RU2283298C1 - Способ получения 2,3,5,7,8-пентагидрокси-6-этил-1,4-нафтохинона - Google Patents
Способ получения 2,3,5,7,8-пентагидрокси-6-этил-1,4-нафтохинона Download PDFInfo
- Publication number
- RU2283298C1 RU2283298C1 RU2005126564/04A RU2005126564A RU2283298C1 RU 2283298 C1 RU2283298 C1 RU 2283298C1 RU 2005126564/04 A RU2005126564/04 A RU 2005126564/04A RU 2005126564 A RU2005126564 A RU 2005126564A RU 2283298 C1 RU2283298 C1 RU 2283298C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- water
- echinochrome
- organic solvent
- extraction
- chloroform
- Prior art date
Links
Images
Abstract
Изобретение относится к фармацевтическим средствам и касается способа получения 2,3,5,7,8-пентагидрокси-6-этил-1,4-нафтохинона (эхинохрома). Способ осуществляют экстракцией целевого продукта из морских ежей. Сырье промывают в реакторе водой для удаления морских солей, механических и других примесей. Промытое сырье обрабатывают органическим растворителем, смешивающимся с водой, например этиловым спиртом или ацетоном, для удаления остатков воды и части органических веществ. Затем проводят экстракцию органическим растворителем, не смешивающимся с водой, например гексаном, хлороформом, для удаления веществ липидной природы. Обработанное сырье подвергают кислотной экстракции водным раствором неорганической кислоты в органическом растворителе не менее двух раз. Полученный экстракт, содержащий эхинохром, очищают от примесей последовательно жидкостной экстракцией хлороформом и кристаллизацией из органического растворителя. Окончательную очистку эхинохрома проводят вакуум-сублимацией кристаллосольвата при температуре около 220°С. Технический результат - получают эхинохром чистотой более 98,0%. 1 з.п. ф-лы, 2 ил.
Description
Изобретение относится к фармацевтическому производству и касается способа получения 2,3,5,7,8-пентагидрокси-6-этил-1,4-нафтохинона (эхинохрома).
Природным источником эхинохрома служат панцири и иглы морских ежей, в которых он содержится в виде кальциевых и магниевых комплексов - фенолятов - совместно с другими спинохромами - родственными по структуре и свойствам полигидроксинафтохинонами. Эти соединения имеют близкие с эхинохромом физико-химические свойства (растворимость, сорбционная способность и др.).
Известен способ получения 2,3,5,7,8-пентагидрокси-6-этил-1,4-нафтохинона путем обработки сырья 18% раствором соляной кислоты в воде, жидкостной экстракцией кислого водного раствора н-бутиловым спиртом, промывки н-бутанольного экстракта водой до нейтральной реакции, упаривания н-бутанольного экстракта и последующей хроматографической очистки целевого продукта с использованием в качестве сорбента политетрафторэтилена, а в качестве элюирующего агента - воду и 40-45% этиловый спирт. Элюат упаривают досуха, а эхинохром кристаллизуют из водного этилового спирта и сушат [Авторское свидетельство СССР №1233443, 1986].
Наиболее близким к заявляемому способу по технической сущности является способ получения 2,3,5,7,8-пентагидрокси-6-этил-1,4-нафтохинона путем экстракции сырья (морских ежей) 4-8% раствором 30% серной кислоты в этиловом спирте, последующей жидкостной экстракции хлороформом в смеси с водой в объемном соотношении 1:1, концентрирования экстракта и последующей перекристаллизации целевого продукта из смеси растворителей 1,4-диоксан-гексан при объемном соотношении 5:1, промывки полученного кристаллосольвата гексаном и сушки в вакуум-сушильном шкафу [Патент РФ №1508535, 1991].
Основным недостатком прототипа является низкая степень очистки эхинохрома: наличие примесей полигидроксинафтохинонов более 2%, других неполярных посторонних органических примесей (см. фиг.1) и остаточных органических растворителей (целевой продукт получают в виде кристаллосольвата с содержанием растворителя (диоксана) в кристаллах до 30%). Такое качество продукта не позволяет использовать его в качестве субстанции для получения на его основе готовых лекарственных препаратов.
В связи с особенностью структуры эхинохрома при перекристаллизации происходит встраивание молекул растворителя и примесей, способных образовывать межмолекулярные водородные связи, в получаемый кристаллосольват с образованием достаточно прочных комплексов, которые не разрушаются при низкотемпературной вакуумной сушке, вследствие чего таким приемом полностью удалить примеси и растворитель не удается.
Кроме этого, в спиртовый экстракт переходит значительное количество соединений липидной природы, смолистых веществ, которые в процессе кристаллизации соосаждаются на поверхности кристаллов, происходит процесс осмоления, залипания полученных кристаллов.
Повышение температуры сушки может привести к обугливанию липидных и белковых примесей и загрязнению лекарственной субстанции остаточными продуктами их разложения (золой). Введение процедур повторных перекристаллизаций или хроматографической очистки приводит к снижению выхода эхинохрома и, соответственно, к существенным потерям ценного дорогостоящего продукта.
Задачей изобретения является повышение степени очистки эхинохрома.
Технический результат, обеспечиваемый изобретением, заключается в повышении степени очистки эхинохрома не менее 98,0%. При этом содержание в препарате посторонних органических примесей не более 2%, а остаточных органических растворителей не более 0,1%, т.е. получение препарата высокой степени очистки, отвечающего требованиям ФС 42-0170-2780-02 "Эхинохром". Эта субстанция используется для приготовления лекарственных препаратов гистохром для кардиологии и офтальмологии [Патент РФ №2137472, 1999; патент РФ №2134107, 1999].
Сущность предлагаемого способа состоит в следующем.
Свежевыловленное или дефростированное сырье, соответствующее по своим санитарно-гигиеническим свойствам действующим техническим условиям (ТУ 9253-0389-02698170-97), предварительно промывают в реакторе водой для удаления механических примесей, морских солей и других водорастворимых веществ. После промывки сырье сначала обрабатывают органическим растворителем, смешивающимся с водой, например, этиловым спиртом, ацетоном для удаления остатков воды и части органических веществ белковой природы, затем экстрагируют сырье органическим растворителем, не смешивающимся с водой, например гексаном, хлороформом, для удаления веществ липидной природы (обезжиривание сырья).
Обработанное сырье подвергают кислотной экстракции. Для этой цели используют водный раствор неорганической кислоты в органическом растворителе с последующей экстракцией органическим растворителем до полного истощения сырья.
Полученный экстракт, содержащий эхинохром, очищают от примесей последовательно методами жидкостной экстракции хлороформом и кристаллизацией из диоксана. Полученный кристаллосольват сушат в вакуумном сушильном шкафу.
Характерной особенностью эхинохрома является его способность при нагревании при температуре около 220°С сублимироваться без разложения. Поэтому для окончательной очистки эхинохрома проводят вакуум-сублимацию кристаллосольвата при температуре около 220°С. При этом происходит полная очистка лекарственной субстанции от органического растворителя, который удаляется под вакуумом, и от остаточных органических и неорганических примесей, остающихся в шлаке. Целевой продукт снимают с приемника сублиматора в чистом помещении и упаковывают в стерильные емкости (банки темного стекла для лекарственных средств).
Общими признаками в способе-прототипе и заявляемом способе являются:
- сырье - морской еж,
- кислотная экстракция сырья,
- жидкостная экстракция органическим растворителем и
- перекристаллизация целевого продукта из органического растворителя.
Отличительными признаками в способе-прототипе и заявляемом способе являются:
- предварительная промывка сырья водой.
- последовательная обработка промытого водой сырья органическими растворителями, сначала смешивающимися с водой, а затем органическими растворителями, не смешивающимися с водой.
- перекристаллизация из диоксана.
- сублимация эхинохрома в вакууме при температуре около 220°С.
Использование совокупности этих отличительных признаков позволяет повысить чистоту целевого продукта, поскольку предварительная промывка сырья водой позволяет избавиться от механических примесей, морских солей и других водорастворимых веществ. Обработка промытого водой сырья органическими растворителями, смешивающимися с водой, позволяет удалить значительную часть соединений белковой природы и обезводить сырье. Последующая обработка сырья органическими растворителями, не смешивающимися с водой, позволяет удалить примеси липидной природы, что в дальнейшем существенно упрощает процесс кристаллизации эхинохрома и уменьшает загрязнение кристаллов органическими примесями. Поэтому мы упростили процедуру перекристаллизации, используя в качестве растворителя только диоксан вместо смеси диоксан-гексан, используемой в способе-прототипе. Сублимационная очистка эхинохрома при температуре около около 220°С позволяет дополнительно очистить целевой продукт от нелетучих органических примесей и растворителя, включенного в кристаллосольват, что не является безусловно очевидным приемом, т.к. трудно предугадать поведение примесей в условиях сублимации эхинохрома (примеси могут совместно возгоняться с эхинохромом или образовывать летучие продукты деградации или взаимодействия, загрязняя тем самым целевой продукт).
На основе заявляемого способа получения лекарственного средства - субстанции эхинохром - в Тихоокеанскрм институте биоорганической химии ДВО РАН разработан и утвержден опытно-промышленный регламент "Производство эхинохрома из морских ежей". Способ апробирован на химико-технологическом участке ТИБОХ ДВО РАН.
На фиг.1 приведена ВЭЖХ эхинохрома, полученного по способу-прототипу.
На фиг.2 приведена ВЭЖХ эхинохрома, полученного по заявляемому способу.
Изобретение характеризуется следующими примерами.
Пример 1.
Сырье - морской еж свежевыловленный или дефростированный - в количестве 200 кг загружают в реактор. Сырье промывают водой. Далее сырье обрабатывают последовательно этиловым спиртом в соотношении 1:1 по массе с сырьем. Полученный экстракт упаривают. Концентрат оставляют для дальнейшего целевого использования.
Затем сырье обрабатывают гексаном в соотношении 1: 0,8 по массе с сырьем.
Полученный экстракт, содержащий вещества липидной природы, упаривают и оставляют для дальнейшего целевого использования.
Обезжиренное сырье экстрагируют 6% раствором 30% серной кислотой в этаноле в соотношении 1:1 с сырьем по массе. Экстракция проводится до полного истощения сырья по эхинохрому, но не менее двух раз. Полученные экстракты объединяют, упаривают до полного удаления этанола и подвергают жидкостной экстракции хлороформом. Для этого экстракт загружают в колонку и экстрагируют смесью хлороформ - вода в соотношении 1:1 по объему трехкратно. Хлороформные экстракты отделяют, объединяют, промывают водой до нейтральной реакции, фильтруют и упаривают в вакууме до полного удаления растворителя.
Полученный остаток перекристаллизовывают из диоксана (в соотношении 1:1 по массе). Кристаллосольват отфильтровывают, промывают гексаном, сушат в вакуумном сушильном шкафу до постоянного веса и возгоняют в вакуумном сублиматоре при температуре около 220°С. Полученный сублимат фасуют в стерильную стеклянную тару в ламинарном шкафу. Выход целевого продукта 59 г.
По данным аналитического метода ВЭЖХ степень чистоты полученного эхинохрома составляет более 98,0% (фиг.2).
Пример 2.
Сырье - морской еж свежевыловленный или дефростированный - в количестве 200 кг загружают в реактор. Сырье промывают водой. Далее сырье обрабатывают последовательно ацетоном в соотношении 1:0,8 по массе с сырьем. Полученный экстракт упаривают. Концентрат оставляют для дальнейшего целевого использования. Затем сырье обрабатывают гексаном в соотношении 1: 0,8 по массе с сырьем. Полученный экстракт, содержащий вещества липидной природы, упаривают и оставляют для дальнейшего целевого использования.
Обезжиренное сырье экстрагируют 30% раствором 6М соляной кислоты в этаноле в соотношении 1:1 с сырьем по массе до истощения сырья по эхинохрому, но не менее двух раз. Кислые спиртовые экстракты объединяют, концентрируют. Полученный концентрат далее обрабатывают, как описано в примере 1. Выход эхинохрома составляет около 60 г.
По данным аналитического метода ВЭЖХ степень чистоты полученного эхинохрома составляет более 98,0%.
Пример 3.
Сырье - морской еж свежевыловленный или дефростированный или отходы промышленной переработки промысловых видов ежей - в количестве 200 кг загружают в реактор. Сырье промывают водой, а затем этиловым спиртом в соотношении 1:1 по массе с сырьем. Полученный экстракт упаривают. Концентрат оставляют для дальнейшего целевого использования. Затем сырье обрабатывают хлороформом в соотношении 1:1,5 по массе с сырьем. Полученный экстракт, содержащий вещества липидной природы, упаривают и оставляют для дальнейшего целевого использования. Отмытое и обезжиренное сырье далее обрабатывают, как описано в примере 1. Выход эхинохрома составляет 59,5 г. Хранят в защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.
По данным аналитического метода ВЭЖХ степень чистоты полученного эхинохрома составляет более 98,0%.
Claims (2)
1. Способ получения 2,3,5,7,8-пентагидрокси-6-этил-1,4-нафтохинона, включающий экстракцию целевого продукта из морских ежей раствором неорганической кислоты в органическом растворителе, жидкостную экстракцию хлороформом и перекристаллизацию из органического растворителя, отличающийся тем, что сырье перед экстракцией последовательно обрабатывают водой, органическими растворителями, сначала, смешивающимся с водой, а затем не смешивающимся с водой, перекристаллизацию осуществляют из диоксана, а окончательную очистку целевого продукта проводят сублимацией при температуре около 220°С.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя, смешивающегося с водой, используют этиловый спирт или ацетон, а в качестве растворителя, не смешивающегося с водой, используют гексан или хлороформ.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2005126564/04A RU2283298C1 (ru) | 2005-08-22 | 2005-08-22 | Способ получения 2,3,5,7,8-пентагидрокси-6-этил-1,4-нафтохинона |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2005126564/04A RU2283298C1 (ru) | 2005-08-22 | 2005-08-22 | Способ получения 2,3,5,7,8-пентагидрокси-6-этил-1,4-нафтохинона |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2283298C1 true RU2283298C1 (ru) | 2006-09-10 |
Family
ID=37112879
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2005126564/04A RU2283298C1 (ru) | 2005-08-22 | 2005-08-22 | Способ получения 2,3,5,7,8-пентагидрокси-6-этил-1,4-нафтохинона |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2283298C1 (ru) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2491919C1 (ru) * | 2012-07-17 | 2013-09-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Новосибирский национальный исследовательский государственный университет" (Новосибирский государственный университет, НГУ) | Способ получения высокодисперсного ибупрофена |
RU2645077C1 (ru) * | 2016-06-07 | 2018-02-15 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Национальный научный центр морской биологии" Дальневосточного отделения Российской академии наук (ННЦМБ ДВО РАН) | Способ получения нафтохинонов из морских ежей |
RU2697197C1 (ru) * | 2019-05-24 | 2019-08-13 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) | Способ получения водорастворимой солевой формы эхинохрома А, пригодной для использования в фармакологической и пищевой промышленности |
-
2005
- 2005-08-22 RU RU2005126564/04A patent/RU2283298C1/ru active
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2491919C1 (ru) * | 2012-07-17 | 2013-09-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Новосибирский национальный исследовательский государственный университет" (Новосибирский государственный университет, НГУ) | Способ получения высокодисперсного ибупрофена |
RU2645077C1 (ru) * | 2016-06-07 | 2018-02-15 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Национальный научный центр морской биологии" Дальневосточного отделения Российской академии наук (ННЦМБ ДВО РАН) | Способ получения нафтохинонов из морских ежей |
RU2697197C1 (ru) * | 2019-05-24 | 2019-08-13 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) | Способ получения водорастворимой солевой формы эхинохрома А, пригодной для использования в фармакологической и пищевой промышленности |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20180273501A1 (en) | Methods for Purification of Non-Psychoactive Isoprenoid Compounds from Biological Extracts | |
JPH11147844A (ja) | 残留有機溶媒の除去方法、医薬品製造におけるその使用および調製された物質 | |
RU2283298C1 (ru) | Способ получения 2,3,5,7,8-пентагидрокси-6-этил-1,4-нафтохинона | |
JP4815041B2 (ja) | 酸化窒素合成阻害剤として有用な化合物スコポレチンの単離方法 | |
RU2330677C1 (ru) | Способ получения дигидрокверцетина | |
RU2306318C2 (ru) | Способ химической переработки бересты | |
RU2372095C1 (ru) | Способ получения нативной формы дигидрокверцетина | |
RU2411939C1 (ru) | Способ получения 2,3,6,7-тетрагидроксинафтазарина | |
JP3925828B2 (ja) | アクテオシドの抽出法 | |
DE102014016495A1 (de) | Verfahren zur Gewinnung von hochreiner 4,5-Dicaffeoylchinasäure (4,5-DCQA) und Verwendung derselben zur Behandlung von Infektionen mit Respiratorischem Syncytial Virus (RSV) | |
KR20190053490A (ko) | 클로로필 함유 천연물로부터 고순도 페오피틴의 제조방법 및 그 페오피틴을 이용한 클로린 e6, 클로린 e6와 PVP(polyvinylpyrrolidone)의 복합체 제조방법 | |
RU2123347C1 (ru) | Способ получения лаппаконитина гидробромида | |
RU2352554C1 (ru) | Способ получения 2,3,5,7,8-пентагидрокси-6-этил-1,4-нафтохинона | |
RU2206572C1 (ru) | Способ выделения бетулинола | |
RU2416423C1 (ru) | Способ получения хлорофиллипта | |
RU2292900C1 (ru) | Способ получения арбутина | |
RU2582978C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТВЕРДОГО ЭКСТРАКТА, ОБОГАЩЕННОГО УСНИНОВОЙ КИСЛОТОЙ, ИЗ СЛОЕВИЩ ЛИШАЙНИКА РОДА "Cladonia" | |
SK86788A3 (en) | Method for producing camomile oil having the total content of natural cis- and trans-spriroethers at least 1 %. wt. | |
KR100302487B1 (ko) | 베르베린의추출정제방법 | |
KR100520315B1 (ko) | 해양성 와편모조류 린구로디늄 폴리에드룸으로부터 디에이치에이 및 이피에이의 제조방법 | |
RU2785166C1 (ru) | Способ получения сухого экстракта череды трехраздельной для сельскохозяйственных животных и птицы | |
RU2581055C1 (ru) | Способ получения пентагидроксиэтилнафтохинона (эхинохрома а) | |
RU2505307C1 (ru) | Способ получения рутина | |
US10526306B2 (en) | Crystal purification | |
RU2462448C2 (ru) | Способ переработки древесной зелени пихты сибирской |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Correction of name of patent owner |