RU2271801C2 - Средство для фотодинамической терапии и способ ее проведения - Google Patents
Средство для фотодинамической терапии и способ ее проведения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2271801C2 RU2271801C2 RU2004106575/15A RU2004106575A RU2271801C2 RU 2271801 C2 RU2271801 C2 RU 2271801C2 RU 2004106575/15 A RU2004106575/15 A RU 2004106575/15A RU 2004106575 A RU2004106575 A RU 2004106575A RU 2271801 C2 RU2271801 C2 RU 2271801C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- photosensitizer
- dosage form
- photodynamic therapy
- lecithin
- cholesterol
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, к средствам для фотодинамической терапии (ФДТ) новообразований и других заболеваний, а также к лекарственным средствам на их основе. Изобретение касается липосомальной формы фотосенсибилизатора для ФДТ на основе сульфированного фталоцианина оксиалюминия, представляющей собой композицию из липидов (лецитина и холестерина) и фотосенсибилизатора при их соотношении (14-16):1, а также способа проведения фотодинамической терапии с ее использованием. Предлагаемая лекарственная форма фотосенсибилизатора обладает высокой селективностью накопления в опухоли по сравнению с нормальной тканью, имеет высокую скорость выведения из нормальных тканей, обеспечивает глубокое терапевтическое воздействие на опухолевые ткани, нетоксична и перспективна для применения в онкологии и других областях медицины. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 табл., 1 ил.
Description
Настоящее изобретение относится к медицине, а более конкретно к фотосенсибилизаторам для фотодинамической терапии (ФДТ) новообразований и других заболеваний и лекарственным формам на их основе.
Метод ФДТ основан на использовании препаратов - фотосенсибилизаторов, которые вводятся в организм в той или иной лекарственной форме. При последующем световом, например лазерном, облучении патологического участка накопившиеся в нем молекулы фотосенсибилизатора катализируют образование цитотоксических агентов, в частности молекул синглетного кислорода, разрушающих опухолевые клетки.
Известны лекарственная форма фотосенсибилизатора "Фотосенс" на основе сульфированного фталоцианина оксиалюминия в виде его водного раствора с максимумом поглощения 675 нм (Е.А.Лукьянец. Новые сенсибилизаторы для фотодинамической терапии. Росс. хим. журнал, 42(5), 9-16, 1998) и способ проведения ФДТ с ее использованием, включающий внутривенное введение лекарственной формы с последующим облучением через определенное время в соответствием с выбранной тактикой лечения (В.В.Соколов, Е.Ф.Странадко, Н.Н.Жаркова, Р.И.Якубовская, Е.В.Филоненко, Т.А.Астраханкина. Вопросы онкологии, 41, 134-138 (1995).
Эта лекарственная форма «Фотосенса» и способ проведения фотодинамической терапии являются наиболее близкими аналогами предлагаемым в настоящей заявке лекарственной формы фотосенсибилизатора и способа проведения ФДТ.
Недостатками известной лекарственной формы фотосенсибилизатора «Фотосенса» и способа проведения ФДТ являются невысокая селективность накопления «Фотосенса» в опухоли по отношению к коже и нормальным тканям, которая, как правило, не превышает значения 2, следствием чего является значительная концентрация этого фотосенсибилизатора в нормальных тканях, а также недостаточная скорость его выведения из них. Эти недостатки снижают эффективность лечения, а также вызывают высокую кожную чувствительность к прямому солнечному свету, осложняющую жизнь пациента в течение длительного времени после проведения ФДТ.
Задачей настоящего изобретения является создание средства для ФДТ на основе сульфированного фталоцианина оксиалюминия с повышенной фотодинамической эффективностью, селективностью накопления в опухолевых тканях и скоростью выведения из нормальных тканей.
Указанная задача решается тем, что предлагается средство, представляющее собой водорастворимую липосомальную композицию на основе липидов лецитина и холестерина и фотосенсибилизатора на основе сульфированного фталоцианина оксиалюминия при молярном соотношении "общий липид": фотосенсибилизатор = 14-16:1.
Указанная задача решается также тем, что в предлагаемой липосомальной композиции липиды лецитин и холестерин взяты в молярном соотношении (1,8-2,2):1.
Указанная задача решается тем, что в способе проведения фотодинамической терапии путем введения фотосенсибилизатора на основе сульфированного фталоцианина алюминия в качестве фотосенсибилизатора используют средство по п.1 или п.2.
Липосомальная форма "Фотосенса" получалась методом Бенгема (Bangham) (Liposomes: a practical approach, in D. Rickwood and B.D. Hames (eds.) Practical Approach Series, Oil Press at Oxford University Press, Oxford, 1990; Preparation of liposomes, in G.Gregoriadis (ed.), Liposome technology, Vol.1, CRC Press, Boca Raton, FL, 1984), редиспергированием тонкой липидной пленки, образованной упариванием в вакууме на роторном испарителе спиртового раствора липидов, водным раствором "Фотосенса". Средний размер липосом, измеренный на приборе Submicron Particle Sizer NICOMP-380, после экструзии на приборе Mini-Extruder через поликарбонатные мембраны с диаметром пор 100 нм составлял в среднем 200 нм. Смесь липидов включала лецитин и холестерин в молярном соотношении (1,8-2,2):1, а молярное соотношение "общий липид":фотосенсибилизатор составляло (14-16):1. Уменьшение размеров липосом осуществлялось методами ультразвуковой соникации и экструзии.
Сущность изобретения поясняется чертежом.
На чертеже приведены интенсивности флуоресценции "Фотосенса" в коже мышей от времени после введения в дозе 1 мг/кг в липосомальной лекарственной форме и дозах 1 мг/кг и 4 мг/кг в стандартной лекарственной форме в виде водного раствора, где:
1 - введение в дозе 1 мг/кг в липосомальной лекарственной форме,
2 - введение в дозе 1 мг/кг в стандартной лекарственной форме,
3 - введение в дозе 4 мг/кг в стандартной лекарственной форме.
Ниже приведены примеры, иллюстрирующие настоящее изобретение.
Пример 1. Получение липосомальной формы "Фотосенса".
Навеску холестерина (0.015 г) растворяли в пяти миллилитрах 95%-ного этилового спирта и к полученному раствору приливали 10 мл 1%-ного раствора лецитина. Содержимое колбы перемешивали и упаривали на роторном испарителе в вакууме при 30-37°С до образования липидной пленки. В колбу с липидной пленкой добавляли 5 мл 0,1-%ного водного раствора "Фотосенса", содержащего дополнительно 10 мл 4 % сахарозы, и взбалтывали в ультразвуковой ванне до полного смывания пленки со стенок колбы и образования липосом. В соответствии с молекулярньми массами входящих в липосомы компонентов, молярное соотношение между лецитином и холестерином составляло 2,07:1, а соотношение «общий липид»:фотосенсибилизатор 15,3:1.
Полученные липосомы уменьшали в размерах экструзионным методом на приборе Mini-Extruder. Размер полученных липосом, измеренный на приборе Submicron Particle Sizer NICOMP-380, составлял 190±10 нм.
Пример 2. Сравнительные исследования фотодинамической эффективности "Фотосенса" в липосомальной лекарственной форме и водном растворе.
Исследования проводились на 4 группах мышей F1 с опухолью Эрлиха (ELD) по 7 особей в группе.
Первой группе мышей введена в хвостовую вену липосомальная лекарственная форма "Фотосенса" (Пример 1) в дозе 1 мг/кг массы животного.
Второй группе мышей введена в хвостовую вену стандартная лекарственная форма "Фотосенса" в виде водного раствора в дозе 1 мг/кг массы животного.
Третьей группе мышей введена в хвостовую вену стандартная лекарственная форма "Фотосенса" в виде водного раствора в дозе 4 мг/кг массы животного.
Четвертая группа мышей - контрольная.
Через 24 часа после введения фотосенсибилизатора опухоли облучались излучением лазера с длиной волны 670 нм с плотностью мощности излучения 150 мВт/см2 и плотностью дозы облучения 90 Дж/см2. Оценку эффективности ФДТ проводили по торможению роста опухоли Эрлиха (ТРО, %) в разные сроки наблюдения. Торможение роста опухоли (ТРО) вычисляли по формуле:
ТРО (%)=(Vk-Vo)/Vk×100,
где Vk - средний объем опухолей в контрольной группе (мм3); Vo - средний объем опухолей в опытной группе (мм3).
Результаты сравнительных исследований фотодинамической эффективности известной и предлагаемой лекарственных форм приведены в Таблице 1.
| Таблица 1 | |||||
| Торможение роста опухоли Эрлиха после фотодинамической терапии с использованием липосомальной лекарственной формы и стандартной лекарственной формы "Фотосенса" в виде водного раствора | |||||
| Лекарственная форма | Доза (мг/кг) | ТРО, % | |||
| Дни после проведения ФДТ | |||||
| 13 | 17 | 21 | 24 | ||
| Липосомальная лекарственная форма | 1 | 47* | 54* | 75*,** | 80*,** |
| Стандартная лекарственная форма в виде водного раствора | 4 | 50* | 59* | 70* | 76* |
| 1 | 47 | 50* | 54* | 59* | |
| Примечание: * - р < 0,05 по отношению к контролю; ** - р < 0,05 по отношению к в стандартной лекарственной форме в виде водного раствора "Фотосенса" в дозе 1 мг/кг. |
|||||
Пример 3. Сравнительные исследования селективности накопления "Фотосенса" в опухоли Эрлиха по сравнению с кожей, при внутривенном введении в липосомальной лекарственной форме и водном растворе.
Исследования проводились спектрально-флуоресцентным методом на 2 группах мышей F1 с опухолью Эрлиха (ELD) по 7 особей в группе. Селективность определяли по соотношению интенсивности флуоресценции "Фотосенса" в опухоли и коже.
Первой группе мышей введена в хвостовую вену липосомальная лекарственная форма Фотосенса (Пример 1) в дозе 1 мг/кг массы животного.
Второй группе мышей введена в хвостовую вену стандартная лекарственная форма Фотосенса в виде водного раствора в дозе 1 мг/кг массы животного.
| Таблица 2 | |||
| Уровень и селективность накопления "Фотосенса" при введении в различных лекарственных формах | |||
| Лекарственная форма | Уровень накопления, у.е. | Индекс селективности | |
| опухоль | кожа | ||
| Липосомальная лекарственная форма | 0,54 | 0,14 | 3,9 |
| Стандартная лекарственная форма в виде водного раствора | 0,55 | 0,2 | 2,8 |
Таким образом, предлагаемая липосомальная форма фотосенсибилизатора "Фотосенс" на основе сульфофталоцианина алюминия обеспечивает повышение эффективности ФДТ, селективности накопления в опухоли по отношению к здоровым тканям и скорости выведения фотосенсибилизатора из нормальных тканей, снижение вводимой дозы фотосенсибилизатора и остаточной его концентрации в кожных покровах после проведения терапии, что улучшает результат лечения и условия жизни пациента после его завершения. Она перспективна для применения в онкологии и в других областях медицины.
Claims (3)
1. Лекарственная форма фотосенсибилизатора, характеризующаяся тем, что она представляет собой водорастворимую липосомальную композицию, содержащую смесь липидов - лецитина и холестерина и сульфированный фталоцианин оксиалюминия при молярном соотношении смесь липидов:сульфированный фталоцианин оксиалюминия, составляющем 14-16:1.
2. Лекарственная форма по п.1, характеризующаяся тем, что липиды холестерин и лецитин взяты в молярном соотношении 1:(1,8-2,2).
3. Способ проведения фотодинамической терапии путем введения фотосенсибилизатора на основе сульфированного фталоцианина оксиалюминия, отличающийся тем, что фотосенсибилизатор вводят в виде лекарственной формы по п. 1 или 2.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2004106575/15A RU2271801C2 (ru) | 2004-03-09 | 2004-03-09 | Средство для фотодинамической терапии и способ ее проведения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2004106575/15A RU2271801C2 (ru) | 2004-03-09 | 2004-03-09 | Средство для фотодинамической терапии и способ ее проведения |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004106575A RU2004106575A (ru) | 2005-08-27 |
| RU2271801C2 true RU2271801C2 (ru) | 2006-03-20 |
Family
ID=35846549
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004106575/15A RU2271801C2 (ru) | 2004-03-09 | 2004-03-09 | Средство для фотодинамической терапии и способ ее проведения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2271801C2 (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013051732A1 (ja) * | 2011-10-07 | 2013-04-11 | 国立大学法人鳥取大学 | リポソーム複合体 |
-
2004
- 2004-03-09 RU RU2004106575/15A patent/RU2271801C2/ru not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2004106575A (ru) | 2005-08-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0660712B1 (en) | Transcutaneous in vivo activation of photosensitive agents in blood | |
| US7354599B2 (en) | Liposomal formulations of hydrophobic photosensitizer for photodynamic therapy | |
| KR101810148B1 (ko) | 상처 치유를 위한 산화제 및 광활성화제의 조합 | |
| JP5827702B2 (ja) | アミノレブリン酸およびその誘導体の使用 | |
| US6559183B1 (en) | Nano-emulsion of 5-aminolevulinic acid | |
| US20070231375A1 (en) | Liposome combination and the use thereof | |
| JP2001513760A (ja) | ミトコンドリアの保護方法及びそのための組成物 | |
| KR20000070040A (ko) | 광화학적 치료 조성물 | |
| Abels et al. | Targeting of the tumor microcirculation by photodynamic therapy with a synthetic porphycene | |
| US8986731B2 (en) | Pegylated liposomal formulations of hydrophobic photosensitizers for photodynamic therapy | |
| US4913907A (en) | Porphycene anti-cancer agents and treatment methods | |
| US6350772B1 (en) | Treatment of auto-immune diseases by photochemotherapy | |
| US5015478A (en) | Porphycene anti-cancer agents and treatment methods | |
| RU2271801C2 (ru) | Средство для фотодинамической терапии и способ ее проведения | |
| CN113616809B (zh) | 超分子有机框架材料在清除光动力治疗残留药物中的应用 | |
| JP4982208B2 (ja) | 光力学的治療法に使用するための光増感剤組成物 | |
| Karagianis et al. | Evaluation of porphyrin C analogues for photodynamic therapy of cerebral glioma | |
| RU2379026C2 (ru) | Композиция для флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии | |
| Istomin et al. | Uptake and phototoxicity of tricarbocyanine indolenine dye covalently bound with glucose (TICS) under acidification of tumor cells environment | |
| RU2674025C1 (ru) | Лекарственное средство на основе порфиринового фотосенсибилизатора копропорфирина для лечения рака кожи методом фотодинамической терапии | |
| RU2383370C1 (ru) | Способ подавления роста опухолей | |
| RU2663900C1 (ru) | Водорастворимая лекарственная форма мезо-тетра(3-пиридил)бактериохлорина для фотодинамической терапии | |
| WO2006085517A1 (ja) | クロリン類及びポルフィリン類のｐｄｔ用軟膏製剤及び坐剤 | |
| CN116350778A (zh) | 一种治疗膀胱癌的组合物及其制备方法和应用 | |
| RU2428981C1 (ru) | Средство для фотодинамической терапии, способ получения предлагаемого средства и способ проведения фотодинамической терапии с использованием предлагаемого средства |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110310 |