RU2365582C1 - Соль 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина с фумаровой кислотой, обладающая метаболической и кардиопротекторной активностью, и способ ее получения - Google Patents
Соль 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина с фумаровой кислотой, обладающая метаболической и кардиопротекторной активностью, и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2365582C1 RU2365582C1 RU2008127124/04A RU2008127124A RU2365582C1 RU 2365582 C1 RU2365582 C1 RU 2365582C1 RU 2008127124/04 A RU2008127124/04 A RU 2008127124/04A RU 2008127124 A RU2008127124 A RU 2008127124A RU 2365582 C1 RU2365582 C1 RU 2365582C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hydroxypyridine
- dose
- ethyl
- methyl
- fumaric acid
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соли 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина с фумаровой кислотой, к способу ее получения, а также к способу коррекции метаболических нарушений при сахарном диабете и функциональных нарушений в миокарде. Технический результат: описана соль 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина с фумаровой кислотой, которая обладает метаболической и кардиопротекторной активностью и может быть использована в эндокринологии, кардиологии, неотложной терапии и реанимации. 4 н.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Изобретение относится к области медицины и может быть использовано в эндокринологии, кардиологии, неотложной терапии и реанимации.
Известным метаболическим средством при сахарном диабете является альфа-липоевая кислота (Аметов А.С., Казиханова С.А. Влияние антиоксидантной терапии на активацию эндогенных протекторных систем у больных сахарным диабетом 1 типа и диабетической полинейропатией. // Клиническая фармакология и терапия. - 2004.-№4-5. С.52-55).
Однако метаболическая активность альфа-липоевой кислоты выражена недостаточно, что приводит к увеличению длительности сроков лечения.
Кардиопротекторным эффектом при гиперадреналинемии обладает искусственная вентиляция легких (Сисакян С.А., Красников Н.С., Сисакян А.С.и др. Феномен предотвращения острого адреналинового некроза миокарда искусственной вентиляцией легких в эксперименте. // Российский кардиологический журнал. - 2007. - №1. - С.71-73).
Однако для достижения кардиопротекторного эффекта данного способа является определяющей необходимость в использовании сложного оборудования для искусственной вентиляции легких, что доступно лишь в условиях специализированного стационара, либо реанимобиля.
Технический результат заключается в создании нового высокоэффективного соединения, обладающего метаболической и кардиопротекторной активностью, позволяющего повысить эффективность лечения лабораторных животных при сахарном диабете и снизить смертность путем повышения прогноза при сердечно-сосудистых катастрофах, обусловленных стресс-индуцированной гиперсекрецией катехоламинов.
Технический результат достигается созданием нового соединения, а именно соли 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина с фумаровой кислотой формулы (1)
обладающей метаболической и кардиопротекторной активностью.
Способ получения соединения формулы (1) заключается в том, что взаимодействие 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина с фумаровой кислотой происходит в среде растворителя при перемешивании реагентов и кипячении, с последующей отгонкой растворителя охлаждением остатка и перекристаллизацией выпавшего целевого продукта.
Способ коррекции метаболических нарушений при сахарном диабете заключается в том, что вначале моделируют экспериментальный сахарный диабет однократным внутрибрюшинным введением аллоксана в дозе 300 мг/кг, через 14 суток после моделирования лабораторным животным внутримышечно вводят 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина с фумаровой кислотой в дозе 50 мг/кг в течение 14 суток.
Способ коррекции функциональных нарушений в миокарде заключается в том, что за 30 минут до моделирования гиперадреналинемии путем введения адреналина гидрохлорида в дозе 10 мг/кг лабораторным животным вводят внутримышечно однократно 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина с фумаровой кислотой в дозе 50 мг/кг.
Полученная таким образом соль представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в спирте, плохо растворимое в воде.
Способ иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1.
Смесь 0,03 М 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина и 0,015 М фумаровой кислоты в 70 мл этанола перемешивают при кипении 1 час в колбе с обратным холодильником до полного растворения компонентов. Реакционную смесь охлаждают, выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием и сушат. Выход продукта составляет 89%. Т.пл. 184-185°С (этанол). Найдено, %: С 61.59; Н 6.52; N 7.17. C20H26N2O6. Вычислено, %: С 61.53; Н. 6.71; N 7.18. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 1.13 (t, J=7.5 Гц, 6Н), 2.3 (s, 6Н), 2.65 (k, J=Гц, 4Н); 6.62 (s, 2Н), 6.86 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.00 (d, J=8.1 Гц, 2Н). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6), δ, м.д.: 13.0, 23.4, 25.4, 121.4, 122.4, 134.5, 147.1, 149.0, 149.8, 166.5. Спектр ИК (KBr), v, см-1: 3437, 3058, 2978, 2940, 2563, 1665, 1573, 1456, 1369, 1298, 1177, 1053, 983, 803, 664.
Пример 2.
Исследование метаболической активности комплексной соли 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина с фумаровой кислотой (фумарат 3-ГП) проведено на 54 половозрелых белых мышах обоего пола массой 18-20 г. Экспериментальный сахарный диабет моделировали внутрибрюшинным введением аллоксана в дозе 300 мг/кг однократно.
Через 2 недели после моделирования диабета животных разделили на группы по 10 мышей в каждой (летальность при моделировании составила 7%):
- 1 группа - интактные мыши (n=10);
- 2 группа контрольная - мыши с аллоксановым диабетом (n=10), которым внутримышечно вводился физиологический раствор натрия хлорида в дозе 0,1 мл на протяжении 14 дней;
- 3 группа - мыши с аллоксановым диабетом (n=10), которым внутримышечно вводился фумарат 3-ГП в дозе 25 мг/кг (5% от ЛД50) в том же режиме;
- 5 группа - мыши с аллоксановым диабетом (n=10), которым внутримышечно вводился фумарат 3-ГП в дозе 50 мг/кг (10% от ЛД50) в том же режиме.
По истечении эксперимента животных каждой группы декапитировали под уретановым наркозом, соблюдая «Правила проведения работ с использованием экспериментальных животных». Содержание в сыворотке крови глюкозы определяли глюкозооксидантным методом. Исследование проводили на фотоэлектроколориметре КФК-3. Уровень МДА в плазме крови и гомогенатах миокарда определяли набором VITAL по методу С.Г.Конюховой с соавт., 1989, активность каталазы - по методу М.А. Королюка с соавт., 1985. Исследование данных показателей проводили на фотоэлектроколориметре ERMA. Результаты исследования обрабатывали методом вариационной статистики на компьютерной программе Microsoft Excel 2003 с определением t-критерия Стьюдента на персональном компьютере.
Как показали исследования, на модели аллоксанового СД фумарат 3-ГП проявляет дозозависимое гипогликемическое действие, снижая уровень глюкозы в сыворотке крови экспериментальных животных на 13,1% в дозе 25 мг/кг и на 22,1% в дозе 50 мг/кг по отношению к контрольной группе (табл.1).
Таблица 1 | |||||
Влияние фумарата 3-ГП на показатели глюкозы, малонового диальдегида и каталазы сыворотки крови и гомогенатов миокарда белых мышей с экспериментальным диабетом | |||||
Серии опытов | Глюкоза, ммоль/л | МДА сыворотки крови, ммоль/л | Каталаза сыворотки крови, мкКат/сек.л | МДА гомогената миокарда, ммоль/л | Каталаза гомогената миокарда, мкКат/сек.л |
Контроль | 9,95±0,48 | 19,67±1,2 | 2,4±0,7 | 22,14±1,13 | 4,9±0,63 |
Фумарат 3-ГП 25 мг/кг | 8,65±0,62 р>0,05 | 17,79±1,16 р>0,05 | 6,07±0,63 р<0,001 | 23,01±1,3 р>0,05 | 3,80±0,20 р>0,05 |
Фумарат 3-ГП 50 мг/кг | 7,75±0,38 р<0,001 | 18,25±2,11 р>0,05 | 4,64±1,08 р>0,05 | 20,00±1,34 р>0,05 | 8,25±0,89 р<0,001 |
В сыворотке крови уровень малонового диальдегида достоверно не корригировал ни один из исследуемых препаратов, однако в абсолютных цифрах более низкие значения МДА сыворотки крови наблюдались на фоне введения фумарата 3-ГП в дозе 25 мг/кг, при достоверном повышении активности каталазы сыворотки крови боле чем в 2,5 раза. Однако аналогичные показатели в гомогенатах миокарда свидетельствуют о более выраженном антиоксидантном действии фумарата 3-ГП в дозе 50 мг/кг, что проявляется в достоверном повышении активности каталазы в 1,7 раза по сравнению с контролем и небольшим снижением уровня МДА, тогда как на фоне введения фумарата 3-ГП в дозе 25 мг/кг наблюдалось незначительное повышение уровня МДА и небольшое снижение активности каталазы в гомогенате миокарда (табл.1).
Таким образом, можно утверждать, что фумарат 3-ГП проявляет на аллоксановой модели сахарного диабета гипогликемическую активность, более выраженную в дозе 50 мг/кг, чем в дозе 25 мг/кг. Антиоксидантный эффект, проявлявшийся в достоверном повышении активности каталазы сыворотки крови, наблюдался на фоне введения фумарата 3-ГП в дозе 25 мг/кг, в гомогенате миокарда - в дозе 50 мг/кг.
Пример 3.
Исследование кардиопротекторной активности комплексной соли 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина с фумаровой кислотой (фумарат 3-ГП) проведено на 30 половозрелых белых мышах обоего пола массой 18-20 г, которым внутримышечно вводили адреналина гидрохлорид в дозе 10 мг/кг (0,2 мл 0,1%-ного раствора) однократно. Животных разделили на группы по 15 мышей в каждой: 1-я группа - контрольная, мыши, которым за 30-40 мин до моделирования внутримышечно однократно вводили физиологический раствор натрия хлорида в дозе 0,1 мл, животным 2-й группы в том же режиме вводили фумарат 3-ГП в дозе 50 мг/кг. Подопытных животных наркотизировали уретаном, соблюдая «Правила проведения работ с использованием экспериментальных животных». В ходе опыта проводилась регистрация ЭКГ во II-м стандартном отведении: исходные параметры ЭКГ до введения адреналина, через 30 с после введения указанной дозы адреналина и далее через каждые 2-3 мин до 30-й мин (либо до наступления асистолии). Следует отметить, что животные на протяжении всего эксперимента находились на самостоятельном дыхании. Оценка эффективности соединений проводилась с учетом времени наступления умеренной и выраженной брадикардии и асистолии. Кроме того, проводился анализ изменений электрических процессов в сердце после введения адреналина.
Для светоскопического изучения использовали образцы миокарда подопытных животных, из которых изготавливали срезы толщиной 5-6 мкм и окрашивали гематоксилином и эозином.
Значимость различий сравниваемых величин определяли на основании t-критерия Стьюдента. Значимыми считали различия при Р<0,05. Как показали наши исследования, у животных контрольной группы адреналин на первых минутах после введения вызывал развитие начальной (снижение ЧСС на 10% от исходной) либо умеренной (на 30%) брадикардии или брадиаритмии, сменявшейся нормо- или небольшой тахисистолией, с постепенным снижением ЧСС и развитием выраженной брадикардии (на 50%) к 10-12 минуте эксперимента (табл.2). У части животных на 3-5-й минуте фиксировались преходящие ишемические изменения на ЭКГ (элевация либо депрессия сегмента ST более чем на 1 мм). У всех животных регистрировалось постепенное удлинение сегмента PQ, что свидетельствует о нарушении проведения импульса по АВ - узлу. Смерть животных через асистолию фиксировалась к 15-й минуте эксперимента у 45% животных контрольной группы, к 30-й минуте - у 100%. Реже наблюдалась смена синусового ритма фибрилляцией на первых 5-7 минутах эксперимента. При вскрытии обнаруживали интактное сердце, отек легких, вероятно, вследствие острой левожелудочковой недостаточности.
Таблица 2 | ||||
Влияние фумарата 3-ГП на время наступления брадикардии и асистолии у белых мышей при введении токсических доз адреналина | ||||
Серии опытов | Время развития относительной брадикардии (мин) | Время развития асистолии (мин) | ||
Начальная (-10%) | Умеренная (-30%) | Выраженная (-50%) | ||
Контроль | 2,8±0,8 | 6,7±1,3 | 11,4±2,6 | 20,5±2,6 |
Фумарат 3-ГП 50 мг/кг | 0,6±0,1* | 13,2±3,7* | 23,2±2,1* | 41,7±4,1* |
У животных, получавших фумарат 3-ГП, начальное снижение ЧСС на 10% отмечалось на 30-й секунде после введения адреналина, появление умеренной брадикардии регистрировалось к 12-15-й минуте, а выраженной - к 22-25-й минуте, асистолии - к 40-й минуте. Следует отметить, что у 30% животных данной группы не произошло перехода брадикардии в асистолию, и показатель летальности здесь составил не 100%, как во всех остальных группах, а соответственно 70%.
При гистологическом исследовании препаратов миокарда подопытных животных было установлено отсутствие признаков некроза, участков ишемии, что соответствовало скорости наступления смерти. Все зафиксированные изменения были минимальны как в группе контроля, так и в группах, получавших исследуемые соединения. Очевидно, повреждения клеток ограничились ультраструктурным уровнем и при используемом методе окрашивания и светоскопическом исследовании не выявлялись.
Таким образом, установлено, что фумарат 3-ГП в дозе 50 мг/кг отдалял время наступления умеренной и значительной брадикардии, а также удлинял время жизни животных при введении гистотоксических доз адреналина. Кроме того, фумарат 3-ГП снижал летальность подопытных животных на данной модели со 100% до 70%. Таким образом, можно заключить, что фумарат 3-ГП в дозе 50 мг/кг проявляет кардиопротекторную активность при введении токсических доз адреналина.
Предлагаемое решение позволяет повысить эффективность коррекции метаболических нарушений при сахарном диабете и снизить смертность путем повышения прогноза при сердечно-сосудистых катастрофах, обусловленных стресс-индуцированной гиперсекрецией катехоламинов.
Claims (4)
2. Способ получения формулы (1) по п.1, включающий взаимодействие 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина с фумаровой кислотой в среде растворителя при перемешивании реагентов и кипячении с последующей отгонкой растворителя охлаждением осадка и перекристаллизацией выпавшего целевого продукта.
3. Способ коррекции метаболических нарушений при сахарном диабете, заключающийся в том, что вначале моделируют экспериментальный сахарный диабет однократным внутрибрюшинным введением аллоксана в дозе 300 мг/кг, через 14 суток после моделирования лабораторным животным внутримышечно вводят 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина с фумаровой кислотой в дозе 50 мг/кг в течение 14 суток.
4. Способ коррекции функциональных нарушений в миокарде, заключающийся в том, что за 30 мин до моделирования гиперадреналинемии путем введения адреналина гидрохлорида в дозе 10 мг/кг лабораторным животным вводят внутримышечно однократно 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина с фумаровой кислотой в дозе 50 мг/кг.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2008127124/04A RU2365582C1 (ru) | 2008-07-03 | 2008-07-03 | Соль 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина с фумаровой кислотой, обладающая метаболической и кардиопротекторной активностью, и способ ее получения |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2008127124/04A RU2365582C1 (ru) | 2008-07-03 | 2008-07-03 | Соль 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина с фумаровой кислотой, обладающая метаболической и кардиопротекторной активностью, и способ ее получения |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2365582C1 true RU2365582C1 (ru) | 2009-08-27 |
Family
ID=41149804
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2008127124/04A RU2365582C1 (ru) | 2008-07-03 | 2008-07-03 | Соль 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина с фумаровой кислотой, обладающая метаболической и кардиопротекторной активностью, и способ ее получения |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2365582C1 (ru) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2485953C1 (ru) * | 2012-04-12 | 2013-06-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-внедренческий центр Агроветзащита" | Комплекс 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат-2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина дисукцинат, обладающий антигипоксическим и адаптогенным действием, и способ его получения |
RU2674286C1 (ru) * | 2018-03-20 | 2018-12-07 | Исмагилов Искандар Халиуллович | Средство для лечения заболевания, обусловленного нарушением окислительного стресса |
RU2706692C1 (ru) * | 2019-05-16 | 2019-11-20 | Виталий Эдуардович Боровиков | Новые сульфопроизводные 2-этил-6-метил-гидроксипиридина |
-
2008
- 2008-07-03 RU RU2008127124/04A patent/RU2365582C1/ru not_active IP Right Cessation
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2485953C1 (ru) * | 2012-04-12 | 2013-06-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-внедренческий центр Агроветзащита" | Комплекс 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат-2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина дисукцинат, обладающий антигипоксическим и адаптогенным действием, и способ его получения |
RU2674286C1 (ru) * | 2018-03-20 | 2018-12-07 | Исмагилов Искандар Халиуллович | Средство для лечения заболевания, обусловленного нарушением окислительного стресса |
RU2706692C1 (ru) * | 2019-05-16 | 2019-11-20 | Виталий Эдуардович Боровиков | Новые сульфопроизводные 2-этил-6-метил-гидроксипиридина |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN112105601B (zh) | 作为细胞死亡抑制剂的苯磺酰胺衍生物和相关的ferrostatin-1类似物 | |
EP2867219B1 (en) | Asymmetrical reversible neuromuscular blocking agents of ultra-short, short, or intermediate duration | |
TW415936B (en) | Fluorophenyl-substituted alkenylcarboxylic acid guanidides, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them | |
RU2365582C1 (ru) | Соль 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина с фумаровой кислотой, обладающая метаболической и кардиопротекторной активностью, и способ ее получения | |
US8853259B2 (en) | Metformin derivatives for treating diabetes and diabetes complications | |
JP3058746B2 (ja) | 置換n−フェニルピペリジン | |
Tarasova et al. | Effect of pharmacological preconditioning with incretinomimetics exenatide and vildagliptin on the survival of ischemic tissues | |
JP5849336B2 (ja) | アデニル酸シクラーゼの活性調節剤 | |
WO2023272571A1 (zh) | 2,3-环氧丁二酰衍生物的医药用途 | |
WO2021009768A1 (en) | An oral pharmaceutical composition for alpha- amylase inhibition | |
RU2333202C2 (ru) | 2-(бутил-1-сульфониламино)-n-[1(r)-(6-метоксипиридин-3-ил)-пропил]бензамид, его применение в качестве лекарственного средства, а также содержащие его фармацевтические композиции | |
US4128555A (en) | 3-Phenoxypyridine monosulfate and a method for its production | |
JP2022537518A (ja) | 脳神経または心臓保護剤としてのアミノチオール系化合物の使用 | |
CN104513188A (zh) | 一种氰基吡咯烷类衍生物及其制备方法和应用 | |
CN113387909A (zh) | 2,3-环氧丁二酰衍生物的医药用途 | |
CN112209834A (zh) | 一种有机亚硝酸根供体及其制备方法与医药用途 | |
CZ308495A3 (en) | Substituted benzoylguanidines, process of their preparation, their use as a medicament or a diagnostic preparation as well as a medicament containing thereof | |
WO2019011176A1 (zh) | 一种2-三氟甲基苯磺酰胺类衍生物的医药用途 | |
US20110144193A1 (en) | Pharmaceutical Composition Comprising Cinchonains Ia And Ib, Process For Preparing An Epimeric Mixture Of Cinchonains Ia And Ib, Use And Method For Reverting/Combating Ventricular Fibrillation | |
EP2674158B1 (en) | Treatment and prevention of cardiac arrhythmias | |
RU2697717C1 (ru) | 2-(Диэтиламино)-N-(2,6-диметилфенил)ацетамида L-глутаминат, обладающий пролонгированной противоаритмической активностью, фармацевтическая композиция | |
US20090209767A1 (en) | 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-n-[1(R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid, the use thereof in the form of drug an pharmaceutical preparations containing said compound | |
JP6473352B2 (ja) | 虚血性疾患治療薬 | |
RU2396248C1 (ru) | Сукцинат ди-3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-гидрокси-1-(n-изопропиламино)пропана, обладающий антиаритмической активностью | |
JP2007505036A (ja) | フェニルカルボキサミドとβ−アドレナリン性受容体遮断剤の組み合わせおよびそれらの心房性不整脈の処置のための使用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Correction of name of patent owner | ||
QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE Effective date: 20150629 |
|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200704 |