RU2255939C2 - Silicon glycerates eliciting transcutaneous conductivity of medicinal agents and glycerohydrogels based on thereof - Google Patents
Silicon glycerates eliciting transcutaneous conductivity of medicinal agents and glycerohydrogels based on thereof Download PDFInfo
- Publication number
- RU2255939C2 RU2255939C2 RU2003124688/04A RU2003124688A RU2255939C2 RU 2255939 C2 RU2255939 C2 RU 2255939C2 RU 2003124688/04 A RU2003124688/04 A RU 2003124688/04A RU 2003124688 A RU2003124688 A RU 2003124688A RU 2255939 C2 RU2255939 C2 RU 2255939C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- glycerates
- silicon
- gel
- glycerohydrogels
- formula
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к новым химическим соединениям, а также к глицерогидрогелям на их основе, обладающим транскутанной проводимостью медикаментозных средств, которые могут найти применение в качестве физиологически-активной гелевой основы трансдермальных терапевтических систем, обладающих высокой пенетрирующей способностью.The invention relates to medicine, namely to new chemical compounds, as well as to glycerohydrogels based on them, having transcutaneous conductivity of drugs, which can find application as a physiologically active gel base of transdermal therapeutic systems with high penetrating ability.
Известно применение диметилсульфоксида (димексида) ДМСО в качестве биологически активного вещества, проявляющего транскутанную и противовоспалительную активность (Машковский М.Д. Фармацевтический справочник, М.: Медицина, 1993, т.1, с.222).It is known to use dimethyl sulfoxide (dimexide) DMSO as a biologically active substance exhibiting transcutaneous and anti-inflammatory activity (Mashkovsky M.D. Pharmaceutical Handbook, M .: Medicine, 1993, v. 1, p. 222).
Но димексид часто не переносится больными, имеет неприятный запах, вызывает аллергические реакции, ингибирует эндогенное дыхание, снижает оксигенацию тканей.But dimexide is often not tolerated by patients, it has an unpleasant odor, causes allergic reactions, inhibits endogenous respiration, and reduces tissue oxygenation.
Известны в качестве транскутанных проводников биоразлагаемые вещества сложной структуры, в частности группа сложных эфиров длинноцепочечных алифатических кислот с N,N-дизамещенными аминоспиртами [Патент РФ №2165265, А 61 К 47/16, 2000 год], которые усиливают абсорбцию для фармацевтических композиций местного применения.Biodegradable substances of complex structure are known as transcutaneous conductors, in particular a group of esters of long chain aliphatic acids with N, N-disubstituted amino alcohols [RF Patent No. 2156255, A 61 K 47/16, 2000], which enhance absorption for topical pharmaceutical compositions .
Одним из недостатков известных усилителей абсорбции является невозможность эффективно использовать их для лечения заболеваний человека, поскольку многие из них имеют повышенные показатели токсичности, вызывают реакцию и/или раздражение на коже в месте их применения.One of the disadvantages of the known absorption enhancers is the inability to effectively use them for the treatment of human diseases, since many of them have increased toxicity, cause a reaction and / or irritation to the skin at the place of their use.
Наиболее близкой к предлагаемому изобретению является гелевая форма сольва-токомплекса "тетракоптан гидроксо-тетракис (окси-3,4-дигидроксипропил)титана с декан-1,2,3-тригидроксипропаном", обладающего транскутанной проводимостью медикаментозных добавок (тизоль). Продукт нетоксичен, проявляет высокую транскутанную активность по отношению к исследованным лекарственным средствам: йодиду калия, салициловой и аскорбиновой кислотам (Патент РФ №1838318, C 01 F 7/28, 1993 год).Closest to the proposed invention is the gel form of the salt-toxo complex “tetracoptan hydroxo-tetrakis (oxy-3,4-dihydroxypropyl) titanium with decane-1,2,3-trihydroxypropane” having transcutaneous conductivity of drug additives (tizol). The product is non-toxic, exhibits high transcutaneous activity with respect to the studied drugs: potassium iodide, salicylic and ascorbic acids (RF Patent No. 1838318, C 01 F 7/28, 1993).
Как известно, титан не является эссенциальным (жизненно необходимым) элементом, поэтому наличие его в известном сольватокомплексе не может оказывать существенного влияния на жизнедеятельность организма при использовании комплекса в качестве транскутанного проводника лекарственных средств.As you know, titanium is not an essential (vital) element, therefore, its presence in the known solvate complex cannot have a significant effect on the vital functions of the body when using the complex as a transcutaneous drug conductor.
Таким образом, перед авторами стояла задача получить новые биологически активные соединения и гели на их основе, обладающие наряду с высокой транскутанной проводимостью лекарственных средств и нетоксичностью также возможностью оказывать дополнительное положительное воздействие на организм, что предполагает более широкий по сравнению с прототипом спектр применения в медицине.Thus, the authors were faced with the task of obtaining new biologically active compounds and gels based on them, which, along with high transcutaneous drug conductivity and non-toxicity, also have the ability to exert an additional positive effect on the body, which implies a wider range of applications in medicine compared to the prototype.
Поставленная задача решена путем применения новых соединений, а именно глицератов кремния, обладающих транскутанной проводимостью медикаментозных средств, состав которых отвечает формуле Si(С3Н7O3)4· xC3H8O3, где 3≤ x≤ 10, с динамической вязкостью 4.6-28.5 Па· сек (20±0.5° С), полученных взаимодействием тетраэтоксисилана с глицерином в мольном соотношении 1:(7-14) в присутствии тетрабутоксититана (0.06 моль/моль тетраэтоксисилана) с удалением образующегося этилового спирта при нагревании реакционной массы до 120-130° С и выдержкой при этой температуре в течение не менее 3 часов.The problem is solved by the use of new compounds, namely silicon glycerates, having transcutaneous conductivity of drugs, the composition of which corresponds to the formula Si (C 3 H 7 O 3 ) 4 · xC 3 H 8 O 3 , where 3≤ x≤ 10, with dynamic viscosity 4.6-28.5 Pa · sec (20 ± 0.5 ° С) obtained by the interaction of tetraethoxysilane with glycerol in a molar ratio of 1: (7-14) in the presence of tetrabutoxy titanium (0.06 mol / mol tetraethoxysilane) with the removal of ethyl alcohol when the reaction mass is heated to 120-130 ° С and holding at this temperature e for at least 3 hours.
Поставленная задача также решена путем использования глицерогидрогелей на основе элементоорганических глицератов, содержащих воду и гелеобразующую добавку, которые в качестве элементоорганических глицератов содержат глицераты кремния, состав которых отвечает формуле Si(С3Н7O3)4· xC3H8O3, где 3≤ x≤ 10, а в качестве гелеобразующей добавки содержат электролит, например соляную кислоту, хлорид натрия, хлорид кальция, фторид калия и др., при следующем соотношении компонентов, мас.%:The problem is also solved by the use of glycerohydrogels based on organoelement glycerates containing water and a gelling additive, which as organoelement glycerates contain silicon glycerates, the composition of which corresponds to the formula Si (C 3 H 7 O 3 ) 4 · xC 3 H 8 O 3 , where 3≤ x≤ 10, and as a gel-forming additive they contain an electrolyte, for example, hydrochloric acid, sodium chloride, calcium chloride, potassium fluoride, etc., in the following ratio of components, wt.%:
глицераты кремния 48.2-65.1silicon glycerates 48.2-65.1
электролит 0.1-0.6electrolyte 0.1-0.6
вода остальноеwater rest
В настоящее время из патентной и научно-технической литературы не известны биологически активные соединения, состав которых отвечает выше указанной формуле, полученные предлагаемым способом, а также глицерогидрогели на их основе, содержащие компоненты в заявляемых интервалах.Currently, from the patent and scientific literature are not known biologically active compounds, the composition of which corresponds to the above formula obtained by the proposed method, as well as glycerohydrogels based on them, containing components in the claimed intervals.
Кремний является эссенциальным элементом для нормального функционирования организма человека. Важная биологическая роль кремния является предпосылкой для использования соединений кремния в качестве пенетранта - переносчика лекарственных средств. Известна способность кремния концентрироваться в определенных органах, а также стимулировать рост соединительной и эпителиальной ткани при использовании соединений кремния для борьбы с такими заболеваниями как язвы, ожоги, раны и др. Содержание кремния в органах и тканях при различных заболеваниях может значительно изменяться и не исключено, что нарушение его обмена может являться причиной целого ряда заболеваний [Воронков М.Г., Зелчан Г.И., Лукевиц Э.Я. Кремний и жизнь. Биохимия, фармакология и токсикология соединений кремния. Рига: Зинатне, 1978, 587 с.].Silicon is an essential element for the normal functioning of the human body. An important biological role of silicon is a prerequisite for the use of silicon compounds as a penetrant drug carrier. The known ability of silicon to concentrate in certain organs, as well as stimulate the growth of connective and epithelial tissue when using silicon compounds to combat diseases such as ulcers, burns, wounds, etc. The silicon content in organs and tissues in various diseases can vary significantly and is not excluded, that a violation of its metabolism can be the cause of a number of diseases [Voronkov MG, Zelchan GI, Lukevits E.Ya. Silicon and life. Biochemistry, pharmacology and toxicology of silicon compounds. Riga: Zinatne, 1978, 587 pp.].
Следовательно, решение вопроса об использовании органических соединений кремния в качестве транспортных форм лекарственных средств с учетом возможности влияния на кремниевый обмен является актуальной задачей.Therefore, the solution of the question of using organic silicon compounds as transport forms of drugs, taking into account the possibility of influencing silicon exchange, is an urgent task.
Предлагаемые глицераты кремния, а также глицерогидрогели на их основе, обладая высокой транскутанной проводимостью лекарственных средств, нетоксичностью, местной антибактериальной активностью, являются удобной формой для местного применения, что дает возможность не только использовать различные трансдермальные терапевтические системы, но и позволяет, кроме того, регулировать кремниевый обмен в организме человека, восполняя в случае недостатка его содержание.The proposed silicon glycerates, as well as glycerohydrogels based on them, having high transcutaneous drug conductivity, non-toxicity, local antibacterial activity, are a convenient form for topical application, which makes it possible not only to use various transdermal therapeutic systems, but also allows, in addition, to regulate silicon metabolism in the human body, replenishing in case of lack of its content.
Способ получения предлагаемых новых соединений - глицератов кремния, состав которых отвечает формуле Si(С3Н7O3)4· xС3Н8O3, где 3≤ x≤ 10, отличается простотой и может быть осуществлен следующим образом. Способ предусматривает реакцию тетра-этоксисилана с глицерином в мольном соотношении 1:(7-14) в присутствии катализатора - тетрабутоксититана (0.06 моль/моль тетраэтоксисилана) с последующим удалением образующегося этилового спирта при нагревании реакционной массы до 120-130° С и выдержкой при этой температуре в течение не менее 3 часов. Полученный продукт представляет собой густую белую жидкость с динамической вязкостью 4.6-28.5 Па· сек (20±0.5° С) в зависимости от значений x в формуле и охарактеризован данными элементного анализа, рефрактометрии, ИКС, ДТА. Динамическую вязкость определяют на вискозиметре ротационного типа Viscotester 6R.The method of obtaining the proposed new compounds is silicon glycerates, the composition of which corresponds to the formula Si (C 3 H 7 O 3 ) 4 · xC 3 H 8 O 3 , where 3≤ x≤ 10, is simple and can be carried out as follows. The method involves the reaction of tetraethoxysilane with glycerol in a molar ratio of 1: (7-14) in the presence of a catalyst - tetrabutoxytitanium (0.06 mol / mol tetraethoxysilane), followed by removal of the resulting ethyl alcohol by heating the reaction mass to 120-130 ° C and holding at this temperature for at least 3 hours. The resulting product is a thick white liquid with a dynamic viscosity of 4.6-28.5 Pa · s (20 ± 0.5 ° C) depending on the x values in the formula and is characterized by the data of elemental analysis, refractometry, IR, DTA. Dynamic viscosity is determined on a
Глицерогидрогели на основе предлагаемых глицератов, состав которых отвечает формуле Si(С3Н7O3)4· xС3Н8O3· уН2O, где 3≤ x≤ 10, 20≤ у≤ 40, могут быть получены следующим образом. К полученной субстанции глицератов кремния при температуре 80-95° С и перемешивании добавляют воду в присутствии гелеобразующей добавки - электролита (например, соляной кислоты, хлорида натрия, хлорида кальция, фторида калия и др.), в количестве 0.1-0.6 мас.% от общего веса до получения однородного геля различной консистенции в зависимости от соотношения x и у в формуле [мас.% глицератов кремния 48.2-65.1], прозрачного или полупрозрачного, от белого цвета до бесцветного, без запаха, устойчивого при хранении. Продукты охарактеризованы данными элементного анализа, рефрактометрии, ИКС, ДТА, которые подтверждают образование геля в заявляемых условиях.Glycerohydrogels based on the proposed glycerates, the composition of which corresponds to the formula Si (C 3 H 7 O 3 ) 4 · xC 3 H 8 O 3 · yN 2 O, where 3≤ x≤ 10, 20≤ y≤ 40, can be obtained as follows . To the obtained substance of silicon glycerates at a temperature of 80-95 ° С and stirring, water is added in the presence of a gelling additive - an electrolyte (for example, hydrochloric acid, sodium chloride, calcium chloride, potassium fluoride, etc.), in an amount of 0.1-0.6 wt.% From total weight until a homogeneous gel of different consistency is obtained depending on the ratio of x and y in the formula [wt.% silicon glycerates 48.2-65.1], transparent or translucent, from white to colorless, odorless, stable during storage. The products are characterized by data of elemental analysis, refractometry, IKS, DTA, which confirm the formation of the gel in the claimed conditions.
Химизм образования кремнийорганических глицератов включает каталитическую реакцию алкоголиза тетраэтоксисилана с выделением теоретического количества спирта и образованием смеси тетракис- (в основном), трис- и бис-глицератов кремния: Si[OCH2-CH(OH)-CH2OH]4, [OCH2-CH(OH)-CH2O]Si[OCH2-CH(OH)-CH2OH]2 и Si[OCH2-CH(OH)-CH2O]2, и процессы их поликонденсации, диспропорционирования, перегруппировок, возможные при повышенных температурах и приводящие в избытке глицерина к получению продукта, состав которого соответствует формуле Si(С3Н7O3)4· xС3Н8О3. При взаимодействии образующейся смеси глицератов кремния с водными растворами возможен ускоряемый различными добавками гидролиз связей Si-O-C с образованием связей Si-O-H и Si-O-Si, приводящий в конечном счете к формированию дисперсной фазы. Образующиеся частицы дисперсной фазы соединяются между собой в рыхлую пространственную сетку, которая содержит в своих ячейках дисперсионную среду (вода и глицерин), лишая текучести систему в целом. Стабилизации образующегося геля способствует также комплексообразование по связям Si-O-Si, Si-O-C и С-О-Н, Н-O-Н с образованием сольватокомплексов.The chemistry of the formation of organosilicon glycerates involves the catalytic reaction of alcoholysis of tetraethoxysilane with the release of a theoretical amount of alcohol and the formation of a mixture of tetrakis- (mainly), tris- and bis-glycerates of silicon: Si [OCH 2 -CH (OH) -CH 2 OH] 4 , [OCH 2- CH (OH) -CH 2 O] Si [OCH 2 -CH (OH) -CH 2 OH] 2 and Si [OCH 2 -CH (OH) -CH 2 O] 2 , and the processes of their polycondensation, disproportionation, rearrangements that are possible at elevated temperatures and lead to an excess of glycerol to produce a product whose composition corresponds to the formula Si (C 3 H 7 O 3 ) 4 · xC 3 H 8 O 3 . During the interaction of the resulting mixture of silicon glycerates with aqueous solutions, hydrolysis of Si – OC bonds accelerated by various additives is possible with the formation of Si – OH and Si – O – Si bonds, which ultimately leads to the formation of a dispersed phase. The resulting particles of the dispersed phase are interconnected into a loose spatial network that contains dispersion medium (water and glycerin) in its cells, depriving the fluidity of the system as a whole. Stabilization of the resulting gel is also facilitated by the complexation of the bonds Si-O-Si, Si-OC and С-О-Н, Н-O-Н with the formation of solvate complexes.
Содержание глицератов кремния в глицерогидрогеле определяется наиболее приемлемой консистенцией геля для практического использования его как в качестве самостоятельного средства для местного применения, так и основы трансдермальных терапевтических систем. Содержание электролита менее 0.1 мас.% оказывает слабое гелеобразующее действие, содержание более 0.6 мас.% уже не способствует гелеобразованию, но может привести к ухудшению физико-химических и биологических свойств геля.The content of silicon glycerates in glycerohydrogel is determined by the most acceptable gel consistency for its practical use both as an independent tool for topical application and as the basis for transdermal therapeutic systems. An electrolyte content of less than 0.1 wt.% Has a weak gelling effect, a content of more than 0.6 wt.% No longer contributes to gelation, but can lead to a deterioration in the physicochemical and biological properties of the gel.
Нижеследующие примеры характеризуют способ получения глицератов кремния и кремнийорганических глицерогидрогелей на их основе, а также биологическую активность соединений.The following examples characterize the method for producing silicon glycerates and organosilicon glycerohydrogels based on them, as well as the biological activity of the compounds.
Пример 1Example 1
В одногорлую круглодонную колбу, снабженную двурогой насадкой, мешалкой и обратным холодильником, помещают 63.37 г (0.688 моль) глицерина. В нагретый до 60° С глицерин при перемешивании порционно добавляют 10.24 г (0.046 моль) тетраэтоксиси-лана в присутствии 1.01 г (0.003 моль) тетрабутоксититана (что составляет в мольном соотношении тетраэтоксисилан:глицерин=1:14). Реакционную массу прогревают в течение 3 часов при температуре 100° С с обратным холодильником, затем для удаления спирта вакуумируют на роторном испарителе до постоянного веса (что соответствует убыли теоретического количества этилового спирта) при остаточном давлении 2-5 мм рт.ст. и температуре 130° С, а затем выдерживают при этой же температуре в течение 3 часов. Получают продукт в виде густой белой жидкости в количестве 64.56 г (выход 99%) с динамической вязкостью 4.6 Па· сек (20±0.5° С), nД 20=1.4777, неограниченно смешивающейся с водой. Состав полученного продукта отвечает формуле Si(С3Н7O3)4· 10С3Н8O3.63.37 g (0.688 mol) of glycerol are placed in a one-necked round-bottom flask equipped with a two-horned nozzle, a stirrer and a reflux condenser. Under stirring, 10.24 g (0.046 mol) of tetraethoxysilane in the presence of 1.01 g (0.003 mol) of tetrabutoxy titanium (which is in the molar ratio of tetraethoxysilane: glycerol = 1: 14) are added portionwise to the glycerin heated to 60 ° C. The reaction mass is heated for 3 hours at a temperature of 100 ° C under reflux, then vacuum is removed on a rotary evaporator to remove alcohol to a constant weight (which corresponds to a decrease in the theoretical amount of ethyl alcohol) at a residual pressure of 2-5 mm Hg. and a temperature of 130 ° C, and then maintained at the same temperature for 3 hours. Get the product in the form of a thick white liquid in the amount of 64.56 g (99% yield) with a dynamic viscosity of 4.6 Pa · sec (20 ± 0.5 ° C), n D 20 = 1.4777, miscible unlimitedly with water. The composition of the obtained product corresponds to the formula Si (C 3 H 7 O 3 ) 4 · 10C 3 H 8 O 3 .
Найдено, %: С 38.59; Н 8.32; Si 2.10. C42H108O42SiFound,%: C 38.59; H, 8.32; Si 2.10. C 42 H 108 O 42 Si
Вычислено, %: С 38.41; Н 8.29; Si 2.14.Calculated,%: C 38.41; H 8.29; Si 2.14.
Наличие основных групп и связей в ИК-спектре валентных и деформационных колебаний подтверждается полосами поглощения в области (ν , см-1): 3400 (ОН); 1050 (С-O в С-O-Н перв.); 1110 (С-O в С-O-Н втор.); 2935, 2880 (С-Н); 1220 (СН2).The presence of the main groups and bonds in the IR spectrum of stretching and bending vibrations is confirmed by absorption bands in the region (ν, cm -1 ): 3400 (OH); 1050 (C-O to C-O-H first); 1110 (C-O to C-O-H sec.); 2935, 2880 (C-H); 1220 (CH 2 ).
Пример 2Example 2
В одногорлую круглодонную колбу, снабженную двурогой насадкой, мешалкой и обратным холодильником, помещают 62.53 г (0.679 моль) глицерина. В нагретый до 60° С глицерин при перемешивании порционно добавляют 20.27 г (0.097 моль) тетраэтоксиси-лана в присутствии 1.99 г (0.0058 моль) тетрабутоксититана (что составляет в мольном соотношении тетраэтоксисилан:глицерин=1:7). Реакционную массу прогревают в течение 3 часов при температуре 100° С с обратным холодильником, затем для удаления спирта вакуумируют на роторном испарителе до постоянного веса (что соответствует убыли теоретического количества этилового спирта) при остаточном давлении 2-5 мм рт.ст. и температуре 120° С, а затем выдерживают при этой же температуре в течение 3 часов. Получают продукт в виде густой белой жидкости в количестве 65.09 г (выход 99%), неограниченно смешивающейся с водой, с динамической вязкостью 28.5 Па· сек (20±0.5° С), nД 20=1.4833. Состав полученного продукта отвечает формуле Si(C3H7O3)4· 3С3Н8O3.In a one-necked round-bottom flask equipped with a two-horned nozzle, a stirrer and a reflux condenser, put 62.53 g (0.679 mol) of glycerol. Under stirring, 20.27 g (0.097 mol) of tetraethoxysilane in the presence of 1.99 g (0.0058 mol) of tetrabutoxy titanium (which is in the molar ratio of tetraethoxysilane: glycerol = 1: 7) are added portionwise to the glycerin heated to 60 ° C. The reaction mass is heated for 3 hours at a temperature of 100 ° C under reflux, then vacuum is removed on a rotary evaporator to remove alcohol to a constant weight (which corresponds to a decrease in the theoretical amount of ethyl alcohol) at a residual pressure of 2-5 mm Hg. and a temperature of 120 ° C, and then maintained at the same temperature for 3 hours. Get the product in the form of a thick white liquid in an amount of 65.09 g (99% yield), miscible unlimitedly with water, with a dynamic viscosity of 28.5 Pa · sec (20 ± 0.5 ° C), n D 20 = 1.4833. The composition of the obtained product corresponds to the formula Si (C 3 H 7 O 3 ) 4 · 3C 3 H 8 O 3 .
Найдено, %: С 37.99; Н 8.02; Si 4.10. C21H52O21Si.Found,%: C 37.99; H, 8.02; Si 4.10. C 21 H 52 O 21 Si.
Вычислено, %: С 37.72; Н 7.84; Si 4.20.Calculated,%: C 37.72; H 7.84; Si 4.20.
Наличие основных характеристических валентных и деформационных колебаний подтверждается полосами поглощения в областях по примеру 1.The presence of the main characteristic valence and deformation vibrations is confirmed by absorption bands in the regions of example 1.
Пример 3Example 3
К полученному по примеру 1 продукту в количестве 64.56 г при 80° С приливают порционно при перемешивании 35.44 г (массовое соотношение вода:остаток=1:1.82) подкисленной воды (рН 1.0), что соответствует содержанию 0,1 г (0,1 мас.% НСl от общего веса). Перемешивание проводят при температуре 80-95° С.To the product obtained according to example 1 in an amount of 64.56 g at 80 ° C is added portionwise with stirring 35.44 g (mass ratio of water: residue = 1: 1.82) of acidified water (pH 1.0), which corresponds to a content of 0.1 g (0.1 wt. .% Hcl of total weight). Stirring is carried out at a temperature of 80-95 ° C.
Получают продукт в виде полупрозрачного бесцветного геля в количестве 100.0 г (выход 100%); nД 20=1.4548. Состав продукта отвечает формуле Si(C3H7O3)4· 10С3Н8O3· 40Н2O.Receive the product in the form of a translucent colorless gel in an amount of 100.0 g (yield 100%); n D 20 = 1.4548. The composition of the product corresponds to the formula Si (C 3 H 7 O 3 ) 4 · 10C 3 H 8 O 3 · 40H 2 O.
Найдено, %: С 24.76; Н 9.17; Si 1.30. C42H188O82Si.Found,%: C 24.76; H 9.17; Si 1.30. C 42 H 188 O 82 Si.
Вычислено, %: С 24.80; Н 9.32; Si 1.38.Calculated,%: C 24.80; H 9.32; Si 1.38.
Гель нерастворим в обычных органических растворителях, не полностью растворим в воде.The gel is insoluble in ordinary organic solvents, not completely soluble in water.
Получение кремнийорганического глицерогидрогеля подтверждают данные рефрактометрического и термогравиметрического методов исследования.The preparation of organosilicon glycerohydrogel is confirmed by the data of refractometric and thermogravimetric research methods.
Показатели преломления глицерогидрогеля и смеси глицератов кремния (субстанции для получения геля) с водным раствором составляют соответственно nД 20 1.4548 и nД 20 1.4221. Теоретически рассчитанное значение показателя преломления для смеси по аддитивной схеме с учетом процентного содержания компонентов nД 20 1.4356 [nД 20 1.4777 для субстанции и nД 20 1.3321 для воды].The refractive indices of glycerohydrogel and a mixture of silicon glycerates (substances for gel preparation) with an aqueous solution are n D 20 1.4548 and n D 20 1.4221, respectively. The theoretically calculated value of the refractive index for the mixture according to the additive scheme, taking into account the percentage of components n D 20 1.4356 [n D 20 1.4777 for substance and n D 20 1.3321 for water].
Термогравиметрические исследования проведены на дериватографе фирмы MOM, тип ОД - 102 при скорости нагрева 5° /мин. Сравнительные данные для геля и смеси глицератов кремния с водным раствором свидетельствуют о существенном повышении термостойкости в случае геля; наиболее термостойкими являются глицераты кремния (фиг.1, таблица 1).Thermogravimetric studies were performed on a MOM derivatograph, type OD - 102, at a heating rate of 5 ° / min. Comparative data for a gel and a mixture of silicon glycerates with an aqueous solution indicate a significant increase in heat resistance in the case of a gel; the most heat-resistant are silicon glycerates (figure 1, table 1).
Для кремнийорганического глицерогидрогеля, состав которого отвечает формуле Si(C3H7O3)4· 10 C3H8O3· 40Н2O, определены параметры острой токсичности, транскутанная и антибактериальная активность (см. ниже).For organosilicon glycerohydrogel, the composition of which corresponds to the formula Si (C 3 H 7 O 3 ) 4 · 10 C 3 H 8 O 3 · 40 H 2 O, the parameters of acute toxicity, transcutaneous and antibacterial activity are determined (see below).
Пример 4Example 4
К полученному по примеру 1 продукту в количестве 64.56 г при 80° С приливают порционно при перемешивании 35.44 г водного раствора, содержащего 0,1 г фторида калия (0,1 мас.% от общего веса, массовое соотношение вода:остаток=1:1.82). Перемешивание проводят при температуре 80-95° С.To the product obtained according to Example 1, in the amount of 64.56 g at 80 ° C, 35.44 g of an aqueous solution containing 0.1 g of potassium fluoride is added portionwise with stirring (0.1 wt.% Of the total weight, weight ratio water: residue = 1: 1.82 ) Stirring is carried out at a temperature of 80-95 ° C.
Получают продукт в виде прозрачного бесцветного геля в количестве 100.0 г (выход 100%); nД 20=1.4550. Состав продукта отвечает формуле Si(C3H7O3)4· 10 С3Н8O3· 40 Н2O.The product is obtained in the form of a clear, colorless gel in an amount of 100.0 g (100% yield); n D 20 = 1.4550. The composition of the product corresponds to the formula Si (C 3 H 7 O 3 ) 4 · 10 C 3 H 8 O 3 · 40 H 2 O.
Найдено, %: С 24.76; Н 9.17; Si 1.30. C42H188O82Si.Found,%: C 24.76; H 9.17; Si 1.30. C 42 H 188 O 82 Si.
Вычислено, %: С 24.80; Н 9.32; Si 1.38.Calculated,%: C 24.80; H 9.32; Si 1.38.
Гель нерастворим в обычных органических растворителях, не полностью растворим в воде.The gel is insoluble in ordinary organic solvents, not completely soluble in water.
Пример 5Example 5
К полученному по примеру 1 продукту в количестве 64.56 г при 80° С приливают порционно при перемешивании 35.44 г водного раствора, содержащего 0,6 г хлорида кальция (0,6 мас.% от общего веса, массовое соотношение вода:остаток=1:1.82). Перемешивание проводят при температуре 80-95° С.To the product obtained according to Example 1, in the amount of 64.56 g at 80 ° C, 35.44 g of an aqueous solution containing 0.6 g of calcium chloride (0.6 wt.% Of the total weight, mass ratio of water: residue = 1: 1.82 is added portionwise with stirring) ) Stirring is carried out at a temperature of 80-95 ° C.
Получают продукт в виде полупрозрачного белого геля в количестве 100.0 г (выход 100%); nД 20=1.4542. Состав продукта отвечает формуле Si(С3Н7O3)4· 10 C3H8O3· 40 Н2O.Receive the product in the form of a translucent white gel in an amount of 100.0 g (yield 100%); n D 20 = 1.4542. The composition of the product corresponds to the formula Si (C 3 H 7 O 3 ) 4 · 10 C 3 H 8 O 3 · 40 H 2 O.
Найдено, %: С 24.76; Н 9.17; Si 1.30. C42H188O82Si.Found,%: C 24.76; H 9.17; Si 1.30. C 42 H 188 O 82 Si.
Вычислено, %: С 24.80; Н 9.32; Si 1.38.Calculated,%: C 24.80; H 9.32; Si 1.38.
Гель нерастворим в обычных органических растворителях, не полностью растворим в воде.The gel is insoluble in ordinary organic solvents, not completely soluble in water.
Пример 6Example 6
К полученному по примеру 2 продукту в количестве 65.09 г при 80° С приливают порционно при перемешивании 34.91 г водного раствора, содержащего 0.6 г (0,6 мас.% от общего веса) хлорида натрия (массовое соотношение вода:остаток=1:1.86). Перемешивание проводят при температуре 80-95° С.To the product obtained according to Example 2, in the amount of 65.09 g at 80 ° C, 34.91 g of an aqueous solution containing 0.6 g (0.6 wt% of the total weight) of sodium chloride is added portionwise with stirring (mass ratio of water: residue = 1: 1.86) . Stirring is carried out at a temperature of 80-95 ° C.
Получают продукт в виде прозрачного бесцветного геля в количестве 100.0 г (выход 100%); nД 20=1.4306. Состав продукта отвечает формуле Si(С3Н7O3)4· 3 C3H8O3· 20 Н2О.The product is obtained in the form of a clear, colorless gel in an amount of 100.0 g (100% yield); n D 20 = 1.4306. The composition of the product corresponds to the formula Si (C 3 H 7 O 3 ) 4 · 3 C 3 H 8 O 3 · 20 H 2 O.
Найдено, %: С 24.63; Н 9.17; Si 2.62. C21H92O41Si.Found,%: C 24.63; H 9.17; Si 2.62. C 21 H 92 O 41 Si.
Вычислено, %: С 24.51; Н 9.01; Si 2.73.Calculated,%: C 24.51; H, 9.01; Si 2.73.
Гель нерастворим в обычных органических растворителях, не полностью растворим в воде.The gel is insoluble in ordinary organic solvents, not completely soluble in water.
Пример 7Example 7
К полученному по примеру 2 продукту в количестве 48.24 г при 80° С приливают порционно при перемешивании 51.76 г (массовое соотношение вода:остаток=1:0.93) подкисленной воды [рН~0.5, что соответствует содержанию в нем 0,6 г (0,6 мас.%) НСl]. Перемешивание проводят при температуре 80-95° С.To the product obtained in Example 2 in an amount of 48.24 g at 80 ° C is added portionwise with stirring 51.76 g (mass ratio of water: residue = 1: 0.93) of acidified water [pH ~ 0.5, which corresponds to a content of 0.6 g in it (0, 6 wt.%) Hcl]. Stirring is carried out at a temperature of 80-95 ° C.
Получают продукт в виде прозрачного бесцветного геля в количестве 100.0 г (выход 100%); nД 20=1.4217. Состав продукта отвечает формуле Si(С3Н7O3)4· 3С3Н8O3· 40Н2O.The product is obtained in the form of a clear, colorless gel in an amount of 100.0 g (100% yield); n D 20 = 1.4217. The composition of the product corresponds to the formula Si (C 3 H 7 O 3 ) 4 · 3C 3 H 8 O 3 · 40H 2 O.
Найдено, %: С 18.02; Н 9.70; Si 1.95. C21H132O61Si.Found,%: C 18.02; H 9.70; Si 1.95. C 21 H 132 O 61 Si.
Вычислено, %: С 18.15; Н 9.58; Si 2.2.Calculated,%: C 18.15; H 9.58; Si 2.2.
Гель нерастворим в обычных органических растворителях, не полностью растворим в воде.The gel is insoluble in ordinary organic solvents, not completely soluble in water.
Определение острой токсичностиAcute toxicity determination
Испытания проведены в Уральской государственной медицинской академии.Tests conducted at the Ural State Medical Academy.
Исследование острой токсичности кремнийорганического глицерогидрогеля, состав которого соответствует формуле Si(С3Н7O3)4· 10С3Н8O3· 40Н2O, проведено согласно Руководству по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ [М.: ЗАО "ИИА (Премидиум)", 2000, 398 с.] на белых мышах обоего пола массой 18-23 г и белых крысах также обоего пола массой 180-230 г. Экспериментальные животные содержались в виварии при температуре 18-20° С в условиях естественного светового цикла на стандартной диете при свободном доступе к пище и воде. Субстанцию исследуемого вещества вводили в желудок через зонд и внутрибрюшинно однократно в форме 50% и 10% водных гелей. Всего испытано шесть доз на 12 группах мышей (по 6 самок и 6 самцов) и 12 группах крыс (также по 6 самок и 6 самцов).The study of acute toxicity of organosilicon glycerohydrogel, the composition of which corresponds to the formula Si (C 3 H 7 O 3 ) 4 · 10C 3 H 8 O 3 · 40H 2 O, was carried out according to the Guidelines for the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances [M .: ZAO " IIA (Premium), 2000, 398 pp.] On white mice of both sexes weighing 18-23 g and white rats of both sexes weighing 180-230 g. Experimental animals were kept in vivarium at a temperature of 18-20 ° C under natural light cycle on a standard diet with free access to food and water . The substance of the test substance was injected into the stomach through a tube and intraperitoneally once in the form of 50% and 10% aqueous gels. A total of six doses were tested on 12 groups of mice (6 females and 6 males) and 12 groups of rats (also 6 females and 6 males).
После введения субстанции геля ежечасно наблюдали за поведением животных в течение первых суток, а в последующие 13 дней - ежедневно. В процессе эксперимента регистрировались в зависимости от дозы общая двигательная активность животных, нервно-мышечная возбудимость, рефлексы (болевой, роговичныи), вегетативные реакции (саливация, диурез, дифекация).After the introduction of the gel substance, the animals' behavior was monitored hourly during the first day, and daily for the next 13 days. During the experiment, the total motor activity of animals, neuromuscular excitability, reflexes (pain, corneal), and vegetative reactions (salivation, diuresis, defecation) were recorded depending on the dose.
Параметры острой токсичности рассчитаны методом пробит-анализа (М.Л.Беленький, 1963) и соответствуют следующим величинам: ЛД50 для мышей при внутрижелудочном введении 670 мг/кг массы животного, для крыс 870 мг/кг; ЛД50 для мышей при внутрибрюшинном введении 448 мг/кг, для крыс 699 мг/кг.The parameters of acute toxicity were calculated by the probit analysis method (M. Belenky, 1963) and correspond to the following values: LD 50 for mice with intragastric administration of 670 mg / kg of animal weight, for rats 870 mg / kg; LD 50 for mice with intraperitoneal administration of 448 mg / kg, for rats 699 mg / kg.
Таким образом, испытуемое вещество, кремнийорганический глицерогидрогель, относится к малотоксичным соединениям (IV класс опасности).Thus, the test substance, organosilicon glycerohydrogel, is a low-toxic compound (hazard class IV).
Исследование транскутанной проводимости (чрескожной проницаемости)Study of transcutaneous conduction (percutaneous permeability)
Сущность метода заключается в измерении степени диффузии исследуемого препарата через естественные мембраны из интактной кожи (in vitro). Опыты проводили на изолированной коже практически здоровых половозрелых самцов белых крыс линии Вистар массой 225-250 г, содержавшихся на стандартном сбалансированном рационе вивария. Взятые с передней стенки живота крысы под общим эфирным наркозом лоскуты кожи освобождали от подкожной жировой клетчатки, удаляли с поверхности кожи волосяной покров, промывали изотоническим раствором хлорида натрия, после чего проверяли под лупой на целостность поверхностной части эпидермиса.The essence of the method is to measure the degree of diffusion of the test drug through natural membranes from intact skin (in vitro). The experiments were carried out on the isolated skin of practically healthy sexually mature male Wistar rats weighing 225-250 g, kept on a standard balanced diet of vivarium. Skin flaps taken from the front wall of the rat abdomen under general ether anesthesia were freed from subcutaneous adipose tissue, hair was removed from the skin surface, washed with isotonic sodium chloride solution, and then checked under the magnifying glass for the integrity of the surface part of the epidermis.
Подготовленную таким образом кожу прочно закрепляли на основаниях полых стеклянных трубок диаметром 1.0 см с выемкой для лигатуры. В образовавшиеся цилиндры наливали по 5 мл испытуемого раствора. Основание каждого цилиндра с кожей погружали в отдельный бюкс с 5 мл изотонического раствора хлорида натрия. Отмечали уровень жидкости для контроля целостности кожи и прочности ее закрепления лигатурой. Каждую серию опытов проводили параллельно при одинаковой температуре и времени выдержки. В некоторых случаях использовали стеклянные трубки с отогнутыми вверх основаниями для предотвращения оседания осадка на поверхности кожи. Использовали также диффузионные камеры различных конструкций. Таким образом, кожа служила мембраной, разделяющей два раствора с различной концентрацией диффундирующего вещества. После определенной экспозиции [20 и 15 час соответственно при температурах (36±1)° С и (20±2)° С)] изотонические растворы в бюксах анализировали на содержание веществ, проникших через всю толщу кожи.The skin thus prepared was firmly fixed on the bases of hollow glass tubes with a diameter of 1.0 cm with a recess for ligature. 5 ml of the test solution were poured into the formed cylinders. The base of each skin cylinder was immersed in a separate bottle with 5 ml of isotonic sodium chloride solution. The fluid level was noted to control the integrity of the skin and the strength of its fastening with a ligature. Each series of experiments was carried out in parallel at the same temperature and exposure time. In some cases, glass tubes with upward-curved bases were used to prevent sedimentation on the skin surface. Diffusion chambers of various designs were also used. Thus, the skin served as a membrane separating two solutions with different concentrations of diffusing substances. After a certain exposure [20 and 15 hours, respectively, at temperatures (36 ± 1) ° С and (20 ± 2) ° С)], isotonic solutions in boxes were analyzed for the content of substances that penetrated the entire skin thickness.
В качестве методов физико-химического анализа прошедших через кожу веществ использовали УФ-спектроскопию (органические вещества), а также атомно-абсорбционную и атомно-эмиссионную спектрофотометрию (калий, кремний, титан). Ипользовали спектрофотометры фирмы Перкин Элмер 403 (РЕ-403) (атомно-абсорбционный метод) и Жобен-Ивон (JY-48) (атомно-эмиссионный метод); УФ-спектрофотометр UV -ViS.UV-spectroscopy (organic substances), as well as atomic absorption and atomic emission spectrophotometry (potassium, silicon, titanium) were used as methods of physicochemical analysis of substances passed through the skin. We used spectrophotometers from Perkin Elmer 403 (PE-403) (atomic absorption method) and Zhoben-Yvon (JY-48) (atomic emission method); UV Spectrophotometer UV-ViS.
Степень чрескожной проницаемости (Р) оценивали в % к исходной концентрации исследуемого вещества, учитывая, что объемы растворов над и под мембраной из кожи - одинаковы.The degree of percutaneous permeability (P) was evaluated in% of the initial concentration of the test substance, given that the volumes of solutions above and below the skin membrane are the same.
Каждая серия опытов включала изучение чрескожной проницаемости одного из 4 исследуемых лекарственных препаратов (каждого - на лоскутах кожи одной крысы): йодид калия, салициловая кислота, лидокаина гидрохлорид и диклофенак натрия. Исходные концентрации препаратов в изотонических растворах составляли 1.0 или 1.8%. При этом проводилось определение степени чрескожной проницаемости исследуемых препаратов в присутствии следующих добавок (10%): ДМСО, глицераты кремния [Si(С3Н7O3)4· 10С3Н8O3], кремнийорганический глицерогидрогель [Si(С3Н7O3)4· 10С3Н8O3· 40 Н2O], тизоль [Тi(С3Н7O3)4· 10С3Н7О3· 40 Н2О]. Контролем служил изотонический раствор с лекарственными препаратами без добавок. Результаты представлены на фиг.2.Each series of experiments included the study of percutaneous permeability of one of the 4 studied drugs (each on the skin flaps of one rat): potassium iodide, salicylic acid, lidocaine hydrochloride and diclofenac sodium. The initial concentration of the preparations in isotonic solutions was 1.0 or 1.8%. In this case, the degree of percutaneous permeability of the studied preparations was determined in the presence of the following additives (10%): DMSO, silicon glycerates [Si (C 3 H 7 O 3 ) 4 · 10C 3 H 8 O 3 ], organosilicon glycerohydrogel [Si (C 3 H 7 O 3 ) 4 · 10С 3 Н 8 O 3 · 40 Н 2 O], tisol [Тi (С 3 Н 7 O 3 ) 4 · 10С 3 Н 7 О 3 · 40 Н 2 О]. The control was an isotonic solution with drugs without additives. The results are presented in figure 2.
Как следует из приведенных на чертеже данных, глицераты кремния и глицерогидрогель на их основе являются активными транскутанными проводниками исследованных медикаментозных средств: йодида калия, салициловой кислоты, лидокаина гидрохлорида и диклофенака натрия, не только не уступающими по активности тизолю, но даже несколько превосходящими его. При этом наиболее активными являются глицераты кремния - субстанция для получения глицерогидрогеля.As follows from the data given in the drawing, silicon glycerates and glycerohydrogel based on them are active transcutaneous conductors of the studied medications: potassium iodide, salicylic acid, lidocaine hydrochloride and diclofenac sodium, not only not inferior in activity to tizol, but even slightly exceeding it. In this case, silicon glycerates are the most active - a substance for producing glycerohydrogel.
Следует также отметить, что влияние как кремнийорганического глицерогидрогеля, так и титанорганического (тизоля) на чрескожную проницаемость исследованных препаратов зависит от природы препарата и может быть различным по отношению к ДМСО. Выявлен ряд особенностей в свойствах по сравнению с тизолем: чрескожная абсорбция кремния по сравнению с титаном по данным атомно-эмиссионной спектрофотометрии в несколько раз выше.It should also be noted that the effect of both organosilicon glycerohydrogel and organotitan (thisol) on the transdermal permeability of the studied drugs depends on the nature of the drug and can be different in relation to DMSO. A number of features in the properties compared with tizol were revealed: percutaneous absorption of silicon compared to titanium according to atomic emission spectrophotometry is several times higher.
Определение антибактериальной активностиDetermination of antibacterial activity
Исследование антимикробных свойств кремнийорганического геля, состав которого соответствует формуле Si(С3Н7O3)4· 10С3Н8O3· 40 Н2O, проведены в Центре военно-технических проблем биологической защиты НИИ Микробиологии МО РФ относительно пяти штаммов тест-культур микроорганизмов, являющихся возбудителями некоторых инфекционных заболеваний: Staphylococcus aureus 209 Р, Escherihia coli 25922, Bacillus subtilis ATCC 6633, Salmonella typhimurium 55, Candida albicans 690.A study of the antimicrobial properties of an organosilicon gel, the composition of which corresponds to the formula Si (C 3 H 7 O 3 ) 4 · 10 C 3 H 8 O 3 · 40 H 2 O, was carried out at the Center for Military-Technical Problems of Biological Protection of the Scientific Research Institute of Microbiology of the Russian Federation Ministry for five test strains cultures of microorganisms that are the causative agents of certain infectious diseases: Staphylococcus aureus 209 P, Escherihia coli 25922, Bacillus subtilis ATCC 6633, Salmonella typhimurium 55, Candida albicans 690.
Культуры штаммов получены из музейной коллекции Государственного института стандартизации и контроля им. Л.А.Тарасевича.Culture strains obtained from the museum collection of the State Institute of Standardization and Control. L.A. Tarasevich.
Антимикробную активность образцов определяли в соответствии с Методическими указаниями по изучению противомикробной активности фармакологических веществ и Методическими указаниями по изучению противогрибковой активности фармакологических веществ (Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, 2000).The antimicrobial activity of the samples was determined in accordance with the Guidelines for the study of the antimicrobial activity of pharmacological substances and the Guidelines for the study of the antifungal activity of pharmacological substances (Guide to the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances, 2000).
Для изучения антимикробных свойств геля использовали метод диффузии в агар, применяемый для оценки антибиотических свойств продуцентов антибиотиков и антибиотиков в виде готовых лекарственных препаратов, преимущественно в форме мазей для наружного применения, а также общепринятый количественный метод последовательных серийных разведении в жидкой питательной среде.To study the antimicrobial properties of the gel, the agar diffusion method used to evaluate the antibiotic properties of producers of antibiotics and antibiotics in the form of ready-made drugs, mainly in the form of ointments for external use, as well as the generally accepted quantitative method of serial serial dilutions in a liquid nutrient medium, were used.
При изучении активности синтезированного геля и контрольных образцов методом диффузии в агар в стерильные чашки Петри (пластмассовые разового использования) разливали питательную агаризованную среду (с содержанием аминного азота 30 мг% и рН 7.0-7.2). Предварительно в расплавленную и охлажденную до 45-48° С среду вносили соответствующую тест-культуру в концентрации 1· 107 микробных клеток (по оптическому стандарту мутности) на 1 см3 среды. После застывания и подсушивания питательной среды в течение 60 мин на ее поверхность накладывали кольца из нержавеющей стали с внутренним диаметром кольца (6.0±0.1) мм и высотой (2.5±0.1) мм. В кольца помещали навески исследуемых соединений, вазелина и линимента стрептоцида 5%-ного растворимого (в качестве контроля), а также для сравнения тизоль. Масса навесок, помещенных в кольца, составляла ~ 50 мг. По величине зоны ингибирования роста вокруг кольца (диаметру роста) после 20-часового инкубирования при температуре (36±1)° С судили об отсутствии или наличии и о степени выраженности антибактериального действия исследуемых соединений. Результаты представлены в таблице 2.When studying the activity of the synthesized gel and control samples by diffusion into agar, sterile petri dishes (disposable plastic ones) were poured into a nutrient agar medium (with an amine nitrogen content of 30 mg% and a pH of 7.0–7.2). Previously, the corresponding test culture was introduced into the medium melted and cooled to 45-48 ° С at a concentration of 1 · 10 7 microbial cells (according to the optical turbidity standard) per 1 cm 3 of medium. After solidification and drying of the nutrient medium for 60 min, stainless steel rings with an inner ring diameter (6.0 ± 0.1) mm and a height (2.5 ± 0.1) mm were applied to its surface. Weighed portions of the studied compounds, petroleum jelly and liniment of
Как видно из данных таблицы 2, более выраженным является антибактериальное действие геля в отношении культур тест-штамма Staphylococcus aureus 209 Р и Bacillus subtilis ATCC 6633: на чашках уже через 18-20 часов вокруг образца геля отмечали задержку роста культур, что указывает на их угнетение (по сравнению с вазелином) антибиотическим веществом, содержащимся в геле. Зона угнетения роста вокруг образца геля на чашках составляла 11.0-12.2 мм. В отношении грамотрицательных бактерий гель проявляет несколько меньшую активность. При этом во всех случаях значительно уступает по активности контрольному образцу - линименту стрептоцида: зона угнетения 18,0-22,5 мм.As can be seen from the data in Table 2, the antibacterial effect of the gel with respect to cultures of the test strain Staphylococcus aureus 209 P and Bacillus subtilis ATCC 6633 is more pronounced: the growth retardation of the cultures was noted on the plates after 18-20 hours around the gel sample, which indicates their inhibition (compared to petroleum jelly) an antibiotic substance contained in the gel. The growth inhibition zone around the gel sample on the plates was 11.0–12.2 mm. In relation to gram-negative bacteria, the gel is slightly less active. Moreover, in all cases, it is significantly inferior in activity to the control sample - streptocide liniment: inhibition zone 18.0-22.5 mm.
Изучаемый образец геля не подавлял роста культуры Candida albicans.The studied gel sample did not inhibit the growth of Candida albicans culture.
Образец сравнения, тизоль, при непосредственном контакте не способен подавить рост ни одного из исследуемых тест-микроорганизмов.The reference sample, tizol, in direct contact is not able to suppress the growth of any of the test microorganisms studied.
В исследованиях методом серийных разведений использовали жидкую питательную среду - мясо-пептонный бульон без глюкозы с рН 7.2-7.4. Антибактериальную активность образцов исследовали в диапазоне концентраций 200.0-0.64 мг· см-3 в отношении тест-микроорганизмов Staphylococcus aureus 209 Р, Escherihia coli 25922 и Bacillus subtilis ATCC 6633. Точные навески образцов вносили в пробирки, затем стерильно приливали 2 мл мясо-пептонного бульона. Контролем роста тест-культур служили пробирки, в которые не вносили образцы соединений. Во всех вариантах опытов микробная нагрузка составляла 1· 106 КОЕ (колониеобразующих единиц) на 1 см3 питательной среды. O степени антибактериальной активности соединения судили по величине МПК (мг· см-3) - наименьшей концентрации вещества, при которой отсутствовал видимый рост соответствующей тест-культуры после 20-часового инкубирования при температуре (36±1)° С.In studies using the serial dilution method, a liquid nutrient medium was used - meat-peptone broth without glucose with a pH of 7.2-7.4. The antibacterial activity of the samples was studied in the concentration range 200.0–0.64 mg cm –3 with respect to the test microorganisms Staphylococcus aureus 209 P, Escherihia coli 25922 and Bacillus subtilis ATCC 6633. Precise samples were added to the tubes, then 2 ml of meat-peptone broth was sterilely added . Test tubes, in which samples of compounds were not added, served as control of the growth of test cultures. In all variants of the experiments, the microbial load was 1 · 10 6 CFU (colony forming units) per 1 cm 3 of nutrient medium. The degree of antibacterial activity of the compound was judged by the value of BMD (mg · cm -3 ) - the lowest concentration of the substance at which there was no visible growth of the corresponding test culture after 20-hour incubation at a temperature of (36 ± 1) ° С.
Установлено, что в случае тест-культур Staphylococcus aureus 209 Р и Bacillus subtilis ATCC 6633 рост микроорганизмов полностью подавляется при значениях МПК, равных 100 мг· см-3; для Escherihia coli 25922 эта величина составляет 200 мг· см-3. Образец сравнения, тизоль, не способен полностью подавить рост исследуемых тест-культур, хотя при концентрации, большей 200 мг· см-3, несколько ингибирует их рост. Следует отметить, что величина МПК, составляющая 100-200 мг· см-3, свидетельствует о слабой антибактериальной активности по сравнению со стандартными величинами для антибиотиков, например гинтамицин сульфата (по данным литературы в случае Staphylococcus aureus, от 0.1 до 16 мг· см-3), что не позволяет говорить об исследуемом кремнийорганическом глицерогидрогеле как об активном антибактериальном препарате системного действия.It was found that in the case of test cultures of Staphylococcus aureus 209 P and Bacillus subtilis ATCC 6633, the growth of microorganisms is completely suppressed at values of MPC equal to 100 mg cm –3 ; for Escherihia coli 25922, this value is 200 mg cm −3 . The reference sample, tizol, is not able to completely suppress the growth of the studied test cultures, although at a concentration greater than 200 mg cm –3 , it somewhat inhibits their growth. It should be noted that a BMD value of 100-200 mg · cm -3 indicates a weak antibacterial activity compared to standard values for antibiotics, for example, gintamycin sulfate (according to the literature in the case of Staphylococcus aureus, from 0.1 to 16 mg · cm - 3 ), which does not allow us to talk about the studied organosilicon glycerohydrogel as an active antibacterial drug of systemic action.
Однако установлено, что кремнийорганический глицерогидрогель обладает местным антибактериальным действием различной степени выраженности в отношении всех (за исключением Candida albicans 690) исследуемых штаммов, но наиболее значительно этот эффект проявляется при использовании тест-культур Staphylococcus aureus 209 Р и Bacillus subtilis ATCC 6633.However, it was found that organosilicon glycerohydrogel has local antibacterial action of varying severity with respect to all (except for Candida albicans 690) of the studied strains, but this effect is most pronounced when using test cultures Staphylococcus aureus 209 P and Bacillus subtilis ATCC 6633.
Таким образом, предлагаемые соединения - глицераты кремния, а также глицеро-гидрогели на их основе являются физиологичеки активными веществами, обладающими транскутанной проводимостью медикаментозных средств с возможным широким спектром применения в медицине.Thus, the proposed compounds - silicon glycerates, as well as glycero-hydrogels based on them are physiologically active substances with transcutaneous conductivity of drugs with a wide range of medical applications.
Результаты термогравиметрического анализаTable 1
Thermogravimetric Analysis Results
рогельSilicone Glycerogide
rogel
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2003124688/04A RU2255939C2 (en) | 2003-08-07 | 2003-08-07 | Silicon glycerates eliciting transcutaneous conductivity of medicinal agents and glycerohydrogels based on thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2003124688/04A RU2255939C2 (en) | 2003-08-07 | 2003-08-07 | Silicon glycerates eliciting transcutaneous conductivity of medicinal agents and glycerohydrogels based on thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2003124688A RU2003124688A (en) | 2005-02-20 |
| RU2255939C2 true RU2255939C2 (en) | 2005-07-10 |
Family
ID=35218305
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003124688/04A RU2255939C2 (en) | 2003-08-07 | 2003-08-07 | Silicon glycerates eliciting transcutaneous conductivity of medicinal agents and glycerohydrogels based on thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2255939C2 (en) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2458929C1 (en) * | 2011-04-15 | 2012-08-20 | Учреждение Российской академии наук Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения РАН | Silicon-titanium-containing polyol derivatives and hydrogels based thereon |
| RU2458696C2 (en) * | 2010-10-28 | 2012-08-20 | Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Уральская государственная сельскохозяйственная академия (УрГСХА) | Agent for treating dug hyperkeratosis and method for use thereof |
| RU2481350C1 (en) * | 2012-02-14 | 2013-05-10 | Общество с ограниченной ответственностью "ТРИНИТИ ФАРМА" | Meglumine orthosilicate increasing body resistance to physical activity and method for preparing it |
| RU2491061C2 (en) * | 2011-12-05 | 2013-08-27 | Елена Николаевна Светлакова | Agent for local treatment of periodontal diseases |
| RU2520969C1 (en) * | 2013-03-05 | 2014-06-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук | Silicon-zinc-containing glycerohydrogel, possessing wound healing, regenerative and antibacterial activity |
| RU2560686C2 (en) * | 2014-01-09 | 2015-08-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук (ИОС УрО РАН) | Pharmaceutical composition for treating herpetic infections |
| RU2623153C2 (en) * | 2015-11-24 | 2017-06-22 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук (ИОС УрО РАН) | Silicon-zinc-boron-containing glycerogydrogel for local application, facilitating for vulnerary, regenerative, bactericidal and antifungal activity |
| RU2707278C1 (en) * | 2019-06-06 | 2019-11-26 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук | Agent for treating inflammatory diseases of the joints |
| RU2730852C2 (en) * | 2018-10-08 | 2020-08-26 | Лариса Викторовна Фортунская | Composition of ingredients for treating fungal skin diseases of feet and nails (versions) |
-
2003
- 2003-08-07 RU RU2003124688/04A patent/RU2255939C2/en active
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2458696C2 (en) * | 2010-10-28 | 2012-08-20 | Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Уральская государственная сельскохозяйственная академия (УрГСХА) | Agent for treating dug hyperkeratosis and method for use thereof |
| RU2458929C1 (en) * | 2011-04-15 | 2012-08-20 | Учреждение Российской академии наук Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения РАН | Silicon-titanium-containing polyol derivatives and hydrogels based thereon |
| RU2491061C2 (en) * | 2011-12-05 | 2013-08-27 | Елена Николаевна Светлакова | Agent for local treatment of periodontal diseases |
| RU2481350C1 (en) * | 2012-02-14 | 2013-05-10 | Общество с ограниченной ответственностью "ТРИНИТИ ФАРМА" | Meglumine orthosilicate increasing body resistance to physical activity and method for preparing it |
| RU2520969C1 (en) * | 2013-03-05 | 2014-06-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук | Silicon-zinc-containing glycerohydrogel, possessing wound healing, regenerative and antibacterial activity |
| RU2560686C2 (en) * | 2014-01-09 | 2015-08-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук (ИОС УрО РАН) | Pharmaceutical composition for treating herpetic infections |
| RU2623153C2 (en) * | 2015-11-24 | 2017-06-22 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук (ИОС УрО РАН) | Silicon-zinc-boron-containing glycerogydrogel for local application, facilitating for vulnerary, regenerative, bactericidal and antifungal activity |
| RU2730852C2 (en) * | 2018-10-08 | 2020-08-26 | Лариса Викторовна Фортунская | Composition of ingredients for treating fungal skin diseases of feet and nails (versions) |
| RU2707278C1 (en) * | 2019-06-06 | 2019-11-26 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук | Agent for treating inflammatory diseases of the joints |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2003124688A (en) | 2005-02-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6479532B1 (en) | Antifungal compositions | |
| JP2673136B2 (en) | Antitumor, antiviral, antiretroviral, antipsoriatic and insecticidal spermine derivatives | |
| US8263763B2 (en) | Chemically modified polyaminosaccharide by a hydrocarbyl sultone compound | |
| RU2255939C2 (en) | Silicon glycerates eliciting transcutaneous conductivity of medicinal agents and glycerohydrogels based on thereof | |
| FR2533439A1 (en) | NOVEL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS BASED ON CIS-PLATINUM-II-DIAMMINO-DICHLORIDE AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME | |
| KR20030029050A (en) | Use of biguanide derivatives for making a medicine having a wound healing effect | |
| CN1230117A (en) | Pharmaceutical compsns. with antimicrobial activity | |
| RU2527347C1 (en) | Stable liquid pharmaceutical composition of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate-2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine disuccinate complex, having antihypoxic, antioxidant and adaptogenic action | |
| JP2011213602A (en) | Agent exhibiting transdermal absorption-promoting and/or moisture-retaining property-improving effect, and cosmetic | |
| US5064815A (en) | Primycin-containing colloidal basic gel | |
| RU2520969C1 (en) | Silicon-zinc-containing glycerohydrogel, possessing wound healing, regenerative and antibacterial activity | |
| US10172777B2 (en) | Phytospingosine derivative and composition containing same | |
| CN112704662B (en) | Lidocaine emulsifiable paste, preparation method and application thereof | |
| RU2136668C1 (en) | N,n'-(sulfonyldi-1,4-phenylene)-bis-(n'',n''-dimethylform- -amidine)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-2,4-dioxo-5-pyrimidine sulfonate stimulating cellular metabolism and showing immunotropic and antibacterial activity | |
| RU2535141C1 (en) | Gel composition of wide spectrum of biological action | |
| RU2340328C1 (en) | Agent possessing antimicrobic and antimicotic action | |
| ES2898721T3 (en) | Use of rhamnolipids for the cosmetic treatment of reactive skin | |
| ROBINSON | In vitro studies of Microsporon audouini infection of the hair | |
| RU2797966C1 (en) | Silicon iron (zinc, boron) containing glycerohydrogel for topical use, having hemostatic and antimicrobial activity (options) | |
| US7704976B2 (en) | Use of N-acetyl-D-glucosamine for preparing medicines for urogenital tract infection's treatment and prevention | |
| RU2235535C2 (en) | Preparation for treating local purulent-inflammatory processes of skin and mucous membranes | |
| RU2711643C1 (en) | Antimicrobial and wound healing dosage form (versions) and a method for production thereof | |
| CN114010790B (en) | Use of fluorescent whitening agents against fungal infections | |
| RU2781889C1 (en) | Method for treating mastitis in domestic animals and a preparation for its implementation | |
| RU2814497C1 (en) | Method of preparing water-soluble pharmaceutical composition based on berberine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Licence on use of patent |
Effective date: 20060522 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20210901 Effective date: 20210901 |