RU2330850C1 - 1-(3,4-ДИЭТОКСИФЕНИЛ)-2,3,5,6-ТЕТРАГИДРО-(3,4-ДИЭТОКСИБЕНЗО)[g]ХИНОКСАЛИНО[2,3-b]ИНДОЛИЗИНА ГИДРОХЛОРИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРЯМОЕ АНТИКОАГУЛЯНТНОЕ ДЕЙСТВИЕ - Google Patents
1-(3,4-ДИЭТОКСИФЕНИЛ)-2,3,5,6-ТЕТРАГИДРО-(3,4-ДИЭТОКСИБЕНЗО)[g]ХИНОКСАЛИНО[2,3-b]ИНДОЛИЗИНА ГИДРОХЛОРИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРЯМОЕ АНТИКОАГУЛЯНТНОЕ ДЕЙСТВИЕ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2330850C1 RU2330850C1 RU2006139489/04A RU2006139489A RU2330850C1 RU 2330850 C1 RU2330850 C1 RU 2330850C1 RU 2006139489/04 A RU2006139489/04 A RU 2006139489/04A RU 2006139489 A RU2006139489 A RU 2006139489A RU 2330850 C1 RU2330850 C1 RU 2330850C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- diethoxyphenyl
- diethoxybenzo
- quinoxalino
- tetrahydro
- hydrochloride
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому 1-(3,4-диэтоксифенил)-2,3,5,6-тетрагидро-(3,4-диэтоксибензо)[g]хиноксалино[2,3-b]индолизина гидрохлориду формулы:
который проявляет прямое антикоагулянтное действие, достоверно увеличивая время свертывания нитратной крови и процент изменения свертываемости в концентрации 1 мг/мл на 36,5%. ЛД50 при внутрибрюшинном введении белым мышам составила 355,0 (310,0÷410,0) мг/кг. Тпл 160-161°С (изопропанол). 1 табл.
Description
Изобретение относится к области органической химии, производным индолизина, а именно новому биологически активному 1-(3,4-диэтоксифенил)-2,3,5,6-тетрагидро-(3,4-диэтоксибензо)[g]хиноксалино[2,3-b]индолизина гидрохлориду (1) формулы:
обладающего прямым антикоагулянтным действием, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве антикоагулянта прямого действия.
Ближайшим структурным аналогом к заявляемому соединению является конденсированный индолизин 2 [Михайловский А.Г., Шкляев B.C. Реакция енаминов ряда изохинолина и фенантридина с оксалилхлоридом // Химия гетероцикл. соедин. - 1994. - №7. - С.946-949].
Данных об его антикоагулянтной активности в литературе не имеется. Среди производных азотсодержащих гетероциклов с прямым антикоагулянтным действием известен папаверина гидрохлорид [Кремлева В.Ф., Ивлева А.Я. Влияние папаверина на систему свертывания крови // Фармакология и токсикология. - 1974. - Т.37. - №2. - С.232-235], который взят нами в качестве эталона сравнения по структуре соединения 1.
Целью предлагаемого изобретения является поиск среди производных индолизина соединений, обладающих прямой антикоагулянтной активностью. Поставленная цель достигается получением 1-(3,4-диэтоксифенил)-2,3,5,6-тетрагидро-(3,4-диэтоксибензо)[g]хиноксалино[2,3-b]индолизина гидрохлорида 1, который синтезируют по реакции известного 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолина [Михайловский А.Г. Реакция 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолинов с боргидридом натрия и свойства ее продуктов // Химия гетероцикл. соедин. - 1996. - №5. - С.685-692] с о-фенилендиамином с последующей обработкой основания хлористым водородом:
Для получения дикарбонильной составляющей используется основание дротаверина (но-шпы). Субстанция нош-шпы - относительно недорогой продукт промышленного производства, что делает данный метод перспективным. Все вспомогательные вещества также доступны и выпускаются промышленностью. Синтез основания соединения 1 описан [Полыгалова Н.Н., Михайловский А.Г., Вихарева Е.В., Сб. «Азотсодержащие гетероциклы». - М.: ICSPF-Press, 2006. T.2, с.417].
Методика получения 1-(3,4-диэтоксифенил)-2,3,5,6-тетрагидро-(3,4-диэтоксибензо)[g]хиноксалино[2,3-b]индолизина гидрохлорида 1.
К раствору 4,52 г (0,01 моль) 1-(3,4-диэтоксифенил)-2,3-диоксо-8,9-диэтокси-2,3,5,6-тетрагидропирроло[2,1-а]изохинолина в 15 мл ледяной уксусной кислоты добавляют 1,08 г (0,01 моль) о-фенилендиамина. Смесь кипятят 1 ч, охлаждают, разбавляют 100 мл 25% аммиака, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат, растворяют в 150 мл этилацетата и пропусканием сухого HCl получают гидрохлорид 1. При переходе вещества из основания в гидрохлорид желтая окраска переходит в ярко-красную. Полученное соединение перекристаллизовывают из изопропанола. Выход гидрохлорида 1 составляет 3,51 г (67%).
Заявляемое соединение представляет собой ярко-красное кристаллическое вещество, трудно растворимое в воде, растворимое в хлороформе, ДМСО, ДМФА. Тпл 160-161°С. Вычислено, %: С 68,6; Н 6,1; N 7,5; Cl 6,3. C32H33N3О4·HCl. Найдено, %: С 68,5; Н 6,0; N 7,6; Cl 6,2.
В спектре ЯМР 1Н (Varian Mercury 300, 300 МГц, внутренний стандарт - ГМДС) гидрохлорида 1, снятом в CDCl3, имеются сигналы: четыре триплета протонов четырех групп СН 3CH2О (1,20-1,80 м.д., J=6,7 Гц); один квадруплет протонов группы ОСН 2СН3 в области 3,8 м.д. (J=3,6 Гц) и три квадруплета протонов остальных трех групп ОСН 2СН3 в области 4,10-4,33 м.д. (J=3,6 Гц); 3,2 м.д., м, (2Н, 4-СН2-С); 4,82 м.д., м, (2Н, СН2-N); ароматические мультиплеты в области 6,72 - 7,23 м.д. (5Н дротаверина) и 7,70-8,23 м.д. (4Н хиноксалина); 9,1 с (NH+).
Масс-спектр основания соединения 1 содержит пик молекулярного иона M=523 (100%) (прибор MAT-311, 70 эв, ЭУ).
Соединение 1 исследовали на наличие прямой антикоагулянтной активности. Исследования проведены с помощью коагулометра «Минилаб 701». Для исследования использовали нитратную (3,8%) кровь (9:1). Влияние соединения и эталона сравнения по структуре папаверина гидрохлорида на свертывание крови изучали в одинаковой концентрации 1 мг/мл. В качестве эталона прямой антикоагулянтной активности использовали гепарин, который испытывали в концентрации 1 ЕД/мл крови.
Таблица | ||||
Влияние на свертывающую систему крови заявляемого соединения и эталонов сравнения | ||||
Соединение | Время свертывания, с | % изменения свертываемости | Р | |
Контроль | опыт | |||
1-(3,4-диэтоксифенил)-2,3,5,6-тетрагидро-(3,4-диэтоксибензо)[g]хиноксалино[2,3-b]индолизина гидрохлорид | 57,9±2,47 | 78,5±3,38 | -35,6 | <0,001 |
Папаверина гидрохлорид | 40,9±3,12 | 47,8±3,17 | -16,8 | <0,05 |
Гепарин | 29,9±0,48 | 36,6±1,82 | -22,4 | <0,01 |
Как видно из таблицы, исследуемое соединение достоверно увеличивает время свертывания цитратной крови на 35,6%, папаверина гидрохлорид в той же концентрации - на 16,8%.
Острую токсичность определяли на нелинейных белых мышах массой 20-25 г. Исследуемое вещество вводили внутрибрюшинно в виде водного раствора из расчета 0,5 мл на 10 г массы животного в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД50) при Р=0,05 [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т.41. - №4. - С.497-502].
Острая токсичность (ЛД50) заявляемого соединения составила 355,0 (310,0÷400,9) мг/кг, папаверина гидрохлорида - 96,0 (78,0÷119,0) мг/кг.
Таким образом, заявляемое соединение - 1-(3,4-диэтоксифенил)-2,3,5,6-тетрагидро-(3,4-диэтоксибензо)[g]хиноксалино[2,3-b]индолизина гидрохлорид - проявляет прямое антикоагулянтное действие, превосходящее по уровню активности аналог по структуре папаверина гидрохлорид при меньшей токсичности, поэтому может найти применение в медицине в качестве антикоагулянта прямого действия.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Михайловский А.Г., Шкляев B.C. Реакция енаминов ряда изохинолина и фенантридина с оксалилхлоридом // Химия гетероцикл. соедин. - 1994. - №7. - С.946-949.
2. Кремлева В.Ф., Ивлева А.Я. Влияние папаверина на систему свертывания крови // Фармакология и токсикология. - 1974. - Т.37. - №2. - С.232-235.
3. Михайловский А.Г. Реакция 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолинов с боргидридом натрия и свойства ее продуктов // Химия гетероцикл. соедин. - 1996. - №5. - С.685-692.
4. Полыгалова Н.Н., Михайловский А.Г., Вихарева Е.В. Сб. «Азотсодержащие гетероциклы». - М.: ICSPF-Press, 2006. Т.2, с.417.
5. Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т.41. - №4. - С.497-502.
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2006139489/04A RU2330850C1 (ru) | 2006-11-07 | 2006-11-07 | 1-(3,4-ДИЭТОКСИФЕНИЛ)-2,3,5,6-ТЕТРАГИДРО-(3,4-ДИЭТОКСИБЕНЗО)[g]ХИНОКСАЛИНО[2,3-b]ИНДОЛИЗИНА ГИДРОХЛОРИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРЯМОЕ АНТИКОАГУЛЯНТНОЕ ДЕЙСТВИЕ |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2006139489/04A RU2330850C1 (ru) | 2006-11-07 | 2006-11-07 | 1-(3,4-ДИЭТОКСИФЕНИЛ)-2,3,5,6-ТЕТРАГИДРО-(3,4-ДИЭТОКСИБЕНЗО)[g]ХИНОКСАЛИНО[2,3-b]ИНДОЛИЗИНА ГИДРОХЛОРИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРЯМОЕ АНТИКОАГУЛЯНТНОЕ ДЕЙСТВИЕ |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2006139489A RU2006139489A (ru) | 2008-05-20 |
RU2330850C1 true RU2330850C1 (ru) | 2008-08-10 |
Family
ID=39746389
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2006139489/04A RU2330850C1 (ru) | 2006-11-07 | 2006-11-07 | 1-(3,4-ДИЭТОКСИФЕНИЛ)-2,3,5,6-ТЕТРАГИДРО-(3,4-ДИЭТОКСИБЕНЗО)[g]ХИНОКСАЛИНО[2,3-b]ИНДОЛИЗИНА ГИДРОХЛОРИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРЯМОЕ АНТИКОАГУЛЯНТНОЕ ДЕЙСТВИЕ |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2330850C1 (ru) |
-
2006
- 2006-11-07 RU RU2006139489/04A patent/RU2330850C1/ru not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - М.: Новая волна. С.Б.Дивов, 2001, т.1, с.396, 455. CHEMCATS 2005:1641391, Catalog Interchim Intermediates, 18.01.2005, RN 698994-67-1. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2006139489A (ru) | 2008-05-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Rathelot et al. | Synthesis of novel functionalized 5-nitroisoquinolines and evaluation of in vitro antimalarial activity | |
WO2015135360A1 (zh) | 棉酚的芳香胺席夫碱衍生物及其制备方法和抗植物病毒应用 | |
KR20110036842A (ko) | 판크라티스타틴의 질소화된 유도체 | |
CN109265362B (zh) | 一类2,5-二羟基对苯二甲酰胺类化合物、其制备方法和用途 | |
CN113264949B (zh) | 一类螺苯并噁嗪哌啶α,β-不饱和酮类衍生物的设计合成与应用 | |
CN108299255B (zh) | 组蛋白去乙酰化酶8选择性抑制剂及其制备方法和应用 | |
CN109503548A (zh) | 一种丁苯酞衍生物及其制备方法和应用 | |
RU2330850C1 (ru) | 1-(3,4-ДИЭТОКСИФЕНИЛ)-2,3,5,6-ТЕТРАГИДРО-(3,4-ДИЭТОКСИБЕНЗО)[g]ХИНОКСАЛИНО[2,3-b]ИНДОЛИЗИНА ГИДРОХЛОРИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРЯМОЕ АНТИКОАГУЛЯНТНОЕ ДЕЙСТВИЕ | |
CN115135646A (zh) | 取代的多环化合物及其药物组合物和用途 | |
NO180194B (no) | 6-[X-(2-hydroksyetyl)aminoalkylÅ-5,11-diokso-5,6-dihydro-11-H-indeno[1,2-cÅisokinoliner og anvendelse derav til fremstilling av medikamenter, samt medikament inneholdende slike kinoliner | |
Kalirajan et al. | Microwave Irradated Synthesis, Characterization and Evaluation for Their Antibacterial and Larvicidal Activities of Some Novel Chalcone and Isoxazole Substituted 9-Anilino Acridines | |
Teitel et al. | Alkaloids in mammalian tissues. 4. Synthesis of (+)-and (-)-salsoline and isosalsoline | |
Muthumani et al. | Synthesis and biological screening of some novel quinoline derivatives | |
JP6695875B2 (ja) | 抗がん剤としての新規な1,3,5−トリアジン系pi3k阻害剤及びその製造方法 | |
WO2007010044A1 (de) | 3-indolylmethylen-derivate mit cytostatischer wirkung | |
CN103420985A (zh) | 作为前药的达比加群酯衍生物及其制备方法和用途 | |
CN110003034B (zh) | 一类羟基氟比洛芬曼尼希碱类化合物、其制备方法和用途 | |
Kalaf et al. | Synthesis & characterization of some 1, 3, 4-oxadiazolederivatives & new cyclic imides from creatinine | |
EP3093020A1 (en) | Anti-malarial agent | |
RU2500666C2 (ru) | Замещенные n-[2-(1-адамантиламино)-2-оксоэтил]-n-(аминоалкил)амиды нитробензойных кислот | |
WO2004026846A1 (en) | Dna-targeted benzotriazine 1,4-dioxides and their use in cancer therapy | |
RU2320654C1 (ru) | 2,2-ДИМЕТИЛ-4-(4,6-ДИМЕТИЛ-2-ПИРИДОН-3-ИЛ)-1,2-ДИГИДРО-БЕНЗО[f]ИЗОХИНОЛИНА ГИДРОХЛОРИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРЯМОЕ АНТИКОАГУЛЯНТНОЕ ДЕЙСТВИЕ | |
RU2547096C2 (ru) | N-[2-(адамант-2-ил)аминокарбонилметил]-n'-(диалкиламино)алкилнитробензамиды, обладающие антиаритмической активностью | |
Spano et al. | 1-Adamantanecarboxylic acid amide of 4-aminoantipyrine | |
WO2014159938A1 (en) | Substituted aminothiazoles for the treatment of tuberculosis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20091108 |