RU2479566C1 - Method of producing sevoflurane - Google Patents
Method of producing sevoflurane Download PDFInfo
- Publication number
- RU2479566C1 RU2479566C1 RU2012100967/04A RU2012100967A RU2479566C1 RU 2479566 C1 RU2479566 C1 RU 2479566C1 RU 2012100967/04 A RU2012100967/04 A RU 2012100967/04A RU 2012100967 A RU2012100967 A RU 2012100967A RU 2479566 C1 RU2479566 C1 RU 2479566C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- sevoflurane
- hexafluoroisopropane
- potassium fluoride
- sevochloran
- fluoromethoxy
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области химической технологии получения производных фторалифатических соединений, а именно севофлурана - [2-(фторметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана], который является ингаляционным анестетиком и который вследствие высокой эффективности и низкой токсичности нашел широкое применение в хирургической практике. Поэтому одним из основных условий практического применения севофлурана является получение данного соединения высокой степени чистоты.The invention relates to the field of chemical technology for the production of derivatives of fluoroaliphatic compounds, namely, sevoflurane - [2- (fluoromethoxy) -1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropane], which is an inhaled anesthetic and which, due to its high efficiency and low toxicity, has been found widespread use in surgical practice. Therefore, one of the main conditions for the practical use of sevoflurane is to obtain this compound of high purity.
Известен трехстадийный способ получения севофлурана, где на первой стадии реакцией гексафторизопропанола с формальдегидом или его полимерами получают эфиры общей формулы (F3C)2CH(OCH2)mOCH(CF3)2, где m=1-3; далее их в присутствии галогенидов алюминия превращают в (CF3)2CHOCH2X, которое фторируют фторидом металла с получением севофлурана (CN 101381289, CN 101314560).A three-stage method for producing sevoflurane is known, where in the first stage the reaction of hexafluoroisopropanol with formaldehyde or its polymers gives esters of the general formula (F 3 C) 2 CH (OCH 2 ) m OCH (CF 3 ) 2 , where m = 1-3; then, in the presence of aluminum halides, they are converted to (CF 3 ) 2 CHOCH 2 X, which is fluorinated with metal fluoride to give sevoflurane (CN 101381289, CN 101314560).
Недостатком этого способа является использование для получения севофлурана трехстадийной схемы. Кроме того, полученный таким образом севофлуран требует дополнительной очистки от примесей вследствие неполной конверсии эфиров (F3C)2CH(OCH2)mOCH(CF3)2.The disadvantage of this method is the use for obtaining sevoflurane three-stage scheme. In addition, the thus obtained sevoflurane requires additional purification from impurities due to incomplete conversion of esters (F 3 C) 2 CH (OCH 2 ) m OCH (CF 3 ) 2 .
Известен двухстадийный способ получения севофлурана реакцией гексафторизопропанола с триоксаном или формальдегидом в присутствии кислот Льюиса и последующим фторированием образовавшегося 2-(хлорметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана (далее - севохлорана) фторидами металлов (CN 101058533).A known two-stage method for producing sevoflurane by reaction of hexafluoroisopropanol with trioxane or formaldehyde in the presence of Lewis acids and subsequent fluorination of the resulting 2- (chloromethoxy) -1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropane (hereinafter referred to as sevochloran) with metal fluorides (CN 101058533).
К недостаткам данного способа следует отнести необходимость использования кислот Льюиса, которые в большинстве своем представляют собой твердые соли металлов, что вызывает большие сложности при технической реализации процесса.The disadvantages of this method include the need to use Lewis acids, which for the most part are solid metal salts, which causes great difficulties in the technical implementation of the process.
Также известен двухстадийный способ получения севофлурана реакцией гексафторизопропанола с триоксаном или формальдегидом в присутствии хлорирующего агента и сильной кислоты с последующим фторированием образовавшегося севохлорана фторидами щелочных металлов в присутствии иодидов металлов или иодидов четвертичных тетраалкиламмониеых оснований (WO 200803704 А2).A two-step process for the preparation of sevoflurane is also known by reacting hexafluoroisopropanol with trioxane or formaldehyde in the presence of a chlorinating agent and a strong acid, followed by fluorination of the formed sevochloran with alkali metal fluorides in the presence of metal iodides or quaternary tetraalkylammonium iodides (WO 200803704 A2).
К недостаткам этого способа следует отнести необходимость использования хлорирующих агентов, в качестве которых используют хлориды и оксохлориды фосфора и серы в сочетании с сильными кислотами, что приводит к образованию большого количества отходов и загрязнению продуктов реакции кислыми примесями.The disadvantages of this method include the need for the use of chlorinating agents, which use phosphorus and sulfur chlorides and oxochlorides in combination with strong acids, which leads to the formation of a large amount of waste and contamination of the reaction products with acidic impurities.
Известно несколько способов получения севофлурана реакцией севохлорана с источником фторид-иона в присутствии активирующих добавок (CN 1699319 A, US 20060205825 A1, US 5886239 A, US 5969193 A, US 4874901 A).Several methods are known for preparing sevoflurane by reacting sevochloran with a source of fluoride ion in the presence of activating additives (CN 1699319 A, US 20060205825 A1, US 5886239 A, US 5969693 A, US 4874901 A).
В частности, в заявке WO 2006055748 А2 описан способ получения севофлурана реакцией севохлорана с фторидом калия в присутствии воды и катализатора. Реакция протекает при умеренных температурах (60-100°С) и давлениях. Время реакции от трех до шестнадцати часов. В качестве катализатора используют соли четвертичного аммония, соли четвертичного фосфония, краун-эфиры, ионные жидкости.In particular, WO2006055748 A2 describes a method for producing sevoflurane by reacting sevochloran with potassium fluoride in the presence of water and a catalyst. The reaction proceeds at moderate temperatures (60-100 ° C) and pressures. The reaction time is from three to sixteen hours. Quaternary ammonium salts, quaternary phosphonium salts, crown ethers, ionic liquids are used as a catalyst.
К недостаткам указанных способов следует отнести необходимость использования севохлорана, не являющегося коммерчески доступным в качестве исходного продукта.The disadvantages of these methods include the need to use sevochloran, which is not commercially available as a starting product.
Наиболее близким аналогом (прототипом) является способ получения севофлурана реакцией гексафторизопропанола с триоксаном или формальдегидом в присутствии хлорсульфоновой кислоты с последующим фторированием образовавшегося севохлорана фторидами калия или аммония в присутствии триэтиламина (RU 2368597 С2, 27.09.2009).The closest analogue (prototype) is a method for producing sevoflurane by reaction of hexafluoroisopropanol with trioxane or formaldehyde in the presence of chlorosulfonic acid, followed by fluorination of the formed sevochloran with potassium or ammonium fluorides in the presence of triethylamine (RU 2368597 C2, 09/27/2009).
К недостаткам данного способа следует отнести низкую конверсию севохлорана и побочные реакции севохлорана и севофлурана с триэтиламином.The disadvantages of this method include the low conversion of sevochloran and adverse reactions of sevochloran and sevoflurane with triethylamine.
Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в улучшении технологии получения севофлурана высокой степени чистоты путем преодоления недостатков известных методов.The problem to which the invention is directed, is to improve the technology for producing high purity sevoflurane by overcoming the disadvantages of known methods.
Поставленная задача достигается способом получения севофлурана - [2-(фторметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана] - взаимодействием 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропанола-2 с триоксаном или формальдегидом в присутствии хлорирующего агента - хлорсульфоновой кислоты с последующим выделением образовавшегося 2-(хлорметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана (севохлорана), обработки его безводным фторидом калия в диапазоне температур 100-200°С в присутствии активатора, выбранного из группы, включающей галогениды тетракис(диалкиламино)фосфония, галогениды замещенного гуанидиния или их смеси, взятого в количестве 0,05-10,0 мол.% по отношению к взятому фториду калия.The problem is achieved by the method of producing sevoflurane - [2- (fluoromethoxy) -1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropane] - by reacting 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol-2 with trioxane or formaldehyde in the presence of a chlorinating agent, chlorosulfonic acid, followed by isolation of the resulting 2- (chloromethoxy) -1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropane (sevochloran), treatment with anhydrous potassium fluoride in the temperature range of 100-200 ° C in the presence of an activator, selected from the group comprising tetrakis (dialkylamino) phosphonium halides, the halides are substituted th guanidinium or mixtures thereof, taken in an amount of 0,05-10,0 mol.% relative to the potassium fluoride Mark.
Для улучшения перемешивания реакционной массы процесс получения севофлурана может осуществляться в присутствии разбавителей, таких как высококипящие ароматические соединения, например нитробензол, дихлорбензол.To improve mixing of the reaction mass, the process of obtaining sevoflurane can be carried out in the presence of diluents, such as high boiling aromatic compounds, for example nitrobenzene, dichlorobenzene.
Синтез севофлурана можно проводить с одновременной его отгонкой из реактора, для снижения вероятности вторичных реакций и повышения его качества.The synthesis of sevoflurane can be carried out with its simultaneous distillation from the reactor, to reduce the likelihood of secondary reactions and increase its quality.
Следующие примеры подтверждают возможность осуществления способа получения севофлурана согласно изобретению, но не ограничивают его.The following examples confirm the possibility of implementing the method for producing sevoflurane according to the invention, but do not limit it.
Пример №1Example No. 1
Стадия 1. Получение севохлоранаStage 1. Obtaining sevochloran
В реактор вместимостью 1 л, снабженный мешалкой, термопарой, обратным холодильником и линией с дозировочным насосом, загружают 500 г (2,98 моль) 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропанола-2 и 125 г (1,39 моль) 1,3,5-триоксана. Полученную смесь перемешивают до получения раствора.500 g (2.98 mol) of 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol-2 and 125 g (1.39) are charged into a 1 liter reactor equipped with a stirrer, thermocouple, reflux condenser and a line with a metering pump. mol) 1,3,5-trioxane. The resulting mixture was stirred until a solution was obtained.
Содержимое реактора охлаждают до 0°С, затем, при помощи дозирующего насоса, добавляют 500 г (4,29 моль) хлорсульфоновой кислоты с такой скоростью, чтобы температура реакционной массы не поднималась выше +5°С.The contents of the reactor are cooled to 0 ° C, then, using a metering pump, 500 g (4.29 mol) of chlorosulfonic acid are added at such a rate that the temperature of the reaction mass does not rise above + 5 ° C.
Во время дозирования кислоты реакционная масса незначительно густеет, затем разжижается после добавления примерно 2/3 объема всей кислоты. Время дозировки составляет приблизительно 3 часа.During the dosing of the acid, the reaction mass slightly thickens, then liquefies after adding about 2/3 of the total acid. The dosage time is approximately 3 hours.
По окончании дозировки реакционную массу перемешивают в течение 2 часов, постепенно поднимая температуру до 20°С, после чего перемешивают при 20°С в течение 1 часа.At the end of the dosage, the reaction mass is stirred for 2 hours, gradually raising the temperature to 20 ° C, and then stirred at 20 ° C for 1 hour.
По окончании выдержки отбирают пробу верхнего органического слоя на анализ, предварительно дав смеси расслоиться в течение 5-10 минут.At the end of the exposure, a sample of the upper organic layer is taken for analysis, after allowing the mixture to exfoliate for 5-10 minutes.
При отсутствии в пробе исходного спирта мешалку останавливают и реакционную смесь оставляют расслаиваться в течение 30 минут.If there is no starting alcohol in the sample, the stirrer is stopped and the reaction mixture is allowed to delaminate for 30 minutes.
Нижний кислотный слой утилизируют, а органический слой промывают 2 раза дистиллированной водой по 400 мл.The lower acid layer is disposed of, and the organic layer is washed 2 times with 400 ml of distilled water.
Полученный продукт возвращают в реактор и при температуре 5-10°С прикапывают 10%-ный раствор карбоната натрия до установления в водном слое рН=7 (примерно 150-160 мл).The resulting product is returned to the reactor and at a temperature of 5-10 ° C, a 10% solution of sodium carbonate is added dropwise until pH = 7 (about 150-160 ml) is established in the aqueous layer.
Органический слой отделяют и сушат хлористым кальцием. Затем полученный сырец ректифицируют. Выход составляет 560-570 г, 80-83% от теоретического.The organic layer was separated and dried with calcium chloride. Then the obtained raw rectify. The yield is 560-570 g, 80-83% of theoretical.
Стадия 2. Получение севофлуранаStage 2. Obtaining Sevoflurane
В автоклав вместимостью 2 л, снабженный тихоходной мешалкой, манометром, термопарой, игольчатым вентилем, а также колонной с металлической насадкой, загружают 510 г (2,36 моль) ранее полученного севохлорана (99,9%), 205 г (3,53 моль) безводного фторида калия и 20,4 г (1,4% мол. от безводного фторида калия) бромида тетракис(диэтиламино)фосфония.510 g (2.36 mol) of the previously obtained sevochloran (99.9%), 205 g (3.53 mol) are loaded into an autoclave with a capacity of 2 l, equipped with a low-speed stirrer, pressure gauge, thermocouple, needle valve, and also a column with a metal nozzle. ) anhydrous potassium fluoride and 20.4 g (1.4 mol% of anhydrous potassium fluoride) tetrakis (diethylamino) phosphonium bromide.
Содержимое реактора при перемешивании нагревают с открытым сдувочным вентилем до появления флегмы (70-75°С), затем вентиль закрывают и постепенно поднимают температуру до 120-140°С, при этом давление увеличивается до 4-6 атм.The contents of the reactor are heated with stirring with an open blow-off valve until reflux appears (70-75 ° C), then the valve is closed and the temperature is gradually raised to 120-140 ° C, while the pressure increases to 4-6 atm.
После стабилизации давления (через 4 часа) делают анализ и, при содержании продукта >98%, начинают его отбор.After pressure stabilization (after 4 hours), an analysis is made and, with a product content> 98%, its selection begins.
При прохождении паров через колонку происходит очистка легкокипящего севофлурана (Ткип.=58°С) от исходного севохлорана.When the vapor passes through the column, the boiling sevoflurane (T boil = 58 ° C) is purified from the initial sevochloran.
При отсутствии во флегме исходного севохлорана настраивают отбор через колонку в приемник, охлаждаемый баней со льдом.If there is no initial sevochloran in phlegm, the selection is adjusted through a column to a receiver cooled by an ice bath.
В конце синтеза поднимают температуру в реакторе до 160-170°С.At the end of the synthesis, the temperature in the reactor is raised to 160-170 ° C.
Для полноты извлечения продуктов реакции закрывают отбор, выключают нагрев, ставят низкотемпературную ловушку, подключают вакуум и выгоняют остатки продукта до температуры куба 120°С через вентиль на автоклаве.To complete the extraction of the reaction products, the selection is closed, the heating is turned off, a low-temperature trap is placed, a vacuum is connected and the product residues are expelled to a cube temperature of 120 ° C through an autoclave valve.
Отогнанный продукт взвешивают, промывают водой и слабой кислотой, сушат вымораживанием при минус 20°С. Получают севофлуран-сырец с содержанием основного вещества 90-98%.The distilled product is weighed, washed with water and a weak acid, freeze-dried at minus 20 ° C. Raw sevoflurane is obtained with a basic substance content of 90-98%.
Основные примеси: севохлоран, (CF3)2CHOCH2OCH(CF3)2, (CF3)2CHOCH2OCH2OCH(CF3)2.The main impurities: sevochloran, (CF 3 ) 2 CHOCH 2 OCH (CF 3 ) 2 , (CF 3 ) 2 CHOCH 2 OCH 2 OCH (CF 3 ) 2 .
Выход составляет 75-80% от теоретического.The yield is 75-80% of theoretical.
Приводятся примеры, обосновывающие выбор условий осуществления заявленного в качестве изобретения способа получения севофлурана.Examples are given that justify the selection of the conditions for the implementation of the claimed as an invention method for producing sevoflurane.
Дальнейшие примеры показывают различные модификации синтеза севофлурана из севохлорана, полученного по примеру 1 в соответствии с предлагаемым изобретением.Further examples show various modifications of the synthesis of sevoflurane from sevochloran obtained according to example 1 in accordance with the invention.
Примеры 2-4Examples 2-4
Общая методика проведения синтеза севофлурана в автоклавеGeneral procedure for the synthesis of sevoflurane in an autoclave
В автоклав вместимостью 250 мл, снабженный тихоходной мешалкой, манометром, термопарой и вентилем, загружают севохлоран, фторид калия (безводный) и активатор. При перемешивании реакционную массу разогревают до 70-75°С (появление флегмы) и закрывают вентиль. Поднимают температуру до 120-140°С, при этом давление возрастает до 5-8 атм. Выдерживают при этой температуре 5-7 часов до прекращения роста давления и отгоняют все легкокипящие продукты в низкотемпературную ловушку сначала при атмосферном давлении, а затем под вакуумом 100-120 мм рт.ст. до температуры в кубе 155-160°С. Полученные продукты взвешивают и анализируют методом ГЖХ.In an autoclave with a capacity of 250 ml, equipped with a low-speed stirrer, pressure gauge, thermocouple and valve, load sevochloran, potassium fluoride (anhydrous) and activator. With stirring, the reaction mass is heated to 70-75 ° C (the appearance of reflux) and the valve is closed. Raise the temperature to 120-140 ° C, while the pressure rises to 5-8 atm. It is held at this temperature for 5-7 hours until the cessation of pressure growth and all low-boiling products are distilled off into a low-temperature trap, first at atmospheric pressure and then under vacuum, 100-120 mm Hg. to a temperature in the cube 155-160 ° C. The resulting products are weighed and analyzed by GLC.
Пример 5Example 5
Методика получения севофлурана в колбеThe method of obtaining sevoflurane in the flask
В колбу вместимостью 100 мл, снабженную механической мешалкой, термопарой и обратным холодильником, загружают севохлоран, фторид калия (безводный), воду (2-кратный мольный избыток по безводному фториду калия) и активатор. Реакционную массу нагревают при перемешивании до кипения и выдерживают в течение 7 часов. В течение выдержки температура падает с 70 до 60°С. По окончании выдержки продукты реакции выделяют отмывкой водой и сушкой сульфатом магния.A 100 ml flask equipped with a mechanical stirrer, thermocouple and reflux condenser was charged with sevochloran, potassium fluoride (anhydrous), water (2-fold molar excess of anhydrous potassium fluoride) and an activator. The reaction mass is heated with stirring to a boil and incubated for 7 hours. During the exposure, the temperature drops from 70 to 60 ° C. At the end of the exposure, the reaction products are isolated by washing with water and drying with magnesium sulfate.
Пример 6Example 6
Методика получения севофлурана в присутствии разбавителяThe method of obtaining sevoflurane in the presence of a diluent
В круглодонную колбу объемом 250 мл, снабженную магнитной мешалкой, термопарой, колонной с мелкой металлической насадкой, загружают нитробензол, фторид калия, севохлоран и активатор. Нагревают реакционную массу до кипения растворителя. По мере обогащения флегмы продуктами реакции начинают отбор таким образом, чтобы содержание севофлурана составляло не менее 98%.In a 250 ml round-bottom flask equipped with a magnetic stirrer, a thermocouple, a column with a small metal nozzle, nitrobenzene, potassium fluoride, sevochloran and an activator are charged. Heat the reaction mass to a boil of solvent. As the reflux is enriched with reaction products, selection is started in such a way that the content of sevoflurane is at least 98%.
Загрузки и результаты экспериментов представлены в таблице.Download and experimental results are presented in the table.
Таким образом, представленные примеры показывают, следующее.Thus, the presented examples show the following.
При проведении реакции с влажным фторидом калия (кристаллогидрат KF·2H2O) кроме целевого продукта отмечается образование гексафторизопропанола за счет гидролиза севохлорана. Это соединение трудно отделяется от конечного продукта и снижает его выход.When carrying out the reaction with wet potassium fluoride (crystalline hydrate KF · 2H 2 O), in addition to the target product, the formation of hexafluoroisopropanol due to the hydrolysis of sevochloran is noted. This compound is difficult to separate from the final product and reduces its yield.
При использовании в качестве активатора бромида тетрафенилфосфония процесс хорошо идет до конверсии 70%, затем останавливается и дополнительная выдержка не дает результата. Таким образом получить продукт с высоким выходом не удается.When tetraphenylphosphonium bromide is used as an activator, the process goes well until the conversion of 70%, then it stops and additional exposure does not give a result. Thus, a product with a high yield cannot be obtained.
Представленные данные примеров и таблицы показывают, что именно сочетание всех указанных в предлагаемом изобретении условий осуществления процесса получения севофлурана позволяет получить севофлуран с высокой степенью чистоты и большим выходом.The presented data of examples and tables show that it is a combination of all the conditions specified in the invention for the process of obtaining sevoflurane that allows you to get sevoflurane with a high degree of purity and high yield.
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012100967/04A RU2479566C1 (en) | 2012-01-11 | 2012-01-11 | Method of producing sevoflurane |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012100967/04A RU2479566C1 (en) | 2012-01-11 | 2012-01-11 | Method of producing sevoflurane |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2479566C1 true RU2479566C1 (en) | 2013-04-20 |
Family
ID=49152676
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012100967/04A RU2479566C1 (en) | 2012-01-11 | 2012-01-11 | Method of producing sevoflurane |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2479566C1 (en) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7202386B2 (en) * | 1997-08-18 | 2007-04-10 | Minrad Inc. | Method for the preparation of sevoflurane |
| WO2008037040A2 (en) * | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda. | Process for the preparation of fluoromethyl 2,2,2-trifluoro-1-(trifluoromethyl) ethyl ether |
| RU2368597C2 (en) * | 2007-08-06 | 2009-09-27 | Закрытое акционерное общество Научно-производственное объединение "ПиМ-Инвест" | Two-stage method of obtaining 2-(fluoromethoxy)-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropane (sevoflurane) |
| US8058482B2 (en) * | 2004-11-17 | 2011-11-15 | Piramal Critical Care, Inc. | Method for the preparation of sevoflurane |
-
2012
- 2012-01-11 RU RU2012100967/04A patent/RU2479566C1/en active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7202386B2 (en) * | 1997-08-18 | 2007-04-10 | Minrad Inc. | Method for the preparation of sevoflurane |
| US8058482B2 (en) * | 2004-11-17 | 2011-11-15 | Piramal Critical Care, Inc. | Method for the preparation of sevoflurane |
| WO2008037040A2 (en) * | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda. | Process for the preparation of fluoromethyl 2,2,2-trifluoro-1-(trifluoromethyl) ethyl ether |
| RU2368597C2 (en) * | 2007-08-06 | 2009-09-27 | Закрытое акционерное общество Научно-производственное объединение "ПиМ-Инвест" | Two-stage method of obtaining 2-(fluoromethoxy)-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropane (sevoflurane) |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8957258B2 (en) | BIS(1,1-Dichloro-3,3,3-trifluoropropyl) ether and process for preparing the same | |
| KR101665735B1 (en) | Manufacture of gamma-delta-unsaturated ketones | |
| JPH0563489B2 (en) | ||
| KR20070091619A (en) | Method for the preparation of sevoflurane | |
| EA019427B1 (en) | Process for preparing alkyl 2-alkoxymethylene-4,4-difluoro-3-oxobutyrates | |
| US3321517A (en) | Perfluoropyruvyl fluoride and process | |
| JP5482013B2 (en) | Method for producing hexafluoroacetone monohydrate | |
| RU2368597C2 (en) | Two-stage method of obtaining 2-(fluoromethoxy)-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropane (sevoflurane) | |
| US9487460B2 (en) | Method for producing allyl alcohol and allyl alcohol produced thereby | |
| RU2479566C1 (en) | Method of producing sevoflurane | |
| SU482433A1 (en) | Method for preparing ethylene glycol fluorine-containing ethers | |
| RU2343142C2 (en) | Method of obtaining pentafluorophenol | |
| KR100280985B1 (en) | Industrial Continuous Production Method of Dimethoxy Ethanal | |
| EP3878845B1 (en) | Perfluoro(2-methylene-4-methyl-1,3-dioxolane) production method | |
| JPH0745447B2 (en) | Method for recovering N-vinylformamide | |
| CN107250097A (en) | The practical manufacture method of fluorine-containing α keto carboxylic acids esters | |
| JP2004520308A (en) | Method for producing fluoromethylhexafluoroisopropyl ether | |
| JPH03184933A (en) | Production of hemiacetal compound | |
| JPH0439463B2 (en) | ||
| RU2398756C2 (en) | DI-(β-CHLOROETHYL)FORMAL SYNTHESIS METHOD | |
| CN101665427B (en) | Process for preparing 5-bromo-n-valeryl bromide | |
| RU2135463C1 (en) | Method of synthesis of trifluoromethane sulfoacid | |
| RU2738846C1 (en) | Methods of producing phenoxyethanol | |
| SU646903A3 (en) | Method of producing 2-ethyl-glycerine | |
| JPH0617348B2 (en) | Method for recovering N-vinylformamide |