RU2338553C2

RU2338553C2 - Agent for external application, possessing antiviral activity

Info

Publication number: RU2338553C2
Application number: RU2006125090/15A
Authority: RU
Inventors: Сергей Иванович Черныш (RU); Сергей Иванович Черныш
Original assignee: Общество с ограниченной ответственностью "Аллофарм, ООО "Аллофарм"
Priority date: 2006-07-13
Filing date: 2006-07-13
Publication date: 2008-11-20
Also published as: WO2008007997A1; RU2006125090A

Abstract

FIELD: medicine; pharmacology.

SUBSTANCE: essence of the invention includes an agent for external application which structure includes a peptide from the allopherones group, allostatin-1 and auxiliary substances. The offered agent is applied to treatment of diseases of a skin and mucosa caused by a virus of herpes, a virus of papilloma, and also cosmetic defects of a skin.

EFFECT: scope expansion.

4 cl, 1 dwg, 4 tbl

Description

Предлагаемое изобретение относится к области медицины и косметологии и может быть использовано для лечения воспалительных заболеваний кожи и слизистых оболочек, а также применяться в качестве косметического средства для ухода за кожей.The present invention relates to the field of medicine and cosmetology and can be used to treat inflammatory diseases of the skin and mucous membranes, and can also be used as a cosmetic product for skin care.

Известны средства для лечения и косметической обработки кожи и слизистых оболочек полости рта, респираторного тракта, половых органов, в состав которых входят противовоспалительные вещества [1-3]. В частности, известны противовоспалительные средства для наружного применения, в состав которых входят глюкокортикостероиды, салициловая кислота, цинк и другие активные компоненты, действие которых направлено на подавление различных стадий реакции воспаления. Кроме активных компонентов в состав этих средств входят различные вспомогательные компоненты. В случае воспалительных заболеваний инфекционной природы, например, вызываемых эпителиотропными вирусами, применение известных противовоспалительных средств во многих случаях противопоказано, поскольку подавление защитных функций реакции воспаления может привести к увеличению тяжести основного заболевания.Known funds for the treatment and cosmetic treatment of the skin and mucous membranes of the oral cavity, respiratory tract, genitals, which include anti-inflammatory substances [1-3]. In particular, anti-inflammatory drugs for external use are known, which include glucocorticosteroids, salicylic acid, zinc and other active components, the action of which is aimed at suppressing various stages of the inflammation reaction. In addition to the active components, these agents include various auxiliary components. In the case of inflammatory diseases of an infectious nature, for example, caused by epitheliotropic viruses, the use of known anti-inflammatory drugs is contraindicated in many cases, since the suppression of the protective functions of the inflammatory reaction can lead to an increase in the severity of the underlying disease.

Известны наружные средства для лечения герпеса кожи и слизистых оболочек, активным компонентом которых служит аномальный нуклеозид ацикловир [4]. Действие ацикловира направлено на подавление репликации вирусной ДНК и уменьшение за счет этого повреждения эпителиальных клеток в результате вирусной агрессии. В результате уменьшаются тяжесть и продолжительность воспалительной реакции. Однако элиминации вируса при этом не происходит, и заболевание переходит в хроническую форму с периодическими рецидивами воспаления.Known external agents for the treatment of herpes of the skin and mucous membranes, the active component of which is the abnormal acyclovir nucleoside [4]. The action of acyclovir is aimed at suppressing replication of viral DNA and reducing due to this damage to epithelial cells as a result of viral aggression. As a result, the severity and duration of the inflammatory reaction is reduced. However, the elimination of the virus does not occur, and the disease becomes chronic with periodic relapses of inflammation.

Известны пептиды из группы аллоферонов с иммуномодулирующей, антивирусной и противоопухолевой активностью [5-7]. Аллофероны применяются системно в виде подкожных инъекций с целью усиления реакций антивирусного иммунитета. Возможность применения аллоферонов в составе наружных лекарственных и косметических средств для контроля воспалительных реакций кожи и слизистых оболочек до настоящего времени оставалась неизвестной.Peptides from the group of alloferons with immunomodulating, antiviral and antitumor activity are known [5-7]. Alloferons are used systemically as subcutaneous injections in order to enhance antiviral immunity reactions. The possibility of using alloferons in the composition of external medicinal and cosmetic products to control inflammatory reactions of the skin and mucous membranes has remained unknown to date.

Несмотря на существование различных препаратов для лечения воспалительных заболеваний кожи и слизистых оболочек, эти заболевания относятся к числу наиболее распространенных и трудноизлечимых.Despite the existence of various drugs for the treatment of inflammatory diseases of the skin and mucous membranes, these diseases are among the most common and difficult to cure.

Среди известных противовоспалительных средств наиболее близким аналогом предлагаемого изобретения являются глюкокортикостероиды [2]. Препараты для наружного применения на основе глюкокортикостероидов используются в виде мазей, кремов, гелей и включают также вспомогательные компоненты (жировую или гидрофильную основу, усилители проницаемости кожных барьеров, консерванты и т.д.). Глюкокортикостероиды обладают высокой противовоспалительной активностью при наружном применении и способны блокировать развитие воспалительных реакций различной этиологии, в том числе вирусной. Недостатком глюкокортикостероидов является то обстоятельство, что их применение подавляет систему антивирусного иммунитета и может привести к увеличению тяжести вирусной инфекции, вплоть до летального исхода. Поэтому препараты на основе глюкокортикостериодов, как правило, не рекомендуют применять для лечения воспалительных заболеваний, вызываемых вирусами [2].Among the known anti-inflammatory drugs, the closest analogue of the invention are glucocorticosteroids [2]. Drugs for external use based on glucocorticosteroids are used in the form of ointments, creams, gels and also include auxiliary components (fat or hydrophilic base, penetration enhancers of skin barriers, preservatives, etc.). Glucocorticosteroids have high anti-inflammatory activity when applied topically and are able to block the development of inflammatory reactions of various etiologies, including viral. A disadvantage of glucocorticosteroids is the fact that their use suppresses the antiviral immunity system and can lead to an increase in the severity of a viral infection, even death. Therefore, drugs based on glucocorticosteroids, as a rule, are not recommended for the treatment of inflammatory diseases caused by viruses [2].

Как видно из приведенных в заявке примеров, предлагаемое изобретение лишено указанных недостатков. Механизм действия предлагаемого средства для наружного применения основан на усилении системы местного антивирусного иммунитета кожи и слизистых оболочек, при этом грубые защитные реакции, характерные для реакции воспаления, заменяются более эффективными иммунологическими реакциями. В частности, применение предлагаемого средства активирует распознавание и элиминацию патологически измененных эпителиальных клеток естественными киллерами и, вероятно, другими иммунокомпетентными клетками. Устранение причины воспаления (патологически измененных клеток) предотвращает развитие реакции воспаления или по крайней мере ограничивает ее масштабы.As can be seen from the examples provided in the application, the present invention is devoid of these disadvantages. The mechanism of action of the proposed means for external use is based on strengthening the system of local antiviral immunity of the skin and mucous membranes, while the gross protective reactions characteristic of the inflammation reaction are replaced by more effective immunological reactions. In particular, the use of the proposed agent activates the recognition and elimination of pathologically altered epithelial cells by natural killer cells and, probably, other immunocompetent cells. Elimination of the cause of inflammation (pathologically altered cells) prevents the development of the inflammation reaction or at least limits its scope.

Указанный технический результат достигается тем, что в соответствии с предлагаемым изобретением в качестве активного компонента выбирают пептид из группы аллоферонов или его фармацевтически приемлемую соль, или эфир, или амид. Кроме того, технический результат достигается тем, что активный компонент имеет структурную формулу: X₁-Trp-Gly-Gln-X₂, где X₁ и Х₂ содержат, по крайней мере, одну аминокислоту или отсутствуютThe specified technical result is achieved by the fact that in accordance with the invention, the peptide from the group of alloferons or its pharmaceutically acceptable salt, or ether, or amide is selected as the active component. In addition, the technical result is achieved in that the active component has the structural formula: X ₁ -Trp-Gly-Gln-X ₂ , where X ₁ and X ₂ contain at least one amino acid or are absent

илиor

X₁-His-Gly-X₂-His-Gly-Val-X₃, где X₁ содержит, по крайней мере, одну аминокислоту или отсутствует, X₂ содержит, по крайней мере, одну аминокислоту или представлен пептидной связью, Х₃ содержит, по крайней мере, одну аминокислоту или отсутствуетX ₁ -His-Gly-X ₂ -His-Gly-Val-X ₃ , where X ₁ contains at least one amino acid or is absent, X ₂ contains at least one amino acid or is represented by a peptide bond, X ₃ contains at least one amino acid or is absent

илиor

His-Gly-Val-Ser-Gly-X₁-Gly-Gln-His-Gly-X₂-His-Gly, где X₁ содержит, по крайней мере, одну аминокислоту или отсутствует, Х₂ содержит, по крайней мере, одну аминокислоту или отсутствуетHis-Gly-Val-Ser-Gly-X ₁ -Gly-Gln-His-Gly-X ₂ -His-Gly, where X ₁ contains at least one amino acid or is absent, X ₂ contains at least single amino acid or missing

Помимо этого, технический результат достигается тем, что в состав вспомогательных компонентов входит аллантоин или другой фармацевтически приемлемый усилитель проницаемости кожи и слизистых оболочек для водорастворимых соединений.In addition, the technical result is achieved by the fact that the composition of the auxiliary components includes allantoin or another pharmaceutically acceptable enhancer of permeability of the skin and mucous membranes for water-soluble compounds.

Сущность изобретения поясняют приведенные ниже конкретные примеры выполнения (1-4), чертеж, 4 таблицы.The invention is illustrated by the following specific examples of execution (1-4), drawing, 4 tables.

Среди раздражителей, вызывающих воспалительные реакции кожи и слизистых оболочек, важную роль играют эпителиотропные вирусы. Особенно широко распространены инфекции, вызываемые вирусами простого герпеса I и II типа, которые в настоящее время выявляются практически у 100% взрослого населения. Инфицирование этими вирусами вызывает воспалительные процессы различной локализации (орофациальный герпес, офтальмогерпес, герпетический стоматит, генитальный герпес) и косметические дефекты. Все формы герпеса считаются пожизненным заболеванием и не поддаются излечению. Массовый характер носит также заболеваемость вирусом папилломы человека. Помимо косметических дефектов (бородавки различной локализации) и воспалительных реакций эпителиальных тканей, многие формы вируса папилломы вызывают онкологические заболевания. В совокупности герпес-вирусные и папиллома-вирусные инфекции служат причиной примерно 30% всех случаев рака.Among the irritants that cause inflammatory reactions of the skin and mucous membranes, an important role is played by epithelial viruses. Especially widespread are infections caused by herpes simplex viruses type I and II, which are now detected in almost 100% of the adult population. Infection with these viruses causes inflammatory processes of various localization (orofacial herpes, ophthalmic herpes, herpetic stomatitis, genital herpes) and cosmetic defects. All forms of herpes are considered a lifelong disease and cannot be cured. The incidence of human papillomavirus is also massive. In addition to cosmetic defects (warts of various localization) and inflammatory reactions of epithelial tissues, many forms of the papilloma virus cause cancer. Together, herpes virus and papilloma-virus infections cause about 30% of all cancers.

Особенность вирусов герпеса и папилломы состоит в способности к длительному персистированию в инфицированных клетках и органах. Активация вируса обычно происходит под влиянием внешних раздражителей (переохлаждения, солнечного облучения, механических, химических или биологических раздражителей), гормональных перестроек (например, в ходе менструального цикла), психосоматического напряжения, ослабления системы иммунологического надзора. Следствием активации служит развитие острых, хронических или рецидивирующих воспалительных реакций.The peculiarity of the herpes and papilloma viruses is the ability to persist for a long time in infected cells and organs. Virus activation usually occurs under the influence of external stimuli (hypothermia, solar radiation, mechanical, chemical or biological stimuli), hormonal changes (for example, during the menstrual cycle), psychosomatic stress, weakening of the immunological surveillance system. The result of activation is the development of acute, chronic or recurrent inflammatory reactions.

Использование известных противовоспалительных средств типа глюкокортикостероидов в данном случае малоэффективно и чревато осложнениями в результате подавления антивирусных защитных реакций и распространения вируса за пределы очага инфекции. Применение ацикловира и аналогичных ему противовирусных препаратов, используемых в настоящее время в составе наружных лекарственных форм, позволяет снизить тяжесть и продолжительность воспалительной реакции благодаря подавлению репликации вируса. Однако элиминации зараженных вирусом клеток при этом не происходит, и заболевание переходит в хроническую форму с периодическими рецидивами воспаления.The use of known anti-inflammatory drugs such as glucocorticosteroids in this case is ineffective and fraught with complications as a result of suppression of antiviral defense reactions and the spread of the virus beyond the focus of infection. The use of acyclovir and similar antiviral drugs, which are currently used as part of external dosage forms, can reduce the severity and duration of the inflammatory reaction due to suppression of virus replication. However, elimination of virus-infected cells does not occur, and the disease becomes chronic with periodic relapses of inflammation.

Таким образом, методы лечения воспалительных заболеваний кожи и слизистых оболочек вирусной этиологии требуют дальнейшего совершенствования на основе новых подходов. По мнению заявителя и автора настоящего изобретения, таким подходом является введение пептидов из группы аллоферонов в состав лекарственных средств для наружного применения.Thus, methods of treating inflammatory diseases of the skin and mucous membranes of viral etiology require further improvement based on new approaches. According to the applicant and the author of the present invention, this approach is the introduction of peptides from the group of alloferons in the composition of drugs for external use.

Эти пептиды первоначально были обнаружены автором настоящего изобретения в гемолимфе насекомого Calliphora vicina [8]. Аллофероны нашли применение в качестве иммуномодулирующих лекарственных препаратов [5, 6, 9]. Автором настоящего изобретения разработаны также модификации аллоферонов с повышенной противоопухолевой активностью, получившие название аллостатины [7]. Природные аллофероны и аллостатины оказывают сходное антивирусное действие, связанное с усилением цитотоксической активности естественных киллеров и синтеза интерферона [7]. Аллофероны и аллостатины применяются в виде растворов для инъекций и оказывают терапевтическое действие, распределяясь по организму с током крови [5-7].These peptides were originally discovered by the inventor in the hemolymph of Calliphora vicina insect [8]. Alloferons have found application as immunomodulatory drugs [5, 6, 9]. The author of the present invention also developed modifications of alloferons with increased antitumor activity, called allostatin [7]. Natural alloferons and allostatins have a similar antiviral effect, associated with an increase in the cytotoxic activity of natural killers and the synthesis of interferon [7]. Alloferons and allostatins are used as injectable solutions and have a therapeutic effect, distributed throughout the body with blood flow [5-7].

Результаты исследований биологической и терапевтической активности аллостатина, приведенные в изложенных далее примерах, позволили автору выявить неизвестные ранее свойства и использовать эти свойства при создании предлагаемых противовоспалительных средств для наружного применения. В частности, показано, что контакт с аллостатином усиливает способность иммунокомпетентных клеток распознавать вирусные и опухолевые антигены (пример 2). Установлено также, что аллостатин, нанесенный в составе разработанной композиции на участок кожи или слизистой оболочки инфицированный вирусом простого герпеса, оказывает выраженное противовоспалительное действие (пример 3). Кроме того, установлено, что применение данной композиции приводит к элиминации вируса папилломы человека, то есть оказывает выраженное антивирусное действие (пример 4). Устранение инфицированных этими онкогенными вирусами клеток имеет очевидное профилактическое значение для предупреждения возможных онкологических заболеваний кожи.The results of studies of the biological and therapeutic activity of allostatin, given in the examples set forth below, allowed the author to identify previously unknown properties and use these properties when creating the proposed anti-inflammatory drugs for external use. In particular, it was shown that contact with allostatin enhances the ability of immunocompetent cells to recognize viral and tumor antigens (example 2). It was also found that allostatin, applied as part of the developed composition to a skin or mucous membrane infected with herpes simplex virus, has a pronounced anti-inflammatory effect (example 3). In addition, it was found that the use of this composition leads to the elimination of the human papillomavirus, that is, it has a pronounced antiviral effect (example 4). The elimination of cells infected with these oncogenic viruses is of obvious prophylactic importance for the prevention of possible skin cancer.

Важное достоинство аллоферонов состоит в практически полном отсутствии токсичности для человека и животных. Заявитель располагает необходимым пакетом экспериментальных данных по безопасности аллостатина и предлагаемой композиции, предусмотренным требованиями МЗСР РФ по доклиническому изучению безопасности новых лекарственных средств [13]. В текст заявки эти данные не включены в связи с большим объемом экспериментального материала. Вкратце следует отметить, что ни аллостатин, ни предлагаемая композиция на его основе не обладают острой, подострой, хронической токсичностью, мутагенностью, эмбриотоксичностью, местнораздражающим и аллергизирующим действием, в том числе при накожном применении.An important advantage of alloferons is the almost complete absence of toxicity to humans and animals. The applicant has the necessary package of experimental data on the safety of allostatin and the proposed composition, provided for by the requirements of the Ministry of Health of the Russian Federation for preclinical studies of the safety of new drugs [13]. These data are not included in the application text due to the large amount of experimental material. Briefly, it should be noted that neither allostatin nor the proposed composition based on it have acute, subacute, chronic toxicity, mutagenicity, embryotoxicity, local irritating and allergenic effects, including with cutaneous application.

Применение аллостатина и, вероятно, других аллоферонов в виде наружного средства создает значительные преимущества по сравнению с их использованием в качестве инъекционных препаратов системного действия. Так, известно, что эффективная однократная доза аллоферона-1 (аллокина-альфа) при подкожном введении больным герпесом составляет 0.1-10 мг [9]. В то же время эффективная доза аллостатина, как видно из приведенных примеров, при наружном применении может составлять около 0.001 мг, или в 100-10000 меньше эффективной инъекционной дозы аллоферона-1. Данное преимущество объясняется тем, что предлагаемое противовоспалительное средство наносится непосредственно на инфицированную область, что позволяет создать терапевтически эффективную концентрацию в очаге поражения при минимальной общей введенной дозе. Для создания той же терапевтически эффективной концентрации в очаге поражения при доставке действующего вещества путем инъекции требуется введение значительно большей дозы. Другое преимущество местного применения аллоферонов состоит в снижении вероятности нежелательных побочных реакций. В частности, аллофероны, как известно, обладают свойствами индукторов синтеза интерферона [5-8]. Местное введение позволяет локализовать эту реакцию в пораженной ткани, в то время как системное применение предполагает активацию синтеза интерферона во многих органах и тканях, что может вызвать избыточную нагрузку на систему интерферона и связанные с этим побочные эффекты. Введение аллоферонов в состав предлагаемого средства для наружного применения позволяет также использовать эти препараты для лечения больных, склонных к аутоиммунным заболеваниям (например, ревматоидному артриту или астме), у которых системное введение аллоферонов может вызвать обострение этих заболеваний в результате усиления иммунологической реактивности.The use of allostatin and, probably, other alloferons in the form of an external agent creates significant advantages compared with their use as injectable systemic drugs. So, it is known that the effective single dose of alloferon-1 (allokin-alpha) with subcutaneous administration to patients with herpes is 0.1-10 mg [9]. At the same time, the effective dose of allostatin, as can be seen from the above examples, for external use can be about 0.001 mg, or 100-10000 less than the effective injection dose of alloferon-1. This advantage is due to the fact that the proposed anti-inflammatory agent is applied directly to the infected area, which allows you to create a therapeutically effective concentration in the lesion with a minimum total dose administered. To create the same therapeutically effective concentration in the lesion upon delivery of the active substance by injection, a significantly larger dose is required. Another advantage of topical alloferons is the reduction in the likelihood of unwanted adverse reactions. In particular, alloferons are known to have the properties of inducers of interferon synthesis [5-8]. Local administration allows to localize this reaction in the affected tissue, while systemic use involves the activation of interferon synthesis in many organs and tissues, which can cause an excessive load on the interferon system and the associated side effects. The introduction of alloferon in the composition of the proposed product for external use also allows the use of these drugs for the treatment of patients prone to autoimmune diseases (for example, rheumatoid arthritis or asthma), in which systemic administration of alloferons can exacerbate these diseases as a result of increased immunological reactivity.

Предлагаемое изобретение позволяет также применять аллофероны в косметических средствах для поддержания здорового состояния кожи, устранения косметических дефектов у людей, склонных к герпетическим высыпаниям или образованию бородавок, что расширяет возможную область их применения.The present invention also allows the use of alloferons in cosmetics to maintain a healthy skin condition, eliminate cosmetic defects in people prone to herpetic eruptions or the formation of warts, which expands their possible field of application.

Изобретательский замысел настоящего изобретения включает также введение в состав противовоспалительного средства вспомогательных компонентов, повышающих эффективность его наружного применения. В примере 1 в качестве таких веществ использованы аллантоин и карбамид, применяемые для повышения проницаемости кожи для водорастворимых веществ. Однако понятно, что для усиления проницаемости могут быть использованы и другие вспомогательные компоненты, например кератинолитические соединения типа салициловой кислоты. Для удобства пользования предлагаемым средством оно приготавливается в виде геля за счет введения гелеобразующего компонента, например карбопола. Кроме этого, в состав средства введен консервант и стабилизатор кислотности. Понятно, что вспомогательные вещества, описанные в примере 1, можно заменить другими фармацевтически приемлемыми компонентами с аналогичными свойствами. Очевидно, что аллостатин и другие аллофероны могут также использоваться в составе мазей, кремов, лосьонов, свечей, липосом, наносом и других средств для наружного применения и трансэпителиального введения в очаг размножения эпителиотропных вирусов.The inventive concept of the present invention also includes the introduction of anti-inflammatory drugs auxiliary components that increase the effectiveness of its external use. In Example 1, allantoin and urea are used as such substances, which are used to increase the permeability of the skin to water-soluble substances. However, it is understood that other auxiliary components, for example keratinolytic compounds such as salicylic acid, can be used to enhance permeability. For ease of use of the proposed tool, it is prepared in the form of a gel by introducing a gelling component, for example carbopol. In addition, a preservative and an acid stabilizer are introduced into the composition of the product. It is understood that the adjuvants described in Example 1 can be replaced with other pharmaceutically acceptable components with similar properties. It is obvious that allostatin and other alloferons can also be used as part of ointments, creams, lotions, suppositories, liposomes, nanosomes and other drugs for external use and transepithelial administration of epitheliotropic viruses into the reproduction site.

Для реализации настоящего изобретения могут быть использованы аллофероны, имеющие различные структурные формулы. Наиболее перспективным в настоящее время представляется аллостатин-1 (SEQ ID NO 1). Аллостатины описываются структурной формулой X₁-Trp-Gly-Gln-X₂, где X₁ и Х₂ обозначают вариабельные участки аминокислотного сиквенса [7]. В настоящем изобретении данная структурная формула используется в качестве общей для кластера аллостатинов, которые могут применяться в составе предлагаемого дерматологического средства.Alloferons having various structural formulas can be used to implement the present invention. The most promising at present is allostatin-1 (SEQ ID NO 1). Allostatins are described by the structural formula X ₁ -Trp-Gly-Gln-X ₂ , where X ₁ and X ₂ denote the variable regions of the amino acid sequence [7]. In the present invention, this structural formula is used as a common allostatin cluster, which can be used as part of the proposed dermatological agent.

Кроме того, в составе заявленного средства в качестве активного компонента предлагается использовать кластер аллоферонов, описываемый общей структурной формулой X₁-Gly-His-Gly-X₂-His-Gly-X₃, где X₁, X₂ и Х₃ обозначают вариабельные участки аминокислотного сиквенса [5]. Характерным представителем этого кластера является пептид аллоферон-1 (SEQ ID NO 2). Основанием для использования данного кластера аллоферонов в составе предлагаемых средств для наружного применения служит установленное автором настоящего изобретения сходство иммунотропной активности аллоферона-1 и аллостатина-1 [7]. При этом предполагается, что сходство аминокислотных сиквенсов аллостатина-1 и аллоферона-1, а также сходство известных проявлений биологической активности распространяется и на сходство противовоспалительного действия при наружном применении.In addition, as part of the claimed funds as an active component it is proposed to use a cluster of alloferons described by the general structural formula X ₁ -Gly-His-Gly-X ₂ -His-Gly-X ₃ , where X ₁ , X ₂ and X ₃ denote variable sections of the amino acid sequence [5]. A characteristic representative of this cluster is the peptide alloferon-1 (SEQ ID NO 2). The basis for the use of this cluster of alloferons in the composition of the proposed means for external use is the similarity of the immunotropic activity of alloferon-1 and allostatin-1 established by the author of the present invention [7]. It is assumed that the similarity of the amino acid sequences of allostatin-1 and alloferon-1, as well as the similarity of known manifestations of biological activity, also extend to the similarity of anti-inflammatory effects when applied externally.

Анализ структуры аллоферона-1 и аллостатина-1 позволил автору изобретения определить соотношение консервативных и вариабельных участков аминокислотных последовательностей аллоферонов и аллостатинов (Таблица 1). На основании этого анализа можно предположить, что позиции 6 и 11 этих последовательностей характеризуют вариабельные участки, в которых замена аминокислот не меняет существенным образом биологическую активность вещества в отношении его иммуномодулирующих свойств. Соответственно, в рамках настоящего изобретения предлагается также использовать кластер аллоферонов, характеризуемый общей структурной формулой His-Gly-Val-Ser-GIy-Xi-Gly-Gln-His-Gly-Xs-His-Gly, где X₁ содержит, по крайней мере, одну аминокислоту или отсутствует, Х₂ содержит, по крайней мере, одну аминокислоту или отсутствует.Analysis of the structure of alloferon-1 and allostatin-1 allowed the author of the invention to determine the ratio of conservative and variable regions of the amino acid sequences of alloferon and allostatin (Table 1). Based on this analysis, it can be assumed that positions 6 and 11 of these sequences characterize variable regions in which the replacement of amino acids does not significantly change the biological activity of a substance with respect to its immunomodulating properties. Accordingly, it is also proposed within the scope of the present invention to use a cluster of alloferons characterized by the general structural formula His-Gly-Val-Ser-GIy-Xi-Gly-Gln-His-Gly-Xs-His-Gly, where X ₁ contains at least , one amino acid or is absent, X ₂ contains at least one amino acid or is absent.

Таблица 1.Table 1. Сравнительный анализ аминокислотных последовательностей аллостатина-1 и аллоферона-1Comparative analysis of the amino acid sequences of allostatin-1 and alloferon-1 ПозицииLine items 1one 22 33 4four 55 66 77 88 99 1010 11eleven 1212 1313 SEQ ID NO 1 Аллостатин 1SEQ ID NO 1 Allostatin 1 HisHis GlyGly ValVal SerSer GlyGly TrpTrp GlyGly GlnGln HisHis GlyGly ThrThr HisHis GlyGly SEQ ID NO 2 Аллоферон 1SEQ ID NO 2 Alloferon 1 HisHis GlyGly ValVal SerSer GlyGly HisHis GlyGly GlnGln HisHis GlyGly ValVal HisHis GlyGly Консенсус-сиквенсConsensus Sequence HisHis GlyGly ValVal SerSer GlyGly XX _1one GlyGly GinGin HisHis GlyGly XX ₂₂ HisHis GlyGly

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения.Information confirming the possibility of carrying out the invention.

Пример 1. Приготовление средства для наружного применения на основе аллостатинаExample 1. Preparation of funds for external use based on allostatin

Пептид, состоящий из 13 аминокислот и соответствующий известной структуре аллостатина-1 [7], был синтезирован методом твердофазного синтеза с использованием Fmoc-(N-[9-флуоренил] метоксикарбонил)-замещенных аминокислот. Очистка синтезированного пептида производилась методом обратнофазной ВЖХ. Чистоту полученного пептида контролировали также методом ВЭЖХ. Корректность синтеза подтверждена масс-спектрометрически. Экспериментально установленная масса пептида (1317.15 Да) соответствует расчетной, различия находятся в пределах ошибки измерения. Синтезированный аллостатин использован для приготовления композиции, состав которой приведен в Таблице 2.A peptide consisting of 13 amino acids and corresponding to the known allostatin-1 structure [7] was synthesized by solid-phase synthesis using Fmoc- (N- [9-fluorenyl] methoxycarbonyl) -substituted amino acids. Purification of the synthesized peptide was performed by reverse phase HPLC. The purity of the obtained peptide was also monitored by HPLC. The correct synthesis was confirmed by mass spectrometry. The experimentally established mass of the peptide (1317.15 Da) corresponds to the calculated one; the differences are within the measurement error. The synthesized allostatin is used to prepare a composition, the composition of which is shown in Table 2.

Данная композиция была использована в исследованиях, результаты которых изложены в приведенных ниже примерах.This composition was used in studies, the results of which are set forth in the examples below.

Таблица 2.Table 2. Состав композиции для наружного применения аллостатина.The composition for external use of allostatin. Наименование компонентовName of components Процентное содержаниеPercentage 1one 22 Глицерин (ГОСТ 6824-76)Glycerin (GOST 6824-76) 2,02.0 Аллантоин (ГОСТ 12.1.007-76)Allantoin (GOST 12.1.007-76) 0,20.2 Мочевина (ГОСТ 6691-77)Urea (GOST 6691-77) 0,50.5 Триэтаноламин (ТУ 6-09-2448-78)Triethanolamine (TU 6-09-2448-78) 0,10.1 Карбопол У 21 (ГОСТ 12.1.007-76)Carbopol U 21 (GOST 12.1.007-76) 0,450.45 Кемабен ГОСТ 12.1.007-76Kemaben GOST 12.1.007-76 1,01,0 Аллостатин (Патент России №2267496)Allostatin (Russian Patent No. 2267496) 0,0020.002 Вода дистиллированнаяDistilled water До 100%Up to 100%

Пример 2. Терапевтическое действие предлагаемого средства на воспалительную реакцию, вызванную вирусом простого герпесаExample 2. The therapeutic effect of the proposed agent on the inflammatory response caused by the herpes simplex virus

Исследовали влияние композиции, состав которой приведен в Таблице 2, на течение воспалительной реакции, вызванной вирусом простого герпеса Herpes simplex. В исследовании приняло участие 15 человек в начальный период развития очередного рецидива герпеса различной локализации: в области губ (7 человек), слизистой полости рта (3 человека), аногенитальной области (5 человек). Композицию наносили 2-3 раза в день на протяжении 5 дней. Анализировали интенсивность воспалительной реакции и время до восстановления нормального состояния кожи в соответствии с принятыми в дерматологии критериями, перечисленными в Таблице 3. Об эффективности применения композиции на основе аллостатина судили на основании сравнения параметров воспалительной реакции во время рецидива, предшествующего применению композиции, с аналогичными параметрами во время лечения.Investigated the effect of the composition, the composition of which is shown in Table 2, on the course of the inflammatory reaction caused by the herpes simplex virus Herpes simplex. The study involved 15 people in the initial period of development of the next recurrence of herpes of various localization: in the lips (7 people), oral mucosa (3 people), anogenital area (5 people). The composition was applied 2-3 times a day for 5 days. The intensity of the inflammatory reaction and the time to restore the normal condition of the skin were analyzed in accordance with the criteria adopted in dermatology listed in Table 3. The effectiveness of the use of an allostatin-based composition was judged by comparing the parameters of the inflammatory reaction during a relapse preceding the use of the composition with similar parameters during treatment time.

Как видно из материалов Таблицы 3, применение композиции на основе аллостатина вызвало значительное сокращение продолжительности воспалительной реакции при всех исследованных вариантах локализации. В особенности это касается продолжительности стадии зуда и жжения (сокращение в 5-10 раз по сравнению с обычной продолжительностью) и стадии отека и гиперемии (примерно в 10 раз при воспалении губ и полости рта и в 2 раза при воспалении в аногенитальной области).As can be seen from the materials of Table 3, the use of a composition based on allostatin caused a significant reduction in the duration of the inflammatory reaction in all studied localization options. This is especially true for the duration of the stage of itching and burning (reduction of 5-10 times compared with the usual duration) and the stage of edema and hyperemia (approximately 10 times for inflammation of the lips and oral cavity and 2 times for inflammation in the anogenital region).

Полученные результаты подтверждают эффективность использования композиции на основе аллостатина в качестве противовоспалительного средства при воспалительных реакциях вирусной этиологии. Следует отметить, что вспомогательные вещества, включенные в состав композиции, такими свойствами, насколько известно, не обладают.The results confirm the effectiveness of the use of a composition based on allostatin as an anti-inflammatory agent in inflammatory reactions of viral etiology. It should be noted that the auxiliary substances included in the composition of the composition do not possess such properties, as far as is known.

Таблица 3.Table 3. Влияние композиции на основе аллостатина на течение воспалительной реакции, вызванной рецидивом герпес-вирусной инфекции.The effect of an allostatin-based composition on the course of an inflammatory reaction caused by a relapse of herpes virus infection. ЛокализацияLocalization К-во человекNumber of people Стадии воспалительной реакцииStages of the inflammatory reaction Длительность симптомов в часахSymptom duration in hours 1one 22 33 4four До применения аллостатинаBefore Allostatin Во время применения аллостатинаDuring the use of allostatin Губы и крылья носаLips and nose wings 77 Зуд и жжениеItching and burning 60÷8460 ÷ 84 4÷84 ÷ 8 Отеки гиперемияEdema hyperemia 84÷10884 ÷ 108 8÷128 ÷ 12 Завершение эпителизацииEpithelialization completion 168÷196168 ÷ 196 72÷9672 ÷ 96 Полость ртаOral cavity 33 Зуд и жжениеItching and burning 72÷9672 ÷ 96 4÷64 ÷ 6 Отек и гиперемияEdema and hyperemia 120÷144120 ÷ 144 10÷1210 ÷ 12 Завершение эпителизацииEpithelialization completion 168÷216168 ÷ 216 48÷9648 ÷ 96 Аногенитальная областьAnogenital area 55 Зуд и жжениеItching and burning 72÷9672 ÷ 96 12÷2412 ÷ 24 Отеки гиперемияEdema hyperemia 48÷9648 ÷ 96 24÷4824 ÷ 48 Завершение эпителизацииEpithelialization completion 120÷168120 ÷ 168 48÷7248 ÷ 72

Пример 3. Антивирусное действие предлагаемого средстваExample 3. Antiviral effect of the proposed tool

Антивирусное действие композиции на основе аллостатина исследовано у пациенток с установленным методом ПЦР (полимеразной цепной реакции) локальным инфицированием гениталий онкогенными формами вируса папилломы человека 16 или 18 типа. Композицию состава, указанного в примере 1, наносили на инфицированный участок один раз в день на протяжении 3 дней. После завершения курса лечения проводили повторный анализ на присутствие вируса папилломы человека в очаге поражения. В качестве положительного контроля использовали стандартный вариант лечения методом криодеструкции (замораживания жидким азотом) пораженного участка эпителия. Критерием эффективности в этом случае также служила сохранность вируса папилломы человека в области поражения методом ПЦР. Результаты суммированы в Таблице 4. Как видно из приведенных материалов, применение предлагаемой композиции привело к элиминации вируса в пораженной области у 75.9% пациенток. Таким образом, количество вирусоносителей в исследованной группе из 29 человек снизилось со 100% до лечения до 24.1% после лечения. Статистически этот результат является высоко достоверным. Эффективность лечения стандартным методом криодеструкции в аналогичной группе из 60 пациенток составила 53.3%, то есть была достоверно ниже эффективности лечения предлагаемым методом.The antiviral effect of the allostatin-based composition was studied in patients with established PCR (polymerase chain reaction) method of local infection of the genitals with oncogenic forms of human papillomavirus type 16 or 18. The composition of the composition described in example 1 was applied to the infected area once a day for 3 days. After completion of the course of treatment, a repeated analysis was performed for the presence of human papillomavirus in the lesion focus. As a positive control, we used the standard cryodestruction treatment (freezing with liquid nitrogen) of the affected area of the epithelium. In this case, the safety of the human papillomavirus in the affected area by PCR also served as a criterion of effectiveness. The results are summarized in Table 4. As can be seen from the above materials, the use of the proposed composition led to the elimination of the virus in the affected area in 75.9% of patients. Thus, the number of virus carriers in the studied group of 29 people decreased from 100% before treatment to 24.1% after treatment. Statistically, this result is highly reliable. The effectiveness of treatment with the standard cryodestruction method in a similar group of 60 patients was 53.3%, that is, it was significantly lower than the treatment efficiency of the proposed method.

Аналогичным образом была исследована терапевтическая эффективность композиции при другой форме папилломатоза - генитальных бородавках (остроконечных кондиломах). В группе из 18 человек с клинически выраженным диагнозом «остроконечные кондиломы» композицию наносили ежедневно на поверхность кондилом и наблюдали на протяжении 4 недель за изменением состояния пораженного участка кожи. В результате было установлено рассасывание и отпадение кондилом у 14 из 18 человек, эффективность составила 78%.Similarly, the therapeutic efficacy of the composition was investigated for another form of papillomatosis - genital warts (genital warts). In a group of 18 people with a clinically pronounced diagnosis of genital warts, the composition was applied daily to the surface of warts and was observed for 4 weeks for a change in the condition of the affected area of the skin. As a result, it was found resorption and loss of genital warts in 14 of 18 people, the effectiveness was 78%.

Приведенные результаты свидетельствуют о высокой антивирусной активности предлагаемой композиции на основе аллостатина и хороших перспективах ее использования в терапии различных папилломавирусных инфекций.The results indicate a high antiviral activity of the proposed composition based on allostatin and good prospects for its use in the treatment of various papillomavirus infections.

Пример 4. Влияние аллостатина на распознавание опухолевых антигенов системой иммунологического надзораExample 4. The effect of allostatin on the recognition of tumor antigens by the immunological surveillance system

В задачу исследования, результаты которого приведены в настоящем примере, входило изучение влияния аллоферонов на эффективность иммунологического распознавания чужеродных антигенов, в частности опухолевых. В качестве модели использовали методику трансплантации сингенных опухолевых клеток мышам и последующий анализ появления и роста солидной опухоли. С этой целью мышам линии DBA/2 во всех вариантах на 22-е сутки опыта вводили однократно подкожно в область спины опухолевые клетки линии Р388 в количестве 3×10³ клеток. Эксперимент включал следующие варианты:The objective of the study, the results of which are given in the present example, was to study the effect of alloferons on the effectiveness of immunological recognition of foreign antigens, in particular tumor ones. The transplantation of syngeneic tumor cells into mice and the subsequent analysis of the appearance and growth of a solid tumor were used as a model. To this end, DBA / 2 mice in all variants on the 22nd day of the experiment were injected once subcutaneously into the back region with tumor cells of the P388 line in the amount of 3 × 10 ³ cells. The experiment included the following options:

1. Контроль. В этом варианте опыта животные получали инъекции растворителя (внутрибрюшинно 0.2 мл буфера Хенкса) на 1, 13 и 22 сутки опыта (N=21).1. Control. In this version of the experiment, the animals received solvent injections (intraperitoneally 0.2 ml of Hanks buffer) on days 1, 13 and 22 of the experiment (N = 21).

2. Вакцинация (введение мышам 3×10³ убитых гамма-облучением клеток линии Р388 в область паховых лимфатических узлов на 1 и 13-е сутки опыта). В этом варианте опыта животные получали инъекции растворителя (внутрибрюшинно 0.2 мл буфера Хенкса) на 1, 13 и 22 сутки опыта. (N=22).2. Vaccination (administration to mice of 3 × 10 ³ cells of the P388 line killed by gamma irradiation in the region of inguinal lymph nodes on the 1st and 13th day of the experiment). In this experiment, animals received solvent injections (intraperitoneally with 0.2 ml of Hanks buffer) on days 1, 13, and 22 of the experiment. (N = 22).

3. Вакцинация + инъекции аллоферона-1 (25 мкг внутрибрюшинно в 0.2 мл буфера Хенкса на 1, 13 и 22 сутки опыта) (N=22).3. Vaccination + injections of alloferon-1 (25 μg intraperitoneally in 0.2 ml of Hanks buffer on days 1, 13 and 22) (N = 22).

4. Вакцинация + инъекции аллостатина-1 (25 мкг внутрибрюшинно в 0.2 мл буфера Хенкса на 1, 13 и 22 сутки опыта) (N=22).4. Vaccination + injection of allostatin-1 (25 μg intraperitoneally in 0.2 ml of Hanks buffer on days 1, 13 and 22) (N = 22).

Развитие опухолей в месте инокуляции клеток контролировали путем периодического визуального осмотра животных на протяжении 2-х месяцев после трансплантации опухолевых клеток.The development of tumors at the site of inoculation of cells was monitored by periodic visual inspection of animals for 2 months after transplantation of tumor cells.

Как видно из чертежа, в контрольной группе опухоли образовались и достигли пальпируемых размеров у 100% животных к 20 суткам после трансплантации опухолевых клеток. Предварительная вакцинация снизила в этот период количество животных с опухолями до 73%, однако к 30 суткам количество опухоленосителей достигло 100%. Таким образом, в условиях данного исследования вакцинация не оказала существенного влияния на распознавание и отторжение трансплантированной опухоли. В то же время введение аллоферонов, в особенности аллостатина-1, оказывало выраженное противоопухолевое действие. На ранних сроках наблюдения (15-20 сутки после трансплантации) среди животных, получавших одновременно с вакцинацией аллостатин-1, только 5% имели пальпируемые опухоли. На протяжении всего срока наблюдения доля опухоленосителей была достоверно ниже уровня, отмеченного в других вариантах опыта. Следует отметить, что результаты данного исследования также продемонстрировали преимущество аллостатина-1 по сравнению с аллофероном-1.As can be seen from the drawing, in the control group, tumors formed and reached palpable sizes in 100% of the animals by 20 days after tumor cell transplantation. Pre-vaccination during this period reduced the number of animals with tumors to 73%, but by 30 days the number of tumor carriers reached 100%. Thus, in the context of this study, vaccination did not significantly affect the recognition and rejection of the transplanted tumor. At the same time, the introduction of alloferons, especially allostatin-1, had a pronounced antitumor effect. In the early stages of observation (15-20 days after transplantation) among animals receiving concurrently with allostatin-1 vaccination, only 5% had palpable tumors. Throughout the observation period, the percentage of tumor carriers was significantly lower than the level noted in other variants of the experiment. It should be noted that the results of this study also demonstrated the advantage of allostatin-1 compared with alloferon-1.

Исследование влияния аллоферонов, в особенности аллостатина-1, на эффективность противоопухолевой вакцинации позволяет заключить, что эта группа пептидов обладает неизвестным ранее свойством усиления распознавания опухолевых антигенов и последующей элиминации опухолевых клеток системой иммунологического надзора. Обнаружение этого свойства открывает новые возможности применения аллоферонов в качестве компонента фармацевтических и косметических средств. Известно, что эпителиотропные вирусы, в частности, вирус папилломы человека и вирус простого герпеса, обладают онкогенными свойствами. В то же время известно, что рак кожи составляет до 90% всех случаев онкологических заболеваний. В этой связи представляется очевидным, что лекарственные средства, предназначенные для лечения воспалительных заболеваний кожи и слизистых оболочек, вызываемых онкологически опасными вирусами, как минимум, не должны ослаблять систему местного иммунологического надзора за появлением аномальных клеток. Это же требование справедливо и в случае косметических средств для ухода за кожей. В идеале механизм действия противовоспалительных средств должен включать усиление альтернативных (невоспалительных) механизмов противоопухолевой защиты в месте их применения. Приходится признать, что ни фармацевтическая, ни косметическая промышленность такими средствами в настоящее время не располагают. Приведенные в настоящем примере экспериментальные данные позволяют рассчитывать что аллостатин и другие представители семейства аллоферонов, могут стать основой для создания таких средств.A study of the effect of alloferons, in particular allostatin-1, on the effectiveness of antitumor vaccination allows us to conclude that this group of peptides has a previously unknown property of enhancing the recognition of tumor antigens and the subsequent elimination of tumor cells by the immunological surveillance system. The discovery of this property opens up new possibilities for the use of alloferons as a component of pharmaceutical and cosmetic products. Epithelial viruses, in particular human papillomavirus and herpes simplex virus, are known to have oncogenic properties. At the same time, it is known that skin cancer accounts for up to 90% of all cases of cancer. In this regard, it seems obvious that drugs intended for the treatment of inflammatory diseases of the skin and mucous membranes caused by oncologically dangerous viruses should not at least weaken the system of local immunological surveillance for the appearance of abnormal cells. The same requirement is true in the case of cosmetics for skin care. Ideally, the mechanism of action of anti-inflammatory drugs should include the strengthening of alternative (non-inflammatory) mechanisms of antitumor protection in the place of their application. We have to admit that neither the pharmaceutical nor cosmetic industries currently have such means. The experimental data presented in this example allow us to calculate that allostatin and other representatives of the alloferon family can become the basis for the creation of such funds.

Таблица 4.Table 4. Эффективность элиминации вируса папилломы человека в инфицированной области эпителия при использовании композиции на основе аллостатина или метода криодеструкции.Efficiency of elimination of the human papillomavirus in the infected area of the epithelium using a composition based on allostatin or cryodestruction. Метод леченияTreatment method К-во пациентокNumber of patients Эффективность, %Efficiency% Применение композиции на основе аллостатинаThe use of a composition based on allostatin 2929th 75,975.9 Криодеструкция пораженного участкаCryodestruction of the affected area 6060 53.353.3

Приведенные примеры и результаты исследований позволяют сделать следующие выводы.The given examples and research results allow us to draw the following conclusions.

1. Предлагаемое противовоспалительное средство для наружного применения обладает высокой терапевтической активностью при лечении воспалительных заболеваний кожи и слизистых оболочек вирусной этиологии.1. The proposed anti-inflammatory drug for external use has a high therapeutic activity in the treatment of inflammatory diseases of the skin and mucous membranes of viral etiology.

2. В отличие от известных противовоспалительных препаратов предлагаемое средство, снимая синдром воспаления, одновременно усиливает антивирусный иммунитет. Благодаря этому свойству предлагаемое изобретение открывает новую группу потенциальных лекарственных препаратов - противовоспалительные средства для лечения вирусных инфекций кожи и слизистых оболочек. В настоящее время к этой группе не может быть отнесено ни одно известное лекарственное средство.2. In contrast to the well-known anti-inflammatory drugs, the proposed remedy, relieving inflammation syndrome, simultaneously enhances antiviral immunity. Due to this property, the present invention opens up a new group of potential drugs - anti-inflammatory drugs for the treatment of viral infections of the skin and mucous membranes. Currently, this group can not be attributed to any known medicinal product.

3. Механизм действия предлагаемого средства уникален в том смысле, что отличается принципиально от механизма действия как известных противовоспалительных средств, так и известных противовирусных препаратов3. The mechanism of action of the proposed tool is unique in the sense that it differs fundamentally from the mechanism of action of both known anti-inflammatory drugs and known antiviral drugs

4. Сфера потенциального медицинского применения предлагаемого изобретения включает, но не ограничивается, лечение герпес-вирусных и папиллома-вирусных инфекций, которыми в России болеют ежегодно десятки миллионов человек. На этом основании предлагаемое изобретение несомненно относится к числу социально значимых.4. The scope of potential medical applications of the present invention includes, but is not limited to, the treatment of herpes virus and papilloma-viral infections, which are affected by tens of millions of people in Russia annually. On this basis, the present invention is undoubtedly one of socially significant.

Источники информацииInformation sources

1. Руководство по медицине. Диагностика и терапия, т.II, М., Мир, 1997.1. Guide to medicine. Diagnosis and therapy, vol. II, M., Mir, 1997.

2. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России, М., АстраФармСервис, 2006.2. Reference Vidal. Medicines in Russia, M., AstraPharmService, 2006.

3. А.Марголина, Е.Эрнандес. Новая косметология, т.I, М., ИД Косметика и медицина, 2005.3. A. Margolin, E. Hernandez. New cosmetology, vol. I, M., Publishing House Cosmetics and Medicine, 2005.

4. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты, М., Медицина, 1998.4. Ershov F.I. Antiviral drugs, M., Medicine, 1998.

5. Патент РФ №2172322.5. RF patent No. 2172322.

6. Patent US 6692747 В2.6. Patent US 6692747 B2.

7. Патент РФ №2267496.7. RF patent No. 2267496.

8. Chernysh S.I., S.I. Kim, G. Bekker, V.A. Pleskach, N.A. Filatova, V.B. Anikin, V.G. Platonov and Philippe Billet. Antiviral and antitumor peptides from insects. Proceedings of National academy of science of USA, 2002, vol.99, n.20, p.12628-12632.8. Chernysh S.I., S.I. Kim, G. Bekker, V.A. Pleskach, N.A. Filatova, V.B. Anikin, V.G. Platonov and Philippe Billet. Antiviral and antitumor peptides from insects. Proceedings of the National Academy of Science of USA, 2002, vol. 99, n.20, p.12628-12632.

9. Ершов Ф.И., Кубанова А.А., Пинегин Б.В., Шульженко А.Е., Беккер Г.П., Черныш С.И., Бугаев Л.В. Влияние аллокина-альфа на течение рецидивов хронического генитального герпеса, Materia Medica, 2003, №4 (40), с.103-111.9. Ershov F.I., Kubanova A.A., Pinegin B.V., Shulzhenko A.E., Bekker G.P., Chernysh S.I., Bugaev L.V. The effect of allokin-alpha on the course of relapses of chronic genital herpes, Materia Medica, 2003, No. 4 (40), pp. 103-111.

10. Ярилин А. Кожа и иммунная система. Эстетическая медицина, 2003, т.II, №2, с.111-121.10. Yarilin A. Skin and immune system. Aesthetic Medicine, 2003, vol. II, No. 2, pp. 111-121.

11. Черныш С.И. Аллокины (цитокиноподобные пептиды насекомых) как модуляторы иммунного ответа человека и других млекопитающих, Russian Journal of Immunology, 2004, v.9, s.1, p.36.11. Chernysh S.I. Allocins (cytokine-like insect peptides) as modulators of the immune response of humans and other mammals, Russian Journal of Immunology, 2004, v.9, s.1, p. 36.

12. Черныш С.И. Аллокины, антивирусные и противоопухолевые препараты нового типа, XII национальный конгресс «Человек и лекарство», М., 2005, с.723.12. Chernysh S.I. Allocins, antiviral and antitumor drugs of a new type, XII National Congress "Man and Medicine", M., 2005, p. 723.

13. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, М., 2000.13. Guidance on the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances, M., 2000.

Claims

1. The agent for external use, having antiviral activity, including active and auxiliary components, characterized in that it includes the peptide SEQ ID NO: 1 (allostatin-1) as an active component, and glycerin, allantoin, urea as auxiliary substances , triethanolamine, carbopol U 21, kemaben.

2. The use of funds according to claim 1 for the treatment of diseases of the skin and mucous membranes caused by the herpes simplex virus.

3. The use of funds according to claim 1 for the treatment of diseases of the skin and mucous membranes caused by the human papillomavirus.

4. The use of funds according to claim 1 for the correction of cosmetic skin defects.