего агента (компонента). Затем смесь суспендируют и последовательно многократно (не менее 5 раз) пропускают через фильтры с диаметром пор 0,2 мкм, или 0,45 мкм, или 0,8 мкм. В результате получают заявляемую фармацевтическую композицию в нанолипосомальной форме в следующих структурно-размерных диапазонах: 150-200 нм, 200-450 нм, 450-800 нм.
Результаты тестирования заявленной фармацевтической композиции и композиции по прототипу на биосовместимость, оцениваемую по показателю жизнеспособности перитонеальных клеток in vitro, представлены в таблице 1. Как видно из таблицы 1, заявленная фармацевтическая композиция независимо от заявленной молекулярной массы окисленного декстрана и заявленного размера липосом обладает более высокой биосовместимостью в сравнении с композицией по прототипу.
В таблице 2 представлены результаты исследования гепатотоксичности заявленной фармацевтической композиции и композиции по прототипу. Как видно из таблицы 2, заявляемая фармацевтическая композиция в отличие от композиции по прототипу обладает значительно более низкой гепатотоксичностью, о чем свидетельствуют более низкие показатели объемной плотности зон с некротически и дистрофически измененными гепатоцитами. Более высокие показатели численной плотности двуядерных гепатоцитов при введении заявляемой фармацевтической композиции животным свидетельствуют о ее способности стимулировать репаративные процессы.
Как указано при описании фармкомпозиции по прототипу, ее гепатотоксичность детерминирована токсическими примесями, образующимися в процессе окисления декстрана, наличием несвязанного изониазида. Проникновение конъюгата изониазида с окисленным декстраном в гепатоциты возможно только путем пиноцитоза. Метаболизм изониазида в гепатоцитах происходит при участии оксигеназ смешанных функций и сопровождается образованием токсичных метаболитов изониазида. Гепатоциты не обладают способностью к фагоцитозу, следовательно, не способны захватывать корпускулярные частицы, в том числе липосомы. Следовательно, размещение конъюгата в липосомах согласно заявленному решению, обеспечивает невозможность захвата заявленной фармацевтической композиции гепатоцитами. Весь объем композиции будет захвачен макрофагами (основными клетками-участницами туберкулезных гранулем), в вакуолярном аппарате которых персистирует возбудитель заболевания. Известно, что макрофаги не содержат оксигеназ смешанных функций, и при адресной доставке заявленной фармацевтической композиции в эти клетки не будут образовываться токсичные метаболиты изониазида как составной части композиции. Таким образом, снижение гепатотоксичности в заявленной композиции достигается не только использованием компонентов, очищенных от цитотоксичных примесей, но и применением липосомальной формы композиции с учетом специфики ее взаимодействия с различными типами клеток.
Таким образом, в отличие от композиции по прототипу заявленная фармацевтическая композиция обладает низкой гепатотоксичностью и, как видно из таблицы 2, высокой биосовместимостью.
Примеры конкретного выполнения
Пример 1. Фармацевтическая композиция №1
Состав
1. Очищенный от свободного изониазида и других цитотоксических примесей конъюгат изониазида с окисленным декстраном молекулярной массы 35 кДа - 0,4 мас.%
2. Липосомообразующий агент (фосфатидилхолин) - 0,1 мас.%
3. Фармацевтически приемлемый наполнитель - до 100 мас.%. Размер нанолипосом - 450-800 нм.
Способ получения
Стадия 1. Получение окисленной формы декстрана.
Коммерческий препарат «Реополиглюкин», представляющий собой 10%-ный раствор декстрана с молекулярной массой (м.М.) в среднем 35 кДа в 0,85%-ном растворе хлорида натрия, нагревают на кипящей водяной бане до температуры 100°С, прибавляют к нему 35%-ный раствор уксусной кислоты в количестве 2% от объема раствора «Реополиглюкина», смесь перемешивают и прибавляют 2%-ный раствор перманганата калия в количестве 1% от исходного объема «Реополиглюкина». Реакционную смесь нагревают до выпадения коричневато-черного осадка двуокиси марганца, надосадочную жидкость сливают, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, например, с помощью фильтровальной бумаги. К полученному фильтрату (надосадочной жидкости) прибавляют двойной объем 96° этанола, смесь нагревают до температуры 60-80°С и перемешивают. После выпадения в осадок окисленного декстрана надосадочную жидкость сливают, выпавший в осадок окисленный декстран промывают небольшим количеством 96° этанола (например, в количестве 25% от объема слитой надосадочной жидкости), высушивают, например, при температуре 50°С в термостате. Выход целевого продукта составляет 92% от расчетной величины.
Стадия 2. Получение конъюгата изониазида с окисленной формой декстрана.
2,5 г окисленного декстрана растворяют в 93,5 мл 0,01 М трис-HCl буфере с рН 7,4. Затем в раствор окисленного декстрана вносят 4,0 г изониазида, смесь суспендируют до полного растворения компонентов, затем нагревают до 100°С и выдерживают 30-60 минут, после чего добавляют 2-кратный по объему 96° этанол, предварительно нагретый до 60-80°С. В течение 10-20 минут формируется осадок конъюгата изониазида с окисленным декстраном. Затем надосадочную жидкость, содержащую несвязанный изониазид, декантируют, осадок промывают дважды 2-кратным по объему 96° этанолом и высушивают при 50-60°С. Выход целевого продукта составляет 98% от расчетной величины.
Стадия 3. Получение нанолипосомальной формы заявляемой фармацевтической композиции.
0,4 г сухого очищенного конъюгата изониазида с окисленным декстраном растворяют в 96,0 мл 0,01 М Трис-HCl буфере с рН 7,3-7,4, или 0,85%-ном растворе хлорида натрия, или воде для инъекций. В полученный раствор вносят липосомообразующий агент, например фосфатидилхолин (лецитин), из расчета 1 мг на 1 мл раствора. Затем смесь выдерживают 24-36 часов при 4-8°С, после чего суспендируют и многократно пропускают через фильтр с диаметром пор 0,8 мкм. В результате получают заявляемую фармацевтическую композицию в виде нанолипосом с размерами 450-800 нм. Выход целевого продукта составляет 95% от расчетной величины.
Пример 2. Фармацевтическая композиция №2
Состав
1. Очищенный от свободного изониазида и других цитотоксических примесей конъюгат изониазида с окисленным декстраном молекулярной массы 60 кДа - 2,0 мас.%
2. Липосомообразующий агент (фосфатидилхолин) - 0,5 мас.%
3. Фармацевтически приемлемый наполнитель - до 100 мас.%. Размер нанолипосом - 150-200 нм
Способ получения
Стадия 1. Получение окисленной формы декстрана.
Коммерческий препарат «Реополиглюкин», представляющий собой 10%-ный раствор декстрана с м.М.ср. 60 кДа в 0,85%-ном растворе хлорида натрия, нагревают на кипящей водяной бане до температуры 100°С, прибавляют к нему 35%-ный раствор уксусной кислоты в количестве 2% от объема раствора «Реополиглюкина», смесь перемешивают и прибавляют 2%-ный раствор перманганата калия в количестве 1% от исходного объема «Реополиглюкина». Реакционную смесь нагревают до выпадения коричневато-черного осадка двуокиси марганца, надосадочную жидкость сливают, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, например, с помощью фильтровальной бумаги. К полученному фильтрату (надосадочной жидкости) прибавляют двойной объем 96° этанола, смесь нагревают до температуры 60-80°С и перемешивают, после выпадения осадка окисленного декстрана надосадочную жидкость сливают, выпавший в осадок окисленный декстран промывают небольшим количеством 96° этанола (например, в количестве 25% от объема слитой надосадочной жидкости), высушивают, например, при температуре 45°С в термостате. Выход целевого продукта составляет 92% от расчетной величины.
Стадия 2. Получение конъюгата изониазида с окисленной формой декстрана.
2,5 г окисленного декстрана растворяют в 93,5 мл 0,01 М трис-HCl буфере с рН 7,4. Затем в раствор окисленного декстрана вносят 4,0 г изониазида, смесь суспендируют до полного растворения компонентов, затем нагревают до 100°С и выдерживают 30-60 минут, после чего добавляют 2-кратный по объему 96° этанол, предварительно нагретый до 60-80°С. В течение 10-20 минут формируется осадок коньюгата изониазида с окисленным декстраном. Затем надосадочную жидкость, содержащую несвязанный изониазид, декантируют, осадок промывают дважды 2-кратным по объему 96° этанолом и высушивают при 50-60°С. Выход целевого продукта составляет 98% от расчетной величины.
Стадия 3. Получение нанолипосомальной формы заявляемой фармацевтической композиции.
2,0 г сухого очищенного конъюгата изониазида с окисленным декстраном растворяют в 99,6 мл 0,01 N Трис-HCl буфере с рН 7,3-7,4, или 0,85%-ном растворе хлорида натрия, или воде для инъекций. В полученный раствор вносят липосомообразующий агент, например фосфатидилхолин, из расчета 5,0 мг на 1 мл раствора. Затем смесь выдерживают 24-36 часов при 4-8°С, после чего суспендируют и многократно пропускают через фильтр с диаметром пор 0,2 мкм. В результате получают заявляемую фармацевтическую композицию в виде нанолипосом с размерами 150-200 нм. Выход целевого продукта составляет 90% от расчетной величины.
Пример 3. Фармацевтическая композиция №3
Состав
1. Очищенный от свободного изониазида и других цитотоксических примесей конъюгат изониазида с окисленным декстраном молекулярной массы 35 кДа - 4,0 мас.%
2. Липосомообразующий агент (фосфатидилхолин) - 1,0 мас.%
3. Фармацевтически приемлемый наполнитель - до 100 мас.%. Размер нанолипосом - 250-450 нм.
Способ получения
Стадия 1. Получение окисленной формы декстрана.
Коммерческий препарат «Реополиглюкин», представляющий собой 10%-ный раствор декстрана со средней молекулярной массой 35 кДа в 0,85%-ном растворе хлорида натрия, облучают на ускорителе электронов потоком ускоренных электронов (поглощенная доза 3,0 Мрад). К облученному раствору прибавляют двойной объем 96° этанола, смесь нагревают до температуры 60-80°С и перемешивают, после выпадения в осадок окисленного декстрана надосадочную жидкость сливают, выпавший в осадок окисленный декстран промывают небольшим количеством 96 этанола (например, в количестве 20% от объема слитой надосадочной жидкости), высушивают, например, при температуре 60°С в термостате. Выход целевого продукта составляет 93% от расчетной величины.
Стадия 2. Получение конъюгата изониазида с окисленной формой декстрана.
2,5 г окисленного декстрана растворяют в 93,5 мл 0,01 М трис-HCl буфере с рН 7,4. Затем в раствор окисленного декстрана вносят 4,0 г изониазида, смесь суспендируют до полного растворения компонентов, затем нагревают до 100°С и выдерживают 30-60 минут, после чего добавляют 2-кратный по объему 96° этанол, предварительно нагретый до 60-80°С. В течение 10-20 минут формируется осадок конъюгата изониазида с окисленным декстраном. Затем надосадочную жидкость, содержащую несвязанный изониазид, декантируют, осадок промывают дважды 2-кратным по объему 96° этанолом и высушивают при 50-60°С. Выход целевого продукта составляет 97% от расчетной величины.
Стадия 3. Получение нанолипосомальной формы заявляемой фармацевтической композиции.
4,0 г сухого очищенного коньюгата изониазида с окисленным декстраном растворяют в 97,5 мл 0,01 М Трис-HCl буфера с рН 7,3-7,4, или 0,85%-ном растворе хлорида натрия, или воде для инъекций. В полученный раствор вносят липосомообразующий агент, например фосфатидилхолин (лецитин), из расчета 10,0 мг на 1 мл раствора. Затем смесь выдерживают 24-36 часов при 4-8°С, после чего суспендируют и многократно пропускают через фильтр с диаметром пор 0,45 мкм. В результате получают заявляемую фармацевтическую композицию в виде нанолипосом с размерами 250-450 нм. Выход целевого продукта составляет 94% от расчетной величины.
Источники информации
1. de Duve С., de Barsy Т., Poole В. et al. Commentary. Lyposomotropic agents//Biochem Pharmacol. 1974. Vol.23. N.I 8. P.2495-2531.
2. Сорокоумова Г.М., Селищева А.А., Маликова Н.М. и др. Включение изониазида в липосомы разного липидного состава // Бюлл. экпер. биол. и мед. 2004. Т. 137. №1. С.24-26.
3. Голышевская В.И., Селищева А.А., Мартынова Л.П. и др. Оценка эффективности действия липосомальной формы изониазида в отношении различных видов микобактерий in vitro // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006. №8. С.61-64.
4. Pandey R., Sharma S., Khuller G.K. Lung specific stealth liposomes as antitubercular drug carriers in guinea pigs // Indian J. Exp.Biol. 2004. Vol.42. N.6. P.562-566.
5. Gursoy A., Kut E., Ozkirimi S. Co-encapsulation of isoniazid and rifampicin in liposomes and characterization of liposomes by derivative spectroscopy // Int. J. Pharm. 2004. Vol.271. N.1-2. P.115-123.
6. Патент на изобретение РФ №2087146 Способ лечения генерализованного туберкулезного процесса в эксперименте. 1997 (дата публ. 20.08.97). МПК6 A61K 31/455, A61K 31/70.
7. Патент на изобретение РФ №2125451 Способ получения конъюгата изониазид-декстран. 1999 (дата публ. 1999.01.27). МПК6 A61K 31/715, A61K 31/455.
8. Патент на изобретение РФ №2168994 Средство для лечения туберкулеза с низкой гепатотоксичностью. 2001 (дата публ. 2001.06.20) МПК7 A61K 31/455, A61K 31/70.
9. Патент на изобретение РФ №2143900 Способ получения изониазида пролонгированного действия. 2000 (дата публ. 2000.01.10). МПК7 A61K 31/455, A61K 47/48.
| Таблица 1 Биосовместимость заявленной фармацевтической композиции (ФК) и композиции по прототипу (оценка по влиянию на жизнеспособность перитонеальных клеток in vitro) |
|
| Экспериментальная группа | Показатель жизнеспособности всех перитонеальных клеток (%) |
| ФК (r) с размером нанолипосом 150-200 нм, м.м. декстрана - 30-35 кД | 64,1±5,5** |
| ФК(r) с размером нанолипосом 15 0-200 нм, м.м. декстрана - 60-65 кД | 73,6±2,1* |
| ФК (r) с размером нанолипосом 200-450 нм, м.м. декстрана - 30-35 кД | 90,7±4,3 |
| ФК (r) с размером нанолипосом 200-450 нм, м.м. декстрана - 60-65 кД | 50,1±11,3** |
| ФК (r) с размером нанолипосом 450-800 нм, м.м. декстрана - 30-35 кД | 50,6±16,3** |
| ФК (r) с размером нанолипосом 450-800 нм, м.м. декстрана - 60-65 кД | 74,0±8,2** |
| ФК (ch) с размером нанолипосом 150-200 нм, м.м. декстрана - 30-35 кД | 79,8±1,6* |
| ФК (ch) с размером нанолипосом 150-200 нм, м.м. декстрана - 60-65 кД | 81,5±5,5 |
| ФК(сh) с размером нанолипосом 200-450 нм, м.м. декстрана - 30-35 кД | 75,3±2,8* |
| ФК (ch) с размером нанолипосом 200-450 нм, м.м. декстрана - 60-65 кД | 68,6±5,7** |
| ФК (ch) с размером нанолипосом 450-800 нм, м.м. декстрана - 30-35 кД | 76,1±10,0 |
| ФК (ch) с размером нанолипосом 450-800 нм, м.м. декстрана - 60-65 кД | 79,7±9,0 |
| Композиция по прототипу | менее 20 |
| Контроль (интактная культура перитонеальных клеток) | 91,1±4,0 |
| Примечание: | |
| * - Р<0,05; ** - Р<0,01 (количество культур в каждой группе опыта - 5, в контроле - 7); ФК (r) - заявляемая фармацевтическая композиция, в которой конъюгат изониазида с окисленным декстраном получен на основе декстрана, окисленного радиационно-химическим методом (по способу-прототипу) с последующей очисткой конъюгата от свободного изониазида и примесей перекисных продуктов радиолиза спиртовым осаждением; ФК (ch) - заявляемая фармацевтическая композиция, в которой конъюгат изониазида с окисленным декстраном получен на основе декстрана, окисленного химическим методом (перманганатом калия) с последующей очисткой конъюгата от свободного изониазида спиртовым осаждением. | |
| Таблица 2 Результаты сравнительной оценки гепатотоксичности на основе морфометрического анализа печени мышей (М±m) после внутрибрюшинного введения заявленной фармацевтической композиции и композиции по прототипу |
|||
| Параметры | Период с момента введения (сутки) | Экспериментальная группа | |
| Введение композиции по прототипу | Введение заявленной фармацевтической композиции | ||
| Объемная плотность зон с дистрофически измененными гепатоцитами, % | 10 | 61,97±1,18 | 28,52±1,2 |
| Объемная плотность зон некрозов гепатоцитов,% | 10 | 32,48±1,16 | 14,78±0,53 |
| Численная плотность двуядерных гепатоцитов (Nai) | 10 | 4,32±0,65 | 12,48±0,8 |
Claims (5)
1. Фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза, включающая конъюгат изониазида с окисленным декстраном, отличающаяся тем, что она содержит конъюгат изониазида с окисленным декстраном, очищенный от свободного изониазида и цитотоксических примесей, дополнительно содержит липосомообразующий агент, фармацевтически приемлемый наполнитель в следующих пропорциях: коньюгат изониазида с окисленным декстраном 0,4-4,0 мас.%, липосомообразующий агент 0,1-1,0 мас.%, фармацевтически приемлемый наполнитель до 100 мас.%.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в ее состав входит конъюгат изониазида с окисленным декстраном молекулярной массы 35-60 кДа, очищенный от свободного изониазида и цитотоксических примесей путем спиртового осаждения при температуре 60-80°С.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она включает в качестве липосомообразующего агента фосфатидилхолин.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она включает в качестве фармацевтически приемлемого наполнителя воду для инъекций, физиологический или буферный раствор.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она выполнена в форме нанолипосомальной эмульсии с размером липосом 150-800 нм.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008113666/15A RU2372914C1 (ru) | 2008-04-07 | 2008-04-07 | Фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008113666/15A RU2372914C1 (ru) | 2008-04-07 | 2008-04-07 | Фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2372914C1 true RU2372914C1 (ru) | 2009-11-20 |
Family
ID=41477750
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008113666/15A RU2372914C1 (ru) | 2008-04-07 | 2008-04-07 | Фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2372914C1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2471490C1 (ru) * | 2012-02-02 | 2013-01-10 | Общество с ограниченной ответственностью Научно-производственное объединение "Перспектива" | Фармацевтическая композиция для лечения цитостатической миелосупрессии |
| RU2622755C1 (ru) * | 2016-05-04 | 2017-06-19 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Средство с липосомами, содержащими изониазид |
-
2008
- 2008-04-07 RU RU2008113666/15A patent/RU2372914C1/ru active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ГОЛЫШЕВСКАЯ В.И и др. Оценка эффективности действия липосомальной формы изониазида в отношении различных видов микобактерий in vitro. Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006, №8, с.61-64. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2471490C1 (ru) * | 2012-02-02 | 2013-01-10 | Общество с ограниченной ответственностью Научно-производственное объединение "Перспектива" | Фармацевтическая композиция для лечения цитостатической миелосупрессии |
| RU2622755C1 (ru) * | 2016-05-04 | 2017-06-19 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Средство с липосомами, содержащими изониазид |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9814734B2 (en) | Bufalin liposome, preparation method therefor and application thereof | |
| JP2958774B2 (ja) | アンホテリシンｂリポソームの改良調整法 | |
| JPH0526767B2 (ru) | ||
| US9005655B2 (en) | Non-pegylated long-circulating liposomes | |
| US20090324741A1 (en) | Injectable polymer-lipid blend | |
| IL169364A (en) | A process for the production of liposomes that have not undergone pegylation involves an aqueous hydration medium with sugar | |
| AU2015206628A1 (en) | Liposome compositions encapsulating modified cyclodextrin complexes and uses thereof | |
| Tretiakova et al. | Liposomal formulation of a melphalan lipophilic prodrug: Studies of acute toxicity, tolerability, and antitumor efficacy | |
| RU2571283C2 (ru) | Парентеральные составы производных элацитарабина | |
| US20150157610A1 (en) | Pharmaceutical composition for treating inflammatory disease | |
| CN113456591A (zh) | 糖基聚醚类化合物脂质体及其制备方法和药物 | |
| CN114652683A (zh) | 一种Mdivi-1纳米长循环脂质体及其制备方法和应用 | |
| RU2372914C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза | |
| JP4671962B2 (ja) | デフィブロチド単独又は他の抗腫瘍剤との組み合わせを含む抗腫瘍製剤 | |
| CN113307824B (zh) | 一种双亲性材料及其在制备脂质体中的应用 | |
| CN110496103B (zh) | 一种多西他赛棕榈酸酯脂质体及其制备方法 | |
| RU2670091C1 (ru) | Способ доставки наночастиц, предназначенных для транспортировки лекарственных веществ, в головной мозг млекопитающих через гематоэнцефалический барьер | |
| US20040175417A1 (en) | Amphotericin B liposome preparation | |
| US20220087975A1 (en) | Liposome composition comprising liposomal prodrug of mitomycin c and method of manufacture | |
| CN110200920B (zh) | 一种还原敏感药物组合物及其制备和应用 | |
| JPH08509961A (ja) | 低密度リポタンパク質および細胞毒性物質の使用 | |
| JP2015209417A (ja) | 経口疾患治療薬 | |
| CN118750445A (zh) | 一种肝脏特异性靶向纳米制剂和应用 | |
| EP1089727A1 (en) | Liposomal formulations of busulphan |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner |