RU2333959C2 - Полипептид (варианты), действующий в комплексе с рецептором андрогена, нуклеиновая кислота (варианты), вектор (варианты) и клетка-хозяин (варианты) - Google Patents
Полипептид (варианты), действующий в комплексе с рецептором андрогена, нуклеиновая кислота (варианты), вектор (варианты) и клетка-хозяин (варианты) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2333959C2 RU2333959C2 RU2003123598/13A RU2003123598A RU2333959C2 RU 2333959 C2 RU2333959 C2 RU 2333959C2 RU 2003123598/13 A RU2003123598/13 A RU 2003123598/13A RU 2003123598 A RU2003123598 A RU 2003123598A RU 2333959 C2 RU2333959 C2 RU 2333959C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- nucleic acid
- polypeptide
- androgen receptor
- seq
- androgen
- Prior art date
Links
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 title claims abstract description 48
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 title claims abstract description 48
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 48
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 title claims abstract description 33
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 33
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 33
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 title claims abstract description 24
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 24
- 239000013598 vector Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 45
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 10
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 7
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 7
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 7
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 29
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 abstract description 21
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 15
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 15
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 abstract 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 14
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 13
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 5
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 4
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012805 animal sample Substances 0.000 description 2
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 2
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 description 2
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 102100027211 Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002105 Southern blotting Methods 0.000 description 1
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 1
- 102000007451 Steroid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010449 nuclear transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/72—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for hormones
- C07K14/721—Steroid/thyroid hormone superfamily, e.g. GR, EcR, androgen receptor, oestrogen receptor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2217/00—Genetically modified animals
- A01K2217/05—Animals comprising random inserted nucleic acids (transgenic)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к биотехнологии и генной инженерии. Полипептид с последовательностью SEQ ID NO:3 связывается с рецептором андрогенов и увеличивает способность рецептора андрогенов трансактивировать андроген-чувствительный ген. Предложены также нуклеиновая кислота, кодирующая такой полипептид, и вектор, содержащий такую нуклеиновую кислоту. Группа изобретений может быть использована для создания трансгенных животных, экспрессирующих ген белка, действующего в комплексе с рецептором андрогена, служащих моделями для разработки лекарственных средств для лечения рака. 12 н. и 12 з.п. ф-лы.
Description
Данная заявка является частичным продолжением заявки США с серийным номером 09/781693, поданной 12 февраля 2001 года, и предварительной заявки США с серийным номером 60/262312, поданной 17 января 2001 года, и испрашивает приоритет на основании указанных заявок, содержание которых включено в данное описание в качестве ссылки.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Был идентифицирован ряд генов, экспрессирующихся в опухолевых клетках более интенсивно, чем в здоровых. Полагают, что идентификация таких генов предоставит мишени для лекарственных средств при разработке противораковых лекарственных средств и при диагностике рака. В опухолевых клетках печени количество стероидных рецепторов (например, рецепторов андрогенов) выше, чем в соседних здоровых клетках печени.
Стероидные гормоны обычно оказывают физиологические эффекты путем связывания со своими специфичными ядерными рецепторами с образованием комплексов, которые, в свою очередь, действуют как факторы транскрипции. Данные комплексы связываются со специфичными нуклеотидными последовательностями (элементами, чувствительными к стероидам) в промоторах чувствительных к стероидам генов, способствуя транскрипции указанных генов.
КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение основано на открытии мышиного гена, кодирующего белок, действующий в комплексе с рецептором андрогена (ARCAP), который на 85% идентичен человеческому ARCAP. Было обнаружено, что человеческий ARCAP экспрессируется в клетках гепатомы на повышенном уровне (по сравнению с соседними нормальными клетками), связывается с рецептором андрогенов и усиливает способность рецептора трансактивировать андроген-чувствительный ген. Как гомолог человеческого гена ARCAP, мышиный ген ARCAP можно использовать для получения трансгенной мыши, которая служит в качестве животной модели для разработки лекарственных средств для лечения рака (например, рака печени).
Полноразмерная кДНК мышиного ARCAP (обозначенная SEQ ID NO:1), с подчеркнутыми старт- и стоп-кодонами, приведена ниже:
Нуклеотидная последовательность, кодирующая мышиный белок ARCAP (т.е. от старт-кодона ATG до кодона, непосредственно предшествующего стоп-кодону в SEQ ID NO:1), обозначена SEQ ID NO:2. Мышиный белок ARCAP (обозначенный SEQ ID NO:3), кодируемый вышеупомянутой кДНК, приведен ниже:
Соответственно, отличительным признаком данного изобретения является по существу чистый полипептид или белок, включающий аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 70% (например, по меньшей мере, на 75, 80, 85, 90, 95, 98, или 100%) идентичную SEQ ID NO:3. Если полипептид включает последовательность, на 100% идентичную SEQ ID NO:3, то полипептид может содержать до 30 консервативных аминокислотных замещений. Данное изобретение также включает по существу чистый полипептид, кодируемый нуклеиновой кислотой, которая гибридизуется в жестких условиях с зондом, имеющим последовательность SEQ ID NO:2. Полипептид связывается с рецептором андрогенов и увеличивает способность рецептора андрогенов трансактивировать ген, чувствительный к андрогенам. Указанные полипептиды можно использовать для получения антител против ARCAP (либо моноклональных, либо поликлональных). Данные антитела, в свою очередь, могут применяться для детектирования присутствия и распределения ARCAP в тканях и клеточных компартментах. Например, такие антитела можно использовать для диагностирования раковой ткани печени путем определения наличия экспрессии или сверхэкспрессии ARCAP в ткани. Кроме того, их можно использовать для лечения рака (например, рака печени), как описано ниже.
Далее, отличительным признаком данного изобретения является изолированная нуклеиновая кислота, кодирующая полипептид данного изобретения, вектор, включающий нуклеиновую кислоту данного изобретения, и клетка (в животной модели или в культуре), содержащая нуклеиновую кислоту данного изобретения. Пример нуклеиновой кислоты в пределах настоящего изобретения включает изолированную нуклеиновую кислоту, цепь которой гибридизуется в жестких условиях с одноцепочечным зондом, имеющим последовательность SEQ ID NO:2 или последовательность, комплементарную SEQ ID NO:2. Длина такой нуклеиновой кислоты может составлять, по меньшей мере, 15 (например, по меньшей мере, 30, 50, 100, 200, 500 или 1000) нуклеотидов. Указанные нуклеиновые кислоты, векторы и клетки могут использоваться для получения животной модели, диагностики рака (например, рака печени) или для получения полипептидов данного изобретения. Например, нуклеиновые кислоты данного изобретения можно использовать для диагностики рака печени путем определения наличия в ткани или клетке экспрессии или сверхэкспрессии мРНК ARCAP. Нуклеиновые кислоты могут использоваться в качестве праймеров в методах детекции на основе ПЦР или в качестве меченых зондов в нуклеотидных блотах (например, Нозерн-блотах).
Отличительным признаком данного изобретения является трансгенное животное (например, такой грызун, как мышь), чей геном включает трансген, содержащий нуклеиновую кислоту данного изобретения, и проявляет повышенную чувствительность к андрогену по сравнению с животным дикого типа. Трансгенное животное может быть получено путем введения нуклеиновой кислоты данного изобретения в клетку так, что из нуклеиновой кислоты получается транскрипт, и транскрипт транслируется в белок. Указанных трансгенных животных можно использовать в качестве моделей для разработки лекарственных средств для лечения рака (например, рака печени).
Кроме того, отличительным признаком данного изобретения является способ получения полипептида данного изобретения путем культивирования описанной выше клетки, осуществления экспрессии полипептида в клетке и выделения полипептида из культуры.
Далее, отличительным признаком данного изобретения является способ определения содержания в животном образце (например, образец крови) раковых клеток. Данный способ включает получение образца от животного (например, такого грызуна, как мышь) и определение уровня экспрессии гена ARCAP в указанном образце. Если уровень экспрессии гена ARCAP в образце выше, чем в нормальном образце, это указывает на то, что животный образец содержит раковые клетки (например, клетки опухоли печени). Указанный способ можно использовать для диагностики рака или мониторинга лечения рака на животной модели.
Кроме того, в объем настоящего изобретения входит способ лечения рака (например, рака печени) у животного (например, такого грызуна, как мышь). Данный способ включает определение наличия у животного раковой клетки, экспрессирующей ген ARCAP, и лечение животного композицией, которая блокирует связывание ARCAP с рецептором андрогена или уменьшает способность рецептора андрогена трансактивировать андроген-чувствительный ген. Композиция может содержать антитело данного изобретения или антисмысловую нуклеиновую кислоту данного изобретения. Указанный способ можно использовать для скрининга лекарственных средств (включая использующиеся для генной терапии) и тестирования их эффективности на животной модели.
Термин "по существу чистый", использующийся в данном описании по отношению к определенному полипептиду, означает, что полипептид является по существу свободным от других биологических макромолекул. По существу чистый полипептид имеет, по меньшей мере, 75% (например, по меньшей мере, 80, 85, 95 или 99%) чистоты по сухому весу. Чистота может быть определена с помощью любого подходящего стандартного метода, например с помощью колоночной хроматографии, электрофореза в полиакриламидном геле или анализа с помощью ВЭЖХ.
"Консервативное аминокислотное замещение" представляет собой замещение, при котором аминокислотный остаток замещается другим остатком, имеющим химически подобную боковую цепь. В данной области техники определены семейства аминокислотных остатков, имеющих подобные боковые цепи. Данные семейства включают аминокислоты с основными боковыми цепями (например, лизин, аргинин, гистидин), кислыми боковыми цепями (например, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота), незаряженными полярными боковыми цепями (например, глицин, аспарагин, глутамин, серин, треонин, тирозин, цистеин), неполярными боковыми цепями (например, аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, метионин, триптофан), бета-разветвленными боковыми цепями (например, треонин, валин, изолейцин) и ароматическими боковыми цепями (например, тирозин, фенилаланин, триптофан, гистидин).
Гибридизация в "жестких условиях" означает гибридизацию при 65°С, 0,5 Х SSC, с последующей промывкой при 45°С, 0,1 Х SSC.
"Процент идентичности" двух аминокислотных последовательностей или двух нуклеиновых кислот определяют с помощью алгоритма Karlin and Altschul (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-2268, 1990), модифицированного в Karlin and Altschul (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5877, 1993). Такой алгоритм включен в программы NBLAST и XBLAST Altschul et al. (J. Mol. Biol. 215:403-410, 1990). Нуклеотидные поиски BLAST осуществляют с помощью программы NBLAST, счет=100, длина слова=12. Белковые поиски BLAST осуществляют с помощью программы XBLAST, счет=50, длина слова=3. Если между двумя последовательностями находятся гэпы, используют Gapped BLAST, как описано в Altschul et al. (Nucleic Acids Res. 25:3389-3402, 1997). При использовании программ BLAST и Gapped BLAST применяют значения параметров по умолчанию от соответствующих программ (например, XBLAST и NBLAST). См. www.ncbi.nlm.nih.gov.
"Изолированная нуклеиновая кислота" представляет собой нуклеиновую кислоту, структура которой не идентична структуре какой-либо встречающейся в природе нуклеиновой кислоты или структуре какого-либо фрагмента встречающейся в природе геномной нуклеиновой кислоты, объединяющей более трех отдельных генов. Следовательно, данный термин охватывает, например, (а) ДНК, которая имеет последовательность части встречающейся в природе молекулы геномной ДНК, но не соседствует с обеими кодирующими последовательностями, которые фланкируют данную часть молекулы в геноме организма, в котором она встречается в природе; (b) нуклеиновую кислоту, включенную в вектор или в геномную ДНК прокариота или эукариота таким образом, что полученная молекула не является идентичной каким-либо встречающимся в природе вектору или геномной ДНК; (с) отдельную молекулу, такую как кДНК, геномный фрагмент, фрагмент, полученный путем полимеразной цепной реакции (ПЦР), или рестриктационный фрагмент; и (d) рекомбинантную нуклеотидную последовательность, которая является частью гибридного гена, т.е. гена, кодирующего гибридный белок. В частности, из данного определения исключаются нуклеиновые кислоты, присутствующие в смесях различных (i) молекул ДНК, (ii) трансфицированных клеток или (iii) клеточных клонов, например, таких которые встречаются в библиотеке ДНК, такой как библиотека кДНК или библиотека геномной ДНК.
Другие особенности или преимущества настоящего изобретения станут ясны из нижеследующего подробного описания, а также из формулы изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Данное изобретение относится к трансгенным животным, отличным от человека, которые экспрессируют ген ARCAP, и к способам использования животных при разработке лекарственных средств для лечения или профилактики рака печени.
В данном описании "трансгенное животное, отличное от человека", включает родоначальных трансгенных животных, отличных от человека, и их потомство, а также клетки и ткани таких животных. Трансгенными животными, отличными от человека, могут быть сельскохозяйственные животные, такие как свиньи, козы, овцы, коровы, лошади и кролики, грызуны, такие как крысы, морские свинки и мыши, а также отличные от человека приматы, такие как бабуины, обезьяны и шимпанзе. Особенно используют трансгенных свиней и мышей.
Отличное от человека трансгенное животное данного изобретения содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую белок ARCAP, интегрированную в геном животного. В данном описании термин "белок ARCAP" относится к белку ARCAP дикого типа или его функционально эквивалентному варианту, например к фрагменту полноразмерного белка.
Считается, что может быть полезным идентифицировать последовательности интронов, если таковые имеют место, в геноме и включить их в нуклеиновую кислоту, кодирующую белок ARCAP.
В трансгенных животных данного изобретения, отличных от человека, нуклеиновая кислота оперативно связана с регуляторным элементом, который может активизировать экспрессию гена ARCAP, например, в печени. В данном описании термин "оперативно связанный" относится к такому расположению регуляторного элемента и нуклеиновой кислоты, которое способствует транскрипции нуклеиновой кислоты. Регуляторный элемент может представлять собой специфичный для печени промотор, такой как РЕРСК и промотор альбумина.
Отличительной чертой данного изобретения являются также экспрессионные векторы, подходящие для получения трансгенных животных данного изобретения, отличных от человека. Экспрессионные векторы могут включать промотор, способный опосредовать экспрессию в печени, оперативно связанный с нуклеиновой кислотой, кодирующей белок ARCAP, как описано выше.
Для введения экспрессионных векторов в отличных от человека животных с получением линий - родоначальников трансгенных животных данного изобретения, отличных от человека, можно использовать различные методы, известные в данной области. Такие методы включают, не ограничиваясь ими, пронуклеарную микроинъекцию (патент США № 4873191), опосредованный ретровирусом перенос гена в зародышевые линии (Van der Putten et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82:6148, 1985), позиционирование гена в эмбриональных стволовых клетках (Thompson et al., Cell, 56:313, 1989), электропорацию эмбрионов (Lo, Mol. Cell. Biol., 3:1803, 1983) и трансформацию соматических клеток in vitro с последующей трансплантацией ядра (Wilmut et al., Nature, 385(6619):810-813, 1997; и Wakayama et al.. Nature, 394:369-374, 1998). В одном примере экспрессионный вектор вводят методом микроинъекции в яйцеклетку или эмбрион отличного от человека животного, или в эмбриональные стволовые клетки отличного от человека животного.
После получения трансгенных животных, отличных от человека (например, трансгенной мыши, полученной в соответствии с Current Protocol (Wiley, USA) и Manuplate the Mouse Embryo (Hogan Beddington and Costantini Lacy, CSHL Press), экспрессия гена ARCAP может быть оценена с помощью стандартных методов. Для того, чтобы определить, произошла ли интеграция трансгена, можно провести первичный скрининг с помощью методов Саузерн-блоттинга или ПЦР. Описание Саузерн-анализа можно посмотреть, например, в Sambrook et al., 1989, "Molecular Cloning, A Laboratory Manual", second edition. Cold Spring Harbor Press, Plainview; NY, в разделах 9.37-9.52. Экспрессию нуклеиновой кислоты, кодирующей белок ARCAP, в тканях трансгенных животных, отличных от человека, можно оценить с помощью методов, которые включают, не ограничиваясь ими, анализ образцов тканей, полученных от животного, методом Нозерн-блоттинга, анализ методом гибридизации in sutu и методом ПЦР с обратной транскриптазой (RT-ПЦР).
Трансгенных животных данного изобретения, отличных от человека, можно использовать в качестве моделей рака печени. В особенности, данных животных можно использовать для идентификации соединения или композиции, эффективных для лечения или профилактики рака печени. Соединения или композиции могут быть идентифицированы путем введения тестируемых соединения или композиции трансгенному животному данного изобретения, отличному от человека, или путем приведения тестируемых соединения или композиции в контакт с органом, тканью (например, печенью) или клетками (например, клетками печени), полученными от трансгенного животного, отличного от человека. Эффекты, оказываемые тестируемыми соединением или композицией на рак печени трансгенного животного, отличного от человека, органа, ткани или клеток, подвергаются оценке. Например, у трансгенных животных, отличных от человека, можно определить размер рака исходя из клинической патологической идентификации. Тестируемые соединения или композиции, которые уменьшают симптомы рака, могут быть эффективными для лечения или профилактики рака.
Фармацевтические композиции могут быть получены на основе тестируемых соединений путем смешивания данных соединений с фармацевтически приемлемыми нетоксичными эксципиентами или носителями, и они могут быть введены трансгенным животным данного изобретения, отличным от человека, любым способом. Например, можно использовать парентеральные способы, такие как подкожное, внутримышечное, внутрисосудистое, внутрикожное, интраназальное введение, введение путем ингаляции, интратекальное или интраперитонеальное введение, и энтеральные способы, такие как подъязычное, пероральное или ректальное введение
Считается, что специалист в данной области на основе приведенного здесь описания может использовать настоящее изобретение в полной степени без дополнительной разработки. Все цитирующиеся здесь публикации включены в данное описание в качестве ссылки во всей их полноте.
ДРУГИЕ ВОПЛОЩЕНИЯ
Все признаки, раскрытые в данном описании, могут быть объединены в любом сочетании. Каждый признак, раскрытый в данном описании, может быть заменен на альтернативный, который служит для такой же, эквивалентной или подобной цели. Таким образом, если не установлено иначе, каждый раскрытый признак является только примером общего ряда эквивалентных или подобных признаков.
Исходя из вышеприведенного описания специалист в данной области может легко установить существенные характеристики настоящего изобретения и, не отступая от его духа и объема, может осуществить различные изменения и модификации данного изобретения, приспосабливая его к различным применениям и условиям. Таким образом, другие воплощения также входят в объем нижеследующей формулы изобретения.
Claims (24)
1. Полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, которая, по меньшей мере, на 70% идентична SEQ ID NO:3, где полипептид связывается с рецептором андрогенов и увеличивает способность рецептора андрогенов трансактивировать андроген-чувствительный ген.
2. Полипептид по п.1, где аминокислотная последовательность, по меньшей мере, на 80% идентична SEQ ID NO:3.
3. Полипептид по п.2, где аминокислотная последовательность, по меньшей мере, на 90% идентична SEQ ID NO:3.
4. Полипептид по п.3, где аминокислотная последовательность, по меньшей мере, на 95% идентична SEQ ID NO:3.
5. Полипептид по п.4, где аминокислотная последовательность представляет собой SEQ ID NO:3.
6. Полипептид, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3, имеющую до 30 консервативных аминокислотных замен, где указанный полипептид связывается с рецептором андрогенов и увеличивает способность рецептора андрогенов трансактивировать андроген-чувствительный ген.
7. Полипептид, кодируемый нуклеиновой кислотой, которая гибридизуется в жестких условиях с зондом, имеющим последовательность SEQ ID NO:2, где полипептид связывается с рецептором андрогенов и увеличивает способность рецептора андрогенов трансактивировать андроген-чувствительный ген.
8. Выделенная нуклеиновая кислота, кодирующая полипептид по п.1.
9. Нуклеиновая кислота по п.8, где аминокислотная последовательность представляет собой SEQ ID NO:3.
10. Выделенная нуклеиновая кислота, кодирующая полипептид по п.6.
11. Выделенная нуклеиновая кислота, содержащая цепь, которая гибридизуется в жестких условиях с одноцепочечным зондом, имеющим последовательность SEQ ID NO:2, или последовательность, комплементарную SEQ ID NO:2.
12. Нуклеиновая кислота по п.11, где нуклеиновая кислота кодирует полипептид, который связывается с рецептором андрогенов и увеличивает способность рецептора андрогенов трансактивировать андроген-чувствительный ген.
13. Нуклеиновая кислота по п.12, где аминокислотная последовательность полипептида включает SEQ ID NO:3.
14. Нуклеиновая кислота по п.11, где длина цепи составляет по меньшей мере 15 нуклеотидов.
15. Вектор экспрессии, содержащий нуклеиновую кислоту по п.8.
16. Вектор по п.15, где кодируемая аминокислотная последовательность представляет собой SEQ ID NO:3.
17. Вектор экспрессии, содержащий нуклеиновую кислоту по п.10.
18. Вектор экспрессии, включающий нуклеиновую кислоту по п.11.
19. Вектор по п.18, где указанная нуклеиновая кислота кодирует полипептид, который связывается с рецептором андрогенов и увеличивает способность рецептора андрогенов трансактивировать андроген-чувствительный ген.
20. Клетка-хозяин, содержащая нуклеиновую кислоту по п.8.
21. Клетка по п.20, где кодируемая аминокислотная последовательность представляет собой SEQ ID NO:3.
22. Клетка-хозяин, содержащая нуклеиновую кислоту по п.10.
23. Клетка-хозяин, содержащая нуклеиновую кислоту по п.11.
24. Клетка по п.23, где указанная нуклеиновая кислота кодирует полипептид, который связывается с рецептором андрогенов и увеличивает способность рецептора андрогенов трансактивировать андроген-чувствительный ген.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10/206,566 US20030082721A1 (en) | 2001-01-17 | 2002-07-25 | Transgenic animals expressing androgen receptor complex-associated protein |
| US10/206,566 | 2002-07-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2003123598A RU2003123598A (ru) | 2005-02-10 |
| RU2333959C2 true RU2333959C2 (ru) | 2008-09-20 |
Family
ID=31886545
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003123598/13A RU2333959C2 (ru) | 2002-07-25 | 2003-07-25 | Полипептид (варианты), действующий в комплексе с рецептором андрогена, нуклеиновая кислота (варианты), вектор (варианты) и клетка-хозяин (варианты) |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20030082721A1 (ru) |
| EP (1) | EP1398323A1 (ru) |
| KR (1) | KR20040010402A (ru) |
| CN (1) | CN1495195A (ru) |
| BR (1) | BR0302594A (ru) |
| RU (1) | RU2333959C2 (ru) |
| TW (1) | TWI344988B (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SG10201600965YA (en) * | 2011-10-28 | 2016-03-30 | Regeneron Pharma | Humanized il-6 and il-6 receptor |
| US10349638B2 (en) | 2017-07-14 | 2019-07-16 | Tai-Jay Chang | Human ARCAP transgenic mouse |
| WO2020140858A1 (en) * | 2019-01-03 | 2020-07-09 | Chen Show Li | Method for treating amyotrophic lateral sclerosis |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5789170A (en) * | 1996-05-23 | 1998-08-04 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Specific co-activator for human androgen receptor |
| US6525187B1 (en) * | 1998-07-31 | 2003-02-25 | Diagnostic Products Corporation | Polynucleotide encoding autoantigens associated with endometriosis |
| CA2379784A1 (en) * | 1999-07-21 | 2001-02-01 | Incyte Genomics, Inc. | Cell cycle and proliferation proteins |
| US20030099976A1 (en) * | 2001-01-17 | 2003-05-29 | Tai-Jay Chang | Androgen receptor complex-associated protein |
| US6974683B2 (en) * | 2001-01-17 | 2005-12-13 | Veterans General Hospital | Nucleic acid encoding androgen receptor complex-associated protein |
| US6783969B1 (en) * | 2001-03-05 | 2004-08-31 | Nuvelo, Inc. | Cathepsin V-like polypeptides |
-
2002
- 2002-07-25 US US10/206,566 patent/US20030082721A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-07-23 TW TW092120041A patent/TWI344988B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-07-24 EP EP20030016842 patent/EP1398323A1/en not_active Withdrawn
- 2003-07-25 CN CNA03143617XA patent/CN1495195A/zh active Pending
- 2003-07-25 KR KR1020030051538A patent/KR20040010402A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-07-25 RU RU2003123598/13A patent/RU2333959C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-07-25 BR BR0302594-2A patent/BR0302594A/pt not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SAEGER W. et al. "Androgen receptor in pituitary adenomas of the gonadotroph cell complex", Pathol Res Pract. 2000; 196(11): 771-3. SHARMA M. et al. "Androgen receptor interacts with a novel MYST protein, HBOl", J Biol Chem. 2000 Nov 10; 275(45): 35200-8. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TWI344988B (en) | 2011-07-11 |
| RU2003123598A (ru) | 2005-02-10 |
| BR0302594A (pt) | 2004-08-24 |
| EP1398323A1 (en) | 2004-03-17 |
| US20030082721A1 (en) | 2003-05-01 |
| TW200407433A (en) | 2004-05-16 |
| KR20040010402A (ko) | 2004-01-31 |
| CN1495195A (zh) | 2004-05-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1352961B1 (en) | Synovial cell protein | |
| EP0879286A1 (en) | Db, the receptor for leptin, nucleic acids encoding the receptor, and uses thereof | |
| US5843652A (en) | Isolation and characterization of Agouti: a diabetes/obesity related gene | |
| ES2625342T3 (es) | Receptores gustativos de la familia T1R del gato doméstico | |
| RU2333959C2 (ru) | Полипептид (варианты), действующий в комплексе с рецептором андрогена, нуклеиновая кислота (варианты), вектор (варианты) и клетка-хозяин (варианты) | |
| US7166448B1 (en) | Ferroportin1 nucleic acids and proteins | |
| USRE44024E1 (en) | Isolation and characterization of ECA1, a gene overexpressed in endometroid carcinomas of ovary and endometrium | |
| ES2382827T3 (es) | Procedimiento para la detección de la miopatía equina por almacenamiento de polisacáridos | |
| WO1998033819A1 (en) | Cellular receptors for subgroup c adenoviruses and group b coxsackieviruses | |
| WO1998033819A9 (en) | Cellular receptors for subgroup c adenoviruses and group b coxsackieviruses | |
| JP2004065202A (ja) | アンドロゲン受容体複合体結合性タンパク質を発現するトランスジェニック動物 | |
| Santagati et al. | Comparative analysis of the genomic organization of Pax9 and its conserved physical association with Nkx2-9 in the human, mouse, and pufferfish genomes | |
| AU2004201496B2 (en) | DB the receptor for leptin nucleic acids encoding the receptor, and uses thereof | |
| JP2013039065A (ja) | 自己炎症疾患又は自己免疫疾患関連遺伝子及びその利用 | |
| JP2005500835A (ja) | Ｐｅｒｖスクリーニング法およびその使用 | |
| JP4255052B2 (ja) | アルストレーム症候群遺伝子 | |
| US20220135651A1 (en) | A membrane-bound fit-1 decoy and uses thereof | |
| US20130254908A1 (en) | MO-1, A Gene Associated With Morbid Obesity | |
| ES2317690T3 (es) | Genes asociados con el condrosarcoma. | |
| WO2002053701A9 (en) | Epididymal lipocalin gene and uses thereof | |
| JP2004201684A (ja) | 乳癌の治療方法 | |
| WO2004022752A1 (ja) | Ｓｍｇ−１結合タンパク質及びその活性を制御する物質のスクリーニング方法 | |
| US20090233986A1 (en) | Methods and compositions for using sax2 | |
| WO2001070244A1 (en) | Human paris-1 antigen and nucleic acids: diagnostic and therapeutic uses | |
| JP2001095578A (ja) | 精巣特異的遺伝子 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090726 |