RU2368597C2 - Two-stage method of obtaining 2-(fluoromethoxy)-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropane (sevoflurane) - Google Patents
Two-stage method of obtaining 2-(fluoromethoxy)-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropane (sevoflurane) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2368597C2 RU2368597C2 RU2007129935/04A RU2007129935A RU2368597C2 RU 2368597 C2 RU2368597 C2 RU 2368597C2 RU 2007129935/04 A RU2007129935/04 A RU 2007129935/04A RU 2007129935 A RU2007129935 A RU 2007129935A RU 2368597 C2 RU2368597 C2 RU 2368597C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- sevoflurane
- sevochloran
- trioxane
- fluoride
- hexafluoroisopropane
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к усовершенствованному двухстадийному способу получения 2-(фторметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана (севофлурана),включающему стадию получения 2-(хлорметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана(севохлорана).The invention relates to an improved two-stage method for producing 2- (fluoromethoxy) -1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropane (sevoflurane), comprising the step of producing 2- (chloromethoxy) -1,1,1,3,3,3 -hexafluoroisopropane (sevochloran).
Севофлуран является ингаляционным анестетиком, который вследствие высокой эффективности и низкой токсичности нашел широкое применение в хирургической практике. Севохлоран является промежуточным соединением для получения севофлурана.Sevoflurane is an inhaled anesthetic, which, due to its high efficiency and low toxicity, has found wide application in surgical practice. Sevochloran is an intermediate for the preparation of sevoflurane.
Согласно патенту США 3476860 севохлоран получают хлорированием метилового эфира гексафторизопропанола газообразным хлором при облучении лампой накаливания, нейтрализации продукта раствором карбоната калия, сушке над сульфатом магния. Конверсия проходит на 75%, после перегонки в вакууме получают чистый продукт.Однако этот способ технологически не удобен, поскольку предполагает использование облучения, газообразного хлора и необходимость нейтрализации избыточного хлора.According to US Pat. No. 3,476,860, sevochloran is prepared by chlorination of hexafluoroisopropanol methyl ester with gaseous chlorine by irradiation with an incandescent lamp, neutralizing the product with a solution of potassium carbonate, and drying over magnesium sulfate. The conversion is 75%, after distillation in vacuo, a pure product is obtained. However, this method is not technologically convenient because it involves the use of radiation, gaseous chlorine and the need to neutralize excess chlorine.
Обычно севохлоран получают обработкой гексафторизопропанола 1,3,5-триоксаном (или параформальдегидом) и безводным хлористым алюминием при молярном соотношении реагентов 1:0,33:1. Процесс ведут в сухом плотно закрытом сосуде, препятствующем улетучиванию газообразного HCl, при охлаждении на бане с ледяной водой.Typically, sevochloran is obtained by treating hexafluoroisopropanol with 1,3,5-trioxane (or paraformaldehyde) and anhydrous aluminum chloride at a molar ratio of reactants 1: 0.33: 1. The process is conducted in a dry, tightly closed vessel, which prevents the escape of gaseous HCl, while cooling in a bath of ice water.
Способ протекает с хорошим выходом, порядка 87-90% (см., например, патент США 6100434).The process proceeds in good yield, on the order of 87-90% (see, for example, US Pat. No. 6,100,434).
Однако AlCl3 в процессе реакции образует алюминий-гидрохлоридный полимер, который разрушает севохлоран, что приводит к снижению выхода и качества целевого продукта. Поэтому необходимо при завершении реакции полное удаление хлористого алюминия, что достигается добавлением к реакционной массе 6N НСl для полного гидролиза AlCl3. Все это усложняет процесс и снижает чистоту и выход конечного продукта.However, AlCl 3 during the reaction forms an aluminum-hydrochloride polymer, which destroys sevochloran, which leads to a decrease in the yield and quality of the target product. Therefore, at the end of the reaction, it is necessary to completely remove aluminum chloride, which is achieved by adding 6N HCl to the reaction mass for complete hydrolysis of AlCl 3 . All this complicates the process and reduces the purity and yield of the final product.
Севофлуоран получают обработкой севохлорана фторирующим агентом.Sevofluoran is obtained by treating sevochloran with a fluorinating agent.
В ЕР 901999 А1 описывается способ получения севофлурана с использованием недорогого исходного материала - HF. Согласно этому способу нагревают севохлоран, HF и третичный амин при 40-80°С. Недостатком является использование высококоррозионного фтористого водорода, что делает процесс нетехнологичным.EP 901999 A1 describes a process for the preparation of sevoflurane using an inexpensive starting material, HF. According to this method, sevochloran, HF and a tertiary amine are heated at 40-80 ° C. The disadvantage is the use of highly corrosive hydrogen fluoride, which makes the process non-technological.
В CN 1699319 раскрывается способ получения фторметиловых эфиров, в том числе севофлурана, реакцией соответствующих хлорметиловых эфиров с натрий/калий/аммоний фторидом в присутствии активаторов, выбранных из CN 1699319 discloses a process for producing fluoromethyl esters, including sevoflurane, by reacting the corresponding chloromethyl esters with sodium / potassium / ammonium fluoride in the presence of activators selected from
этиленгликоля, 8-краун-6, глицерола или полиэтиленгликоля.ethylene glycol, 8-crown-6, glycerol or polyethylene glycol.
В WO 200605548 и заявке США 2006/0205825 раскрывается способ, включающий смешение севохлорана, воды, фтористого калия и катализатора фазового переноса с получением севофлурана с высоким выходом.WO 200605548 and US application 2006/0205825 disclose a process comprising mixing sevochloran, water, potassium fluoride and a phase transfer catalyst to produce high yield sevoflurane.
Bieniarz C., Journal of Fluorine Chemistry, 2000, 106(1), p.99-102 описывает двухстадийное получение севофлурана.Bieniarz C., Journal of Fluorine Chemistry, 2000, 106 (1), p.99-102, describes a two-step preparation of sevoflurane.
На первой стадии получают севохлоран из гексафторизопропанола. При этом в качестве хлорметилирующего агента используют хлористый алюминий и тример формальдегида. Получаемый продукт выделяют с использованием воды и хлористого водорода. Вторая стадия заключается во фторировании полученного севохлорана фтористым калием в среде полиэтиленгликоля с выделением из реакционной массы севофлурана с чистотой 99-95% и общим выходом 65-70%.In the first stage, sevochloran is prepared from hexafluoroisopropanol. In this case, aluminum chloride and formaldehyde trimer are used as the chloromethylating agent. The resulting product is isolated using water and hydrogen chloride. The second stage consists in fluorination of the obtained sevochloran with potassium fluoride in a polyethylene glycol medium with the isolation of sevoflurane from the reaction mass with a purity of 99-95% and a total yield of 65-70%.
В заявке РФ 2005107467 описывается получение севофлурана взаимодействием 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропанола с триоксаном и хлористым алюминием при охлаждении, с последующим добавлением соляной кислоты и воды, промывкой и нейтрализацией с получением севохлорана, который смешивают с растворителем триэтаноламином и порошкообразным фторидом калия при нагревании до 85-95°С, с добавлением воды в реакционную смесь и выделением севофлурана.RF application 2005107467 describes the preparation of sevoflurane by reacting 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol with trioxane and aluminum chloride upon cooling, followed by the addition of hydrochloric acid and water, washing and neutralizing to obtain sevochloran, which is mixed with a solvent of triethanolamine and powdered potassium fluoride when heated to 85-95 ° C, with the addition of water to the reaction mixture and the allocation of sevoflurane.
Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому изобретению является способ, описанный в US 6100434. Способ заключается в получении севохлорана хлорированием хлористым алюминием или трехфтористым фосфором 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропанола в присутствии 1,3,5-триоксана или параформальдегида. Полученный севохлоран фторируют фтористым калием или натрием в среде растворителя - полиэтиленгликоля и сорастворителя - воды. Выход получаемого продукты колеблется от 71 до 87%.The closest in technical essence to the present invention is the method described in US 6100434. The method consists in obtaining sevochloran by chlorination with aluminum chloride or phosphorus trifluoride 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol in the presence of 1,3,5-trioxane or paraformaldehyde. The resulting sevochloran is fluorinated with potassium fluoride or sodium in a solvent of polyethylene glycol and a co-solvent of water. The yield of products ranges from 71 to 87%.
Каждый из вышеописанных известных способов требует контроля за количеством используемой воды, поскольку севохлоран в воде превращается в соответствующий спирт. Это снижает выход целевого продукта.Each of the known methods described above requires control over the amount of water used, since the sevochloran in water is converted to the corresponding alcohol. This reduces the yield of the target product.
Задача настоящего изобретения состоит в разработке способа, позволяющего получать продукты со стабильным выходом, а также упростить процесс за счет исключения образования промежуточного алюминий-гидрохлоридного полимера.The objective of the present invention is to develop a method that allows to obtain products with a stable yield, as well as to simplify the process by eliminating the formation of an intermediate aluminum-hydrochloride polymer.
Согласно настоящему изобретению способ получения 2-(фторметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана (севофлурана) проводят взаимодействием 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропанола-2 с реакционно-способным соединением формальдегида и хлорирующим агентом, с последующим выделением 2-(хлорметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана (севохлорана) и обработкой его фторидом в присутствии азотсодержащего соединения.According to the present invention, a method for producing 2- (fluoromethoxy) -1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropane (sevoflurane) is carried out by reacting 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol-2 with a reactive formaldehyde compound and a chlorinating agent, followed by isolation of 2- (chloromethoxy) -1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropane (sevochloran) and treating it with fluoride in the presence of a nitrogen-containing compound.
Отличием способа согласно настоящему изобретению от наиболее близкого аналога является то, что в качестве реакционно-способного соединения формальдегида используют 1,3,5 -триоксан, параформальдегид, в качестве хлорирующего агента используют хлорсульфоновую кислоту, в качестве фторида используют фторид щелочного металла или аммония, а в качестве азотсодержащего соединения используют триэтиламин.The difference of the method according to the present invention from the closest analogue is that 1,3,5-trioxane, paraformaldehyde are used as the reactive compound of formaldehyde, chlorosulfonic acid is used as the chlorinating agent, alkali metal or ammonium fluoride is used, and triethylamine is used as the nitrogen-containing compound.
Подробное описание способа. Согласно настоящему изобретению способ включает две стадии:Detailed description of the method. According to the present invention, the method includes two stages:
А) получение севохлорана хлорметилированием 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропанола-2 хлорсульфоновой кислотой и реакционноспособным соединением формальдегида иA) obtaining sevochloran by chloromethylation of 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol-2 with chlorosulfonic acid and a reactive formaldehyde compound and
Б) получение севофлурана обработкой севохлорана водным раствором фторида щелочного металла или аммония в присутствии азотсодержащего соединения-триэтиламина.B) obtaining sevoflurane by treating sevochloran with an aqueous solution of alkali metal or ammonium fluoride in the presence of a nitrogen-containing compound-triethylamine.
В качестве реакционно-способного соединения формальдегида может быть использован 1,3,5-триоксан, параформальдегид. Использование в качестве хлорирующего агента хлорсульфоновой кислоты позволяет избежать необходимости разложения хлористого алюминия на стадии получения севохлорана.As a reactive compound of formaldehyde, 1,3,5-trioxane, paraformaldehyde can be used. The use of chlorosulfonic acid as a chlorinating agent eliminates the need for decomposition of aluminum chloride at the stage of obtaining sevochloran.
Преимущественно в качестве фторирующего агента используют фторид калия, в качестве реакционно-способного соединения формальдегида-1,3,5-триоксан.Preferably, potassium fluoride is used as the fluorinating agent, and formaldehyde-1,3,5-trioxane as the reactive compound.
Наиболее предпочтительным является проведение стадии получения 2-(хлорметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана (севохлорана) взаимодействием 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропанола-2 с 1,3,5-триоксаном и хлорсульфоновой кислотой в качестве хлорирующего агента. При этом обычно процесс ведут при мольном соотношении реагентов триоксан:1,1,1,3,3,3-гексафторизопропанол-2 и хлорсульфоновая кислота 1:1,8-2,5:3-3,5, при перемешивании, при температуре +5-20°С, с последующим отделением и перегонкой органического слоя.Most preferred is the preparation of 2- (chloromethoxy) -1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropane (sevochloran) by reacting 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol-2 with 1,3,5 -trioxane and chlorosulfonic acid as a chlorinating agent. The process is usually carried out at a molar ratio of trioxane: 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol-2 and chlorosulfonic acid 1: 1.8-2.5: 3-3.5, with stirring, at a temperature + 5-20 ° C, followed by separation and distillation of the organic layer.
При осуществление стадии получения 2-(фторметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана (севофлурана) желательно проводить взаимодействие 2-(хлорметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропанола(севохлорана) с водным раствором фторида калия в присутствии триэтиламина. При этом обычно обработку фторидом калия ведут при температуре 72-75°С, при мольном соотношении компонентов: севохлоран:фторид калия:триэтиламин 1:1:0,15.In the implementation of the step for producing 2- (fluoromethoxy) -1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropane (sevoflurane), it is desirable to react 2- (chloromethoxy) -1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol (sevochloran ) with an aqueous solution of potassium fluoride in the presence of triethylamine. In this case, potassium fluoride is usually treated at a temperature of 72-75 ° C, with a molar ratio of components: sevochloran: potassium fluoride: triethylamine 1: 1: 0.15.
Примеры выполнения способа.Examples of the method.
Пример 1Example 1
К водному раствору KF (165 г, 1,3 моля, в расчете на безводный) прибавляют севохлоран (280 г, 1,3 моля), затем при перемешивании добавляют по каплям триэтиламин (22 г, 0,2 моля), смесь разогревается до 32-34°С. Реакционную массу нагревают до 72-75°С (температура бани 95-105°С) и отгоняют через холодильник (при температуре 46-48°С) образующийся в течение 4-х часов продукт. Получают 220-228 г сырца с содержанием 80% продукта, выход 70%. При использовании фтористого аммония получают аналогичные результаты, однако после добавления триэтиламина реакционную массу выдерживают при температуре 60-65°С в течение 12 часов, после чего перегоняют. В результате из 280 г хлорметил 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира и 200 мл водного раствора фтористого аммония, содержащего 1,3 моль NH4F, получают 200-212 г сырца с содержанием продукта около 80% и выходом 61% (в пересчете на чистый продукт).Sevochloran (280 g, 1.3 mol) is added to an aqueous KF solution (165 g, 1.3 mol, calculated on anhydrous), then triethylamine (22 g, 0.2 mol) is added dropwise with stirring, the mixture is heated to 32-34 ° C. The reaction mass is heated to 72-75 ° C (bath temperature 95-105 ° C) and the product formed for 4 hours is distilled off through a refrigerator (at a temperature of 46-48 ° C). Get 220-228 g of raw with a content of 80% of the product, yield 70%. When using ammonium fluoride, similar results are obtained, however, after the addition of triethylamine, the reaction mass is maintained at a temperature of 60-65 ° C for 12 hours, after which it is distilled. As a result, from 280 g of chloromethyl 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropyl ether and 200 ml of an aqueous solution of ammonium fluoride containing 1.3 mol of NH 4 F, 200-212 g of crude are obtained with a product content of about 80% and yield 61% (in terms of pure product).
Пример 2Example 2
В четырехгорлую двухлитровую колбу, снабженную мешалкой, термометром, обратным холодильником со склянкой Тищенко и капельной воронкой, помещают раствор (200 г, 2,2 моля) триоксана в 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропаноле-2 (800 г, 4,8 моля), смесь охлаждают до 0°С и при перемешивании по каплям добавляют хлорсульфоновую кислоту (800 г, 6,7 моль) в течение 1,5 часов, температура реакционной массы не должна превышать +5°С. Реакционную массу перемешивают в течение 1 часа, поднимая постепенно температуру до 20°С. Затем еще в течение 1 часа смесь перемешивают при 20°С. Полученную смесь разделяют, отбирая верхний слой, содержащий целевой продукт. Затем промывают дважды равным количеством воды и перегоняют, собирая фракцию с т.кип. 76-80°С.In a four-necked two-liter flask equipped with a stirrer, a thermometer, a reflux condenser with a Tishchenko flask and a dropping funnel, a solution (200 g, 2.2 mol) of trioxane in 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol-2 (800 g) is placed 4.8 mol), the mixture is cooled to 0 ° C and, with stirring, chlorosulfonic acid (800 g, 6.7 mol) is added dropwise over 1.5 hours, the temperature of the reaction mass should not exceed + 5 ° C. The reaction mass is stirred for 1 hour, gradually raising the temperature to 20 ° C. Then for another 1 hour, the mixture was stirred at 20 ° C. The resulting mixture was separated, selecting the upper layer containing the target product. Then washed twice with an equal amount of water and distilled, collecting the fraction with so Kip. 76-80 ° C.
Получают 729-750 г сырца 96% чистоты, выход 80%.Get 729-750 g of raw 96% purity, yield 80%.
Пример 3Example 3
В трехгорлую колбу объемом 2 л, снабженную механической мешалкой, термометром и капельной воронкой, помещают 481 г (2,86 моль) гексафторизопропанола и 105 г (3,50 моль на мономер) параформа, перемешивают и охлаждают до температуры 0°С на бане льда с солью. К образовавшейся взвеси постепенно по каплям добавляют 430 г (3,7 моль) хлорсульфоновой кислоты и перемешивают в течение 1 часа, поддерживая температуру реакционной смеси около 0°С. Затем охлаждение убирают, доводят температуру реакционной массы до комнатной и оставляют на ночь. Далее реакционную смесь переносят в делительную воронку, верхний слой отделяют и осторожно выливают его в ледяную воду. Затем отделяют нижний органический слой, дважды промывают водой и перегоняют с дефлегматором, собирая фракцию с т.кип. 72-85°С. Получают 499-508 г сырца, содержащего 82% 2-(хлорметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропана. После ректификации получают 427-440 г 2-(хлорметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропана, чистота 97%, т.кип. 77-78°С. Выход 72%.In a 2-liter three-necked flask equipped with a mechanical stirrer, thermometer and dropping funnel, 481 g (2.86 mol) of hexafluoroisopropanol and 105 g (3.50 mol per monomer) of paraform are placed, stirred and cooled to 0 ° C in an ice bath With salt. To the resulting suspension, 430 g (3.7 mol) of chlorosulfonic acid are gradually added dropwise and stirred for 1 hour, maintaining the temperature of the reaction mixture at about 0 ° C. Then the cooling is removed, the temperature of the reaction mixture is brought to room temperature and left overnight. Next, the reaction mixture is transferred to a separatory funnel, the upper layer is separated and carefully poured into ice water. Then the lower organic layer is separated, washed twice with water and distilled with a reflux condenser, collecting the fraction with b.p. 72-85 ° C. 499-508 g of crude are obtained containing 82% of 2- (chloromethoxy) -1,1,1,3,3,3-hexafluoropropane. After distillation, 427-440 g of 2- (chloromethoxy) -1,1,1,3,3,3-hexafluoropropane are obtained, 97% pure, b.p. 77-78 ° C. Yield 72%.
Claims (7)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2007129935/04A RU2368597C2 (en) | 2007-08-06 | 2007-08-06 | Two-stage method of obtaining 2-(fluoromethoxy)-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropane (sevoflurane) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2007129935/04A RU2368597C2 (en) | 2007-08-06 | 2007-08-06 | Two-stage method of obtaining 2-(fluoromethoxy)-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropane (sevoflurane) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2007129935A RU2007129935A (en) | 2009-02-20 |
| RU2368597C2 true RU2368597C2 (en) | 2009-09-27 |
Family
ID=40531150
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007129935/04A RU2368597C2 (en) | 2007-08-06 | 2007-08-06 | Two-stage method of obtaining 2-(fluoromethoxy)-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropane (sevoflurane) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2368597C2 (en) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2479566C1 (en) * | 2012-01-11 | 2013-04-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Пермская химическая компания" | Method of producing sevoflurane |
| CN103804151A (en) * | 2012-11-07 | 2014-05-21 | 东莞市长安东阳光铝业研发有限公司 | Preparation method of sevoflurane |
| RU2629366C2 (en) * | 2016-11-16 | 2017-08-29 | Сентрал Гласс Компани, Лимитед | Method for producing hexafluoroisopropanol and fluoromethylgexafluoroisopropyl ether (sevoflurane) |
| RU2656210C1 (en) * | 2017-10-17 | 2018-06-01 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Российский научный центр "Прикладная химия" | Production process of 2-(fluorometoxy)-1,1,1,3,3,3-hexafluoroopropane (sevofluran) |
| RU2685412C2 (en) * | 2016-11-02 | 2019-04-18 | Сентрал Гласс Компани, Лимитед | Method for washing sevoflurane container and method for storing sevoflurane |
-
2007
- 2007-08-06 RU RU2007129935/04A patent/RU2368597C2/en active IP Right Revival
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2479566C1 (en) * | 2012-01-11 | 2013-04-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Пермская химическая компания" | Method of producing sevoflurane |
| CN103804151A (en) * | 2012-11-07 | 2014-05-21 | 东莞市长安东阳光铝业研发有限公司 | Preparation method of sevoflurane |
| RU2685412C2 (en) * | 2016-11-02 | 2019-04-18 | Сентрал Гласс Компани, Лимитед | Method for washing sevoflurane container and method for storing sevoflurane |
| RU2629366C2 (en) * | 2016-11-16 | 2017-08-29 | Сентрал Гласс Компани, Лимитед | Method for producing hexafluoroisopropanol and fluoromethylgexafluoroisopropyl ether (sevoflurane) |
| RU2656210C1 (en) * | 2017-10-17 | 2018-06-01 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Российский научный центр "Прикладная химия" | Production process of 2-(fluorometoxy)-1,1,1,3,3,3-hexafluoroopropane (sevofluran) |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2007129935A (en) | 2009-02-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101249315B1 (en) | Method for the preparation of sevoflurane | |
| EP2536676B1 (en) | Process for producing 2-chloro-3,3,3-trifluoropropene | |
| RU2368597C2 (en) | Two-stage method of obtaining 2-(fluoromethoxy)-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropane (sevoflurane) | |
| JP2002501035A (en) | Method for preparing hydrofluoroether | |
| JP2002540179A (en) | Method for synthesizing sevoflurane and its intermediates | |
| JP2010504916A (en) | Method for producing chloromethyl 2,2,2-trifluoro-1- (trifluoromethyl) ethyl ether | |
| KR101284659B1 (en) | Process for production of 1,2,2,2-tetrafluoro ethyl difluoro methyl ether | |
| EP0583540A1 (en) | Synthesis of desflurane | |
| JP2609480B2 (en) | Method for producing α-fluoroacryloyl derivative | |
| JP4102188B2 (en) | Method for producing fluoromethylhexafluoroisopropyl ether | |
| JP4467890B2 (en) | Chloromethylation of thiophene | |
| WO2018131394A1 (en) | Method for producing 3-chloro-1,1,2,2-tetrafluoropropane | |
| JPS6072850A (en) | Preparation of fluorinated benzonitrile | |
| US5410095A (en) | Process for the production of pentaflourodimethyl ether | |
| RU2748928C1 (en) | Method for producing perfluoroalkyliodes | |
| US10941089B2 (en) | Processes for producing trifluoroiodomethane using trifluoroacetic acid | |
| JP4051641B2 (en) | Method for producing monofluorohalogenoalkane | |
| RU2479566C1 (en) | Method of producing sevoflurane | |
| JP3332207B2 (en) | Method for distilling 3,3-dichloro-1,1,1-trifluoroacetone | |
| JPH05988A (en) | Production of trifluoroanisole compounds | |
| JPS627185B2 (en) | ||
| JPS6072851A (en) | Preparation of fluorinated benzonitrile | |
| JP5642394B2 (en) | Method for producing fluorinated disulfide compound | |
| JPS6148490B2 (en) | ||
| JPH03130239A (en) | Production of 1,1,1,2,2-pentafluoro-3,3-dichloropropane |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150807 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20171115 |