RU2331409C1 - Method for production of micronised powder of incapsulated organic drug substance with slow dissolution rate - Google Patents
Method for production of micronised powder of incapsulated organic drug substance with slow dissolution rate Download PDFInfo
- Publication number
- RU2331409C1 RU2331409C1 RU2007131757/15A RU2007131757A RU2331409C1 RU 2331409 C1 RU2331409 C1 RU 2331409C1 RU 2007131757/15 A RU2007131757/15 A RU 2007131757/15A RU 2007131757 A RU2007131757 A RU 2007131757A RU 2331409 C1 RU2331409 C1 RU 2331409C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- substance
- deposition surface
- matrix
- component
- deposition
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
Abstract
Description
Изобретение относится к области получения микронизированных органических лекарственных субстанций и может быть использовано при изготовлении лекарственных форм и косметике для получения лечебных препаратов продленного срока действия.The invention relates to the field of obtaining micronized organic medicinal substances and can be used in the manufacture of dosage forms and cosmetics for the manufacture of medicinal preparations of extended duration.
Известен из патента США №5433951, кл. 424/486, 1993 г., способ получения лекарственной формы пролонгированного высвобождения каптоприла в виде капсулы из каптоприла в полутвердой матрице из, по крайней мере, глицерида жирной кислоты и/или эфира полиэтиленгликоля, постепенным добавлением каптоприла к расплавленной матрице при температуре превышающей на 10-15°С температуру плавления матрицы, в процессе постоянного перемешивания до полного растворения каптоприла. Полученным расплавом затем заполняли отверждаемые при комнатной температуре желатиновые капсулы.Known from US patent No. 5433951, CL. 424/486, 1993, a method for preparing a sustained release captopril dosage form in the form of a capsule from captopril in a semi-solid matrix of at least fatty acid glyceride and / or polyethylene glycol ether, by gradually adding captopril to the molten matrix at a temperature exceeding 10- 15 ° C, the melting temperature of the matrix, in the process of constant mixing until captopril is completely dissolved. The resulting melt was then filled into gelatable capsules at room temperature.
Недостатком этого способа является сложность подбора состава среды для каптоприла, малая доля каптоприла в капсуле, ограниченность в выборе среды для диспергирования (необходимо использовать достаточно полярные глицериды), ограниченность в увеличении времени пролонгирования.The disadvantage of this method is the difficulty in selecting the composition of the medium for captopril, the small proportion of captopril in the capsule, the limited choice of medium for dispersion (it is necessary to use sufficiently polar glycerides), the limited increase in the prolongation time.
Известен из патента Российской федерации №2073507, кл.7 А61К 9/14, 1993 г., способ получения порошков органических лекарственных препаратов путем испарения при 60-150°С исходных препаратов в газовой среде с разряжением в 5·10-3-10-4 торр и последующей конденсации на поверхность, предварительно охлажденной до (-180)-(-196)°С.Known from the patent of the Russian Federation No. 2073507, class. 7 А61К 9/14, 1993, a method for producing powders of organic drugs by evaporation at 60-150 ° C of the starting preparations in a gaseous medium with a discharge of 5 · 10 -3 -10 -4 Torr and subsequent condensation on the surface, previously cooled up to (-180) - (- 196) ° С.
Недостатками этого способа является невозможность получения пролонгированных лекарственных форм водорастворимых органических лекарственных субстанций.The disadvantages of this method is the impossibility of obtaining prolonged dosage forms of water-soluble organic drug substances.
Наиболее близким по своей технической сущности к предложенному способу получения микронизированного порошка микрокапсулированной органической лекарственной субстанции с замедленной скоростью водорастворения является известный из патента Российской федерации №2301058, кл.7 А61К 9/14, 2006 г., способ включающий ее микронизацию испарением в разреженной газовой среде и последующую конденсацию паров упомянутой субстанции на поверхность осаждения со стабильной температурой.Closest in technical essence to the proposed method for producing micronized powder of microencapsulated organic drug substance with a slowed rate of water dissolution is known from the patent of the Russian Federation No. 2301058, class. 7 A61K 9/14, 2006, a method comprising micronizing it by evaporation in a rarefied gaseous medium and subsequent condensation of the vapors of said substance on a deposition surface with a stable temperature.
Недостатками известного вышеуказанного способа микронизации органической лекарственной субстанции является то, что он не обеспечивает возможность получения микронизированного порошка инкапсулированной органической лекарственной субстанции с пролонгированной скоростью водорастворения.The disadvantages of the known above method of micronization of an organic drug substance is that it does not provide the possibility of obtaining a micronized powder of an encapsulated organic drug substance with a prolonged rate of water dissolution.
Задачей предлагаемого изобретения является одностадийное получение микронизированного порошка инкапсулированной органической лекарственной субстанции с пролонгированной скоростью водорастворения.The objective of the invention is a one-stage production of micronized powder encapsulated organic drug substance with a prolonged rate of water dissolution.
Указанная задача достигается тем, что в способе получение микронизированного порошка инкапсулированной органической лекарственной субстанции с замедленной скоростью водорастворения, преимущественно из каптоприла и/или габапентина, включающем микронизацию последней путем испарения в разреженной газовой среде и последующую конденсацию паров упомянутой лекарственной субстанции на поверхность осаждения со стабильной температурой, одновременно с процессом испарения органической лекарственной субстанции осуществляют процесс испарения вспомогательного низкомолекулярного нейтрального органического компонента, образующего матрицу, обеспечивающую пролонгированное высвобождение упомянутой выше субстанции в водный раствор, при этом процессы испарения упомянутой субстанции и образующего матрицу компонента ведут в нейтральной газовой среде с разрежением в 650-0,13 Па и превышением испаряемой массы вышеуказанного компонента в 1,75-20 раз массы одновременно испаряемой с ней массы упомянутой ранее субстанции, конденсацию паров которых производят путем их одновременной соконденсации соответственно со скоростями 3·1012-1017 молек./сек·см2 и 1014-5·1017 молек./сек·см2 на одну и ту же поверхность осаждения, имеющую температуру -196 до 80°С с последующим доведением температуры поверхности осаждения после окончания соконденсации до температуры окружающей среды, причем векторы скоростей осаждения паров упомянутой субстанции и образующего матрицу компонента направлены в центр поверхности осаждения, причем угол между векторами скоростей осаждения упомянутой субстанции и образующего ее матрицу компонента и угол наклона биссектрисы этого угла к поверхности осаждения составляют соответственно 5 - 170° и 10 - 90°, а процесс инккапсулирования осуществляют при положительных температурах поверхности осаждения в процессе соконденсации на нее паров упомянутой субстанции и образующего матрицу компонента или в процессе нагрева до положительных температур полученного при отрицательных температурах поверхности осаждения соконденсата.This task is achieved by the fact that in the method for producing a micronized powder of an encapsulated organic drug substance with a slower rate of water dissolution, mainly from captopril and / or gabapentin, including micronization of the latter by evaporation in a rarefied gas medium and subsequent condensation of the vapor of the drug substance on the deposition surface with a stable temperature simultaneously with the evaporation process of the organic drug substance carry out the evaporation process an auxiliary low molecular weight neutral organic component forming a matrix, providing a prolonged release of the aforementioned substance into an aqueous solution, while the processes of evaporation of the aforementioned substance and a matrix forming component are carried out in a neutral gas medium with a rarefaction of 650-0.13 Pa and an excess of the vaporized mass of the above component 1.75-20 times the mass of the mass of the previously mentioned substance simultaneously evaporated with it, the vapor condensation of which is carried out by their simultaneous condensations, respectively, with rates of 3 · 10 12 -10 17 molecules / sec · cm 2 and 10 14 -5 · 10 17 molecules / sec · cm 2 on the same deposition surface having a temperature of -196 to 80 ° C subsequent adjusting the temperature of the deposition surface after co-condensation to ambient temperature, and the vectors of the vapor deposition rate of the substance and the matrix-forming component are directed to the center of the deposition surface, the angle between the deposition velocity vectors of the substance and the component forming its matrix and the angle of inclination the bisectors of this angle to the deposition surface are 5–170 ° and 10–90 °, respectively, and the encapsulation process is carried out at positive temperatures of the deposition surface in the process of vapor condensation of the substance and matrix component on it or during heating to positive temperatures obtained at negative temperatures Co-condensate precipitation surface temperatures.
Кроме того, в способе получения микронизированного порошка инкапсулированной органической лекарственной субстанции с замедленной скоростью водорастворения, преимущественно каптоприла и/или габапентина, в качестве вспомогательного низкомолекулярного нейтрального компонента могут быть использованы глицериды, или воски, или жирные кислоты, а скорости испарений органической лекарственной субстанции и вспомогательного низкомолекулярного нейтрального органического компонента, образующего матрицу, обеспечивающую пролонгированное высвобождение упомянутой выше субстанции в водный раствор, превышают скорости их осаждения на поверхность осаждения в 1,2-2,5 раза.In addition, in the method for producing micronized powder of an encapsulated organic drug substance with a slower rate of water dissolution, mainly captopril and / or gabapentin, glycerides or waxes or fatty acids can be used as an auxiliary low molecular weight neutral component, and the evaporation rates of an organic drug substance and auxiliary low molecular weight neutral organic component forming a matrix that provides a long svobozhdenie the above substance in an aqueous solution, exceed their rate of deposition on the deposition surface in 1,2-2,5 times.
Сущность изобретения заключается в том, что исходную органическую лекарственную субстанцию и образующий матрицу вспомогательный органический низкомолекулярный нейтральный компонент, обеспечивающий пролонгированное высвобождение в водный раствор инкапсулированной в матрицу упомянутой субстанции одновременно испаряют в имеющей разрежение 650 - 1,31·10-1 Па нейтральной газовой среде, при этом масса получаемых паров образующего матрицу компонента превышает в 1,75 - 20 раз массу паров органической лекарственной субстанции, превышают скорости их осаждения на поверхность осаждения в 1,2 - 2,5 раза. Конденсацию полученных паров образующего матрицу компонента и упомянутой субстанции производят путем их одновременной соконденсации, соответственно со скоростями 3·1012-1017 молек./сек·см2 и 1014-5·1017 молек./сек·см2 на поверхность осаждения с температурой от -196 до 80°С. При одновременной соконденсации паров упомянутой ранее субстанции и образующего матрицу компонента векторы их скоростей осаждения направлены в центр поверхности осаждения, а угол между этими векторами и угол наклона биссектрисы этого угла к поверхности осаждения составляют соответственно 5 - 170° и 10 - 90°. После окончания процессов соконденсации температура поверхности осаждения доводится до температуры окружающей среды. Процесс инккапсулирования органической лекарственной субстанции осуществляют при положительных температурах поверхности осаждения в процессе соконденсации либо в процессе нагрева до положительных температур полученного при отрицательных температурах поверхности осаждения соконденсата.The essence of the invention lies in the fact that the starting organic drug substance and the matrix-forming auxiliary organic low molecular weight neutral component, which provides a sustained release into the matrix of said substance encapsulated in the matrix, are simultaneously evaporated in a neutral gas medium having a vacuum of 650 - 1.31 · 10 -1 Pa, the mass of the obtained vapors of the matrix-forming component exceeds 1.75 - 20 times the mass of vapors of the organic drug substance, exceeds the speed their deposition on the deposition surface of 1.2 - 2.5 times. The condensation of the obtained vapors of the matrix-forming component and the aforementioned substance is carried out by their simultaneous condensation, respectively, with rates of 3 · 10 12 -10 17 molecules / sec · cm 2 and 10 14 -5 · 10 17 molecules / sec · cm 2 on the deposition surface with a temperature from -196 to 80 ° C. With the simultaneous co-condensation of the vapors of the previously mentioned substance and the component forming the matrix, the vectors of their deposition rates are directed to the center of the deposition surface, and the angle between these vectors and the angle of inclination of the bisector of this angle to the deposition surface are 5 - 170 ° and 10 - 90 °, respectively. After the completion of the processes of co-condensation, the temperature of the deposition surface is brought to ambient temperature. The process of encapsulating an organic drug substance is carried out at positive temperatures of the deposition surface in the process of co-condensation or in the process of heating to positive temperatures obtained at negative temperatures of the deposition surface of the co-condensate.
Примеры осуществления изобретения поясняются чертежами, где: на фиг.1 показана диаграмма кинетики перехода в водный раствор каптоприла, инкапсулированного в тристеарин, поясняющая пример 1; на фиг.2 - показана диаграмма кинетики перехода в водный раствор каптоприла, инкапсулированного в тристеарин, поясняющая пример 2; на фиг.3 - показана диаграмма кинетики перехода в водный раствор габапентина инкапсулированного в стеариновую кислоту, поясняющая пример 4; и на фиг.4 - оптические фотографии исходного микронизированного порошка габапентина, инкапсулированного в стеариновой кислоте (а); после выдерживания в воде 30 мин (b) или в течение 3 минут в этаноле (с).Examples of the invention are illustrated by drawings, where: in Fig.1 shows a kinetics diagram of the transition to an aqueous solution of captopril encapsulated in tristearin, explaining example 1; figure 2 is a diagram of the kinetics of the transition to an aqueous solution of captopril encapsulated in tristearin, explaining example 2; figure 3 is a diagram of the kinetics of the transition to an aqueous solution of gabapentin encapsulated in stearic acid, explaining example 4; and FIG. 4 is an optical photograph of an initial micronized gabapentin powder encapsulated in stearic acid (a); after soaking in water for 30 minutes (b) or for 3 minutes in ethanol (s).
Пример 1. Порошок исходного каптоприла со средним размером частиц 65-90 мкм и образующий матрицу последнего тристеарин, обеспечивающий пролонгированное высвобождение в водный раствор инкапсулированного в матрицу каптоприла, помещают в размещенные в реакторе отдельные испарители. После чего реактор заполняют нейтральной газовой средой и откачивают ее до достижения степени разряжения в 9,5 Па. Затем установленную предварительно в реакторе под углом 90° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации каптоприла и тристеарина, равного 20°, общую поверхность осаждения охлаждают до - 20°С. По достижении в реакторе указанной выше степени разрежения газовой среды и заданной температуры для общей поверхности осаждения включают нагрев поверхностей испарителей. Образующиеся при этом раздельном испарении каптоприла и тристеарина пары соконденсируют в соотношении 1:3,1 на общую поверхность осаждения соответственно со скоростью 1·1016 молек./сек·см2 для каптоприла и 3,1·1016 молек./сек·см2 для тристеарина. По окончании в реакторе процесса соконденсации его открывают после приведения давления в нем к атмосферному и нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. Затем с поверхности осаждения собирают высокодисперсный порошок инкапсулированного в образованную тристеарином матрицу каптоприла. Каптоприл, инкапсулированный в тристеарин, при перемешивании с дистиллированной водой переходит в раствор при температуре 37 и pH 8,2 в течение времени, превышающего 20 часов, в то время как переход в водный раствора в этих же условиях немодифицированного каптоприла происходит в течение 3-5 минут.Example 1. The powder of the starting captopril with an average particle size of 65-90 μm and forming the matrix of the latter tristearin, providing a sustained release of the captopril encapsulated in the matrix in the aqueous solution, is placed in separate evaporators placed in the reactor. After that, the reactor is filled with a neutral gas medium and pumped to a vacuum level of 9.5 Pa. Then, previously installed in the reactor at an angle of 90 ° to the bisector of the angle between the vectors of the condensation rates of captopril and tristearin, equal to 20 °, the total deposition surface is cooled to -20 ° C. Upon reaching the aforementioned degree of rarefaction of the gaseous medium and the set temperature for the total deposition surface, the surfaces of the evaporators are turned on. The vapors formed during this separate evaporation of captopril and tristearin are condensed in a ratio of 1: 3.1 to the total deposition surface, respectively, at a rate of 1 · 10 16 molecules / sec · cm 2 for captopril and 3.1 · 10 16 molecules / sec · cm 2 for tristearin. When the cocondensation process is completed in the reactor, it is opened after the pressure in it is brought to atmospheric pressure and the deposition surface is heated to room temperature. Then, a finely divided powder of captopril encapsulated in the tristearin-formed matrix is collected from the deposition surface. Captopril encapsulated in tristearin, with stirring with distilled water, passes into the solution at a temperature of 37 and a pH of 8.2 over a period of more than 20 hours, while unmodified captopril transitions to an aqueous solution under the same conditions within 3-5 minutes.
Пример 2. Порошок исходного каптоприла со средним размером частиц 65-90 мкм и образующий матрицу последнего тристеарин, обеспечивающий пролонгированное высвобождение в водный раствор инкапсулированного в матрицу каптоприла, помещают в размещенные в реакторе отдельные испарители. После чего реактор заполняют нейтральной газовой средой и откачивают ее до достижения степени ее разрежения в 60 Па. Затем установленную предварительно в реакторе под углом 45° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации каптоприла и тристеарина, равного 80°, общую поверхность осаждения охлаждают до -120°С. По достижении в реакторе указанной выше степени разрежения газовой среды и заданной температуры для общей поверхности осаждения включают нагрев поверхностей испарителей. Образующиеся при этом раздельном испарении каптоприла и тристеарина пары соконденсируют в соотношении 1:1,8 на общую поверхность осаждения соответственно со скоростью 1·1016 молек./сек·см2 для каптоприла и 1,8·1016 молек./сек·см2 для тристеарина. По окончании в реакторе процесса соконденсации его открывают после приведения давления в нем к атмосферному и нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. Затем с поверхности осаждения собирают высокодисперсный порошок инкапсулированного в образованную тристеарином матрицу каптоприла. Каптоприл, инкапсулированный в тристеарин, при перемешивании с дистиллированной водой переходит в раствор при температуре 37°С и pH 8,2 в течение 15 часов, в то время как переход в водный раствора в этих же условиях немодифицированного каптоприла происходит в течение 3-5 минут.Example 2. The powder of the starting captopril with an average particle size of 65-90 microns and forming the matrix of the latter tristearin, providing a sustained release of captopril encapsulated in the matrix in the aqueous solution, is placed in separate evaporators placed in the reactor. After that, the reactor is filled with a neutral gas medium and pumped to a degree of vacuum of 60 Pa. Then installed previously in the reactor at an angle of 45 ° to the bisector of the angle between the vectors of the condensation rates of captopril and tristearin equal to 80 °, the total deposition surface is cooled to -120 ° C. Upon reaching the aforementioned degree of rarefaction of the gaseous medium and the set temperature for the total deposition surface, the surfaces of the evaporators are turned on. The vapors formed during this separate evaporation of captopril and tristearin are condensed in a ratio of 1: 1.8 to the total deposition surface, respectively, at a rate of 1 · 10 16 molecules / sec · cm 2 for captopril and 1.8 · 10 16 molecules / sec · cm 2 for tristearin. When the cocondensation process is completed in the reactor, it is opened after the pressure in it is brought to atmospheric pressure and the deposition surface is heated to room temperature. Then, a finely divided powder of captopril encapsulated in the tristearin-formed matrix is collected from the deposition surface. Captopril encapsulated in tristearin, with stirring with distilled water, passes into the solution at a temperature of 37 ° C and a pH of 8.2 within 15 hours, while the transition to an aqueous solution under the same conditions of unmodified captopril occurs within 3-5 minutes .
Пример 3. Порошок исходного каптоприла со средним размером частиц 70-120 мкм и образующую матрицу последнего стеариновую кислоту, обеспечивающую пролонгированное высвобождение в водный раствор инкапсулированного в матрицу каптоприла, помещают в размещенные в реакторе отдельные испарители. После чего реактор заполняют нейтральной газовой средой и откачивают ее до достижения степени ее разрежения в 600 Па. Затем установленную предварительно в реакторе под углом 60 к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации, равного 30°, общую поверхность осаждения нагревают до 40°С. По достижении в реакторе указанной выше степени разрежения газовой среды, нагрев до 40°С общую поверхность осаждения, включают нагрев поверхностей испарителей. Образующиеся при этом раздельном испарении каптоприла и стеариновой кислоты пары соконденсируют в соотношении 1:12 на общую поверхность осаждения сортветственно со скоростью 1·1015 молек./сек·см2 для каптоприла и 1,2·1017 молек./сек·см2 для стеариновой кислоты. По окончании в реакторе процесса соконденсации его открывают после приведения давления в нем к атмосферному и температуры поверхности осаждения до комнатной температуры. Затем с поверхности осаждения собирают высокодисперсный порошок инкапсулированного в образованную стеариновой кислотой матрицу каптоприла. Каптоприл, инкапсулированный в стеариновую кислоту, при перемешивании с дистиллированной водой переходит в раствор при температуре 37°С и pH 8,2 в течение 200 минут часов, в то время как переход в водный раствор в этих же условиях немодифицированного каптоприла происходит в течение 3-5 минут.Example 3. The powder of the initial captopril with an average particle size of 70-120 microns and forming the matrix of the latter stearic acid, providing a sustained release in the aqueous solution of captopril encapsulated in the matrix, are placed in separate evaporators placed in the reactor. After that, the reactor is filled with a neutral gas medium and pumped out until it reaches a vacuum of 600 Pa. Then installed previously in the reactor at an angle of 60 to the bisector of the angle between the vectors of the rates of co-condensation, equal to 30 °, the total deposition surface is heated to 40 ° C. Upon reaching the aforementioned degree of rarefaction of the gaseous medium in the reactor, heating to 40 ° C the total deposition surface includes heating the surfaces of the evaporators. The vapors formed during this separate evaporation of captopril and stearic acid are condensed in a ratio of 1:12 to the total deposition surface, respectively, at a rate of 1 · 10 15 molecules / sec · cm 2 for captopril and 1.2 · 10 17 molecules / sec · cm 2 for stearic acid. Upon completion of the co-condensation process in the reactor, it is opened after the pressure in it is brought to atmospheric pressure and the temperature of the deposition surface is at room temperature. Then, a finely dispersed powder of captopril encapsulated in a stearic acid matrix is collected from the deposition surface. Captopril encapsulated in stearic acid, with stirring with distilled water, passes into the solution at a temperature of 37 ° C and a pH of 8.2 within 200 minutes, while the transition to an aqueous solution under the same conditions of unmodified captopril occurs within 3- 5 minutes.
Пример 4. Порошок исходного габапентина со средним размером частиц 70-120 мкм и образующую матрицу последнего стеариновую кислоту, обеспечивающую пролонгированное высвобождение в водный раствор инкапсулированного в матрицу габапентина, помещают в размещенные в реакторе отдельные испарители. После чего реактор заполняют нейтральной газовой средой и откачивают ее до достижения степени ее разрежения в 25 Па. Затем установленную предварительно в реакторе под углом 30° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации, равного 90°, общую поверхность осаждения охлаждают до -4°С. По достижении в реакторе указанной выше степени разрежения газовой среды и заданной температуры для общей поверхности осаждения включают нагрев поверхностей испарителей. Образующиеся при этом раз-дельном испарении пары габапентина и стеариновой кислоты соконденсируют в соотношении 1:4 на общую поверхность осаждения соответственно со скоростью 3·1015 молек./сек·см2 для габапентина и скоростью 1,2·1016 молек./сек·см2 для стеариновой кислоты. По окончании в реакторе процесса соконденсации его открывают после приведения давления в нем к атмосферному и нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. Затем с поверхности осаждения собирают высокодисперсный порошок габапентина, инкапсулированного в матрицу, образованную моноглицеридом. Инкапсулированный в матрицу из моноглицерида габапентин при перемешивании с дистиллированной водой переходит в раствор в течение 10 часов 0 минут, в то время как переход в водный раствор в этих же условиях немодифицированного габапентина происходит в течение 3-5 минут.Example 4. The powder of the original gabapentin with an average particle size of 70-120 μm and forming the matrix of the latter stearic acid, providing a sustained release into the aqueous solution encapsulated in the matrix of gabapentin, are placed in separate evaporators placed in the reactor. Then the reactor is filled with a neutral gas medium and pumped out until it reaches a vacuum of 25 Pa. Then installed previously in the reactor at an angle of 30 ° to the bisector of the angle between the vectors of the rates of condensation, equal to 90 °, the total deposition surface is cooled to -4 ° C. Upon reaching the aforementioned degree of rarefaction of the gaseous medium and the set temperature for the total deposition surface, the surfaces of the evaporators are turned on. The pairs of gabapentin and stearic acid formed during this separate evaporation are condensed in a ratio of 1: 4 on the total deposition surface, respectively, at a rate of 3 · 10 15 molecules / sec · cm 2 for gabapentin and a speed of 1.2 · 10 16 molecules / sec · Cm 2 for stearic acid. When the cocondensation process is completed in the reactor, it is opened after the pressure in it is brought to atmospheric pressure and the deposition surface is heated to room temperature. Then, fine gabapentin powder encapsulated in a monoglyceride matrix is collected from the deposition surface. Gabapentin, encapsulated in a matrix of monoglyceride, under stirring with distilled water passes into the solution within 10
Пример 5. Порошок исходного габапентина со средним размером частиц 70-120 мкм и образующий матрицу последнего моноглицерид, обеспечивающий пролонгированное высвобождение в водный раствор инкапсулированного в матрицу габапентина, помещают в размещенные в реакторе отдельные испарители. После чего реактор заполняют нейтральной газовой средой и откачивают ее до достижения степени ее разрежения в 0,1 Па. Затем установленную предварительно в реакторе под углом 30 к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации, равного 70°, общую поверхность осаждения охлаждают до -196°С. По достижении в реакторе указанной выше степени разрежения газовой среды и заданной температуры для общей поверхности осаждения включают нагрев поверхностей испарителей. Образующиеся при этом раздельном испарении пары габапентина и моногилицерида соконденсируют в соотношении 1:15 на общую поверхность осаждения соответственно со скоростью 8·1012 молек./сек·см2 для габапентина и скоростью 1,2·1014 молек./сек·см2 для моноглицерида. По окончании в реакторе процесса соконденсации его открывают после приведения давления в нем к атмосферному и нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. Затем с поверхности осаждения собирают высокодисперсный порошок габапентина, инкапсулированного в матрицу, образованную моноглицеридом. Инкапсулированный в матрицу из моноглицерида габапентин при перемешивании с дистиллированной водой переходит в раствор в течение 90 минут, в то время как переход в водный раствор в этих же условиях немодифицированного габапентина происходит в течение 3-5 минут.Example 5. The powder of the original gabapentin with an average particle size of 70-120 μm and forming the matrix of the latter monoglyceride, providing a sustained release into the aqueous solution encapsulated in the matrix of gabapentin, are placed in separate evaporators placed in the reactor. Then the reactor is filled with a neutral gas medium and pumped out until it reaches a vacuum of 0.1 Pa. Then installed previously in the reactor at an angle of 30 to the bisector of the angle between the vectors of the rates of cocondensation, equal to 70 °, the total deposition surface is cooled to -196 ° C. Upon reaching the aforementioned degree of rarefaction of the gaseous medium and the set temperature for the total deposition surface, the surfaces of the evaporators are turned on. The pairs of gabapentin and monoglyceride formed during this separate evaporation co-condense in a ratio of 1:15 to the total deposition surface, respectively, at a rate of 8 · 10 12 molecules / sec · cm 2 for gabapentin and a speed of 1.2 · 10 14 molecules / sec · cm 2 for monoglyceride. When the cocondensation process is completed in the reactor, it is opened after the pressure in it is brought to atmospheric pressure and the deposition surface is heated to room temperature. Then, fine gabapentin powder encapsulated in a monoglyceride matrix is collected from the deposition surface. The gabapentin encapsulated in a matrix of monoglyceride, with stirring with distilled water, passes into the solution within 90 minutes, while the transition to an aqueous solution under the same conditions of unmodified gabapentin occurs within 3-5 minutes.
Предлагаемое в заявленном способе одновременного испарения лекарственной органической субстанции и образующего ее матрицу вспомогательного органического низкомолекулярного нейтрального компонента в нейтральной газовой среде с низкой степенью разрежения уменьшает капитальные затраты при одновременном повышении эффективности использования предложенных технологических процессов, позволяет обеспечить использование водорастворимых лекарственных субстанций для получения из них усовершенствованных и новых пероральных и трансдермальных лекарственных форм пролонгированного действия.The proposed method for the simultaneous evaporation of a medicinal organic substance and an auxiliary organic low molecular weight neutral component forming a matrix in a neutral gas medium with a low degree of rarefaction reduces capital costs while increasing the efficiency of using the proposed technological processes, allows the use of water-soluble medicinal substances to obtain improved and new oral and transder cial sustained release dosage forms.
Claims (5)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2007131757/15A RU2331409C1 (en) | 2007-08-22 | 2007-08-22 | Method for production of micronised powder of incapsulated organic drug substance with slow dissolution rate |
| PCT/RU2007/000528 WO2009025576A1 (en) | 2007-08-22 | 2007-10-02 | Method for producing the micronised powder of encapsulated organic medicinal substance having a slow water solubility |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2007131757/15A RU2331409C1 (en) | 2007-08-22 | 2007-08-22 | Method for production of micronised powder of incapsulated organic drug substance with slow dissolution rate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2331409C1 true RU2331409C1 (en) | 2008-08-20 |
Family
ID=39747928
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007131757/15A RU2331409C1 (en) | 2007-08-22 | 2007-08-22 | Method for production of micronised powder of incapsulated organic drug substance with slow dissolution rate |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2331409C1 (en) |
| WO (1) | WO2009025576A1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2580279C2 (en) * | 2014-03-12 | 2016-04-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) | Method of producing nano-sized powders of medicinal substances and device therefor |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2073507C1 (en) * | 1993-04-15 | 1997-02-20 | Химический факультет МГУ им.М.В.Ломоносова | Method for powdery drug preparation |
| RU2195264C1 (en) * | 2001-07-05 | 2002-12-27 | Химический факультет МГУ им. М.В.Ломоносова | Method of medicinal preparation powder preparing |
| RU2301058C1 (en) * | 2006-07-19 | 2007-06-20 | Валерий Сергеевич Комаров | Method for micronization of organic medicinal substance |
-
2007
- 2007-08-22 RU RU2007131757/15A patent/RU2331409C1/en not_active IP Right Cessation
- 2007-10-02 WO PCT/RU2007/000528 patent/WO2009025576A1/en active Application Filing
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2580279C2 (en) * | 2014-03-12 | 2016-04-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) | Method of producing nano-sized powders of medicinal substances and device therefor |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2009025576A1 (en) | 2009-02-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4943581B2 (en) | Method for producing rapidly dispersible solid oral dosage form | |
| ES2200306T3 (en) | KITOSAN A GELATINE MICRO-PARTICLES. | |
| Salama | Spray drying as an advantageous strategy for enhancing pharmaceuticals bioavailability | |
| JP2006514698A (en) | Nanoparticle bioactive substances | |
| JPH06511423A (en) | Preparation of microparticles | |
| Jin et al. | Preparation of hydroxypropyl methyl cellulose phthalate nanoparticles with mixed solvent using supercritical antisolvent process and its application in co-precipitation of insulin | |
| JP2006514698A5 (en) | ||
| Khang et al. | Local drug delivery system using biodegradable polymers | |
| JP7437074B2 (en) | Long-acting preparation containing rivastigmine and its manufacturing method | |
| Feng et al. | Rapid recovery of clofazimine-loaded nanoparticles with long-term storage stability as anti-cryptosporidium therapy | |
| Zhang et al. | Bupivacaine-loaded biodegradable poly (lactic-co-glycolic) acid microspheres: I. Optimization of the drug incorporation into the polymer matrix and modelling of drug release | |
| Azimullah et al. | Nanosuspensions as a promising approach to enhance bioavailability of poorly soluble drugs: An update | |
| Kalantarian et al. | Entrapment of 5-fluorouracil into PLGA matrices using supercritical antisolvent processes | |
| TW200529887A (en) | Method for making pharmaceutical multiparticulates | |
| RU2331409C1 (en) | Method for production of micronised powder of incapsulated organic drug substance with slow dissolution rate | |
| WO2020099937A2 (en) | Dihydromyricetin spray-dried dispersion formulations and methods for forming them | |
| Saini et al. | Development of nanocrystal formulation with improved dissolution | |
| CN105012234B (en) | A kind of 1,7-bis(3,4-dimethoxyphenyl)-1,6-heptadiene-3,5-dione polymer micelle and preparation method thereof and medical usage | |
| Kharkwal et al. | Biodegradable polymers, role in enhancing bioavailability of drug | |
| RU2301058C1 (en) | Method for micronization of organic medicinal substance | |
| RU2177785C2 (en) | Solid delivery systems for controlled release of included molecules and method for their preparation | |
| US20220401715A1 (en) | Methods For Making Microneedles Using Adjustment Of Component Solubility In Casting Formulations | |
| US9592205B2 (en) | Fascile synthesis of biocompatible polymer capsule nanoparticles for drug encapsulation | |
| RU2423969C2 (en) | Method of micronisation of n-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone and medication, containing water-dispersed organic medicinal substance in form of micronised powder of n-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolodone | |
| Choi et al. | Development of coated nifedipine dry elixir as a long acting oral delivery with bioavailability enhancement |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150823 |