RU2707278C1

RU2707278C1 - Agent for treating inflammatory diseases of the joints

Info

Publication number: RU2707278C1
Application number: RU2019117545A
Authority: RU
Inventors: Олег Валерьевич Бухарин; Наталья Борисовна Перунова; Елена Валерьевна Иванова; Елена Ивановна Данилова; Ольга Ефимовна Челпаченко; Александр Абрамович Стадников; Татьяна Григорьевна Хонина; Елена Владимировна Шадрина; Олег Николаевич Чупахин; Леонид Петрович Ларионов
Priority date: 2019-06-06
Filing date: 2019-06-06
Publication date: 2019-11-26

Abstract

FIELD: medicine.SUBSTANCE: invention refers to medicine, particularly to medicinal agents, and can be used in making gel with antirheumatic action for local joint treatment. Agent for local treatment of joints contains diclofenac sodium, lincomycin, nystatin and as a base organosilicon glycerohydrogel of composition Si(CHO)· 6CHO· 24HO, in quantities specified in the claim.EFFECT: pharmaceutical agent according to the invention, which is presented in the form of gel, provides the anti-inflammatory and analgesic effects, enables to accelerate the arthritis relief process, promotes normalization of the joint tissues structure.1 cl, 10 dwg, 2 tbl, 3 ex

Description

Изобретение относится к области медицины, в частности, к лекарственным средствам и может быть использовано при изготовлении геля с антиревматическим действием для местного лечения суставов.The invention relates to medicine, in particular to medicines and can be used in the manufacture of a gel with anti-rheumatic action for local treatment of joints.

Формула изобретения: Средство для местного лечения артритов, содержащее диклофенак натрия, отличающееся наличием основы в виде кремнийорганического глицерогидрогеля состава Si(C₃H₇O₃)₄ · 6C₃H₈O₃ · 24H₂O, представляющего собой прозрачный или полупрозрачный бесцветный гель, без запаха, устойчивый при хранении, а так же линкомицина и нистатина при следующем соотношении компонентов, масс. %: диклофенак натрия – 0,8÷1,5; линкомицин – 1,5÷2,5; нистатин – 1,5÷2,5; кремнийорганический глицерогидрогель – остальное до 100.The claims for local treatment of arthritis containing sodium diclofenac, characterized by the presence of a base in the form of an organosilicon glycerohydrogel of the composition Si (C ₃ H ₇ O ₃ ) ₄ · 6C ₃ H ₈ O ₃ · 24H ₂ O, which is a transparent or translucent colorless gel , odorless, stable during storage, as well as lincomycin and nystatin in the following ratio of components, mass. %: diclofenac sodium - 0.8 ÷ 1.5; lincomycin - 1.5 ÷ 2.5; nystatin - 1.5 ÷ 2.5; organosilicon glycerohydrogel - the rest is up to 100.

Артриты – воспалительные заболевания суставов различной этиологии, являются ведущим клиническим симптомом целого ряда ревматических заболеваний (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, серонегативные спондилоартриты, включающие реактивный артрит, инфекционные артриты и т.д.), а также частым симптомом, сопровождающим соматическую патологию. Высокая распространённость артритов среди детского и взрослого населения, недостаточная эффективность лечения, склонность к хронизации и инвалидизации свидетельствуют об актуальности данной проблемы.Arthritis, an inflammatory joint disease of various etiologies, is the leading clinical symptom of a number of rheumatic diseases (rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, seronegative spondylitis, including reactive arthritis, infectious arthritis, etc.), as well as a common symptom that accompanies somatic pathology. The high prevalence of arthritis among children and adults, the lack of treatment effectiveness, a tendency to chronicity and disability indicate the urgency of this problem.

Особое беспокойство у больных артритом вызывает болевой синдром, являющийся одним из основных клинических проявлений артрита. Суставные боли приводят к ограничению двигательной активности больных, инвалидизации, ухудшению качества жизни [Багирова Г.Г. Избранные лекции по ревматологии, М., Медицина, 2008, 253 с.].Of particular concern in patients with arthritis is pain, which is one of the main clinical manifestations of arthritis. Joint pains lead to a limitation of motor activity of patients, disability, and a deterioration in the quality of life [Bagirova G.G. Selected lectures on rheumatology, M., Medicine, 2008, 253 pp.].

Снятие боли и воспалительного процесса в суставах традиционно обеспечивается назначением системных гормональных средств (кортикостероидов), противовоспалительных нестероидных препаратов (НПВП), однако известно большое количество серьёзных побочных эффектов при их системном использовании. В этой связи высока популярность местного лечения артрита с помощью мазей, гелей и кремов, содержащих вышеуказанные лекарственные средства и другие ингредиенты.The removal of pain and the inflammatory process in the joints is traditionally provided by the appointment of systemic hormones (corticosteroids), anti-inflammatory non-steroidal drugs (NSAIDs), however, a large number of serious side effects are known with their systemic use. In this regard, the local treatment of arthritis with ointments, gels and creams containing the above medicines and other ingredients is very popular.

Известно большое количество симптоматических средств для купирования болевого синдрома при артритах. В настоящее время в действующей фармацевтической классификации (предложенной ВОЗ и принятой в России) представлены 4 подгруппы средств наружного применения при заболеваниях опорно-двигательного аппарата:A large number of symptomatic agents for the relief of pain syndrome with arthritis are known. Currently, in the current pharmaceutical classification (proposed by WHO and adopted in Russia), 4 subgroups of external agents for diseases of the musculoskeletal system are presented:

• Средства на основе НПВП: диклофенака, кетопрофена и др. Примеры таких мазей: Найз, Кетонал, Индометоциновая, Финалгель и другие.• NSAID-based products: diclofenac, ketoprofen, etc. Examples of such ointments: Nise, Ketonal, Indometocin, Finalgel and others.

• Препараты перца на основе капсаицина (вещества, содержащегося в перце и отвечающего за «жгучий» эффект) и его производных: Капсин, Никофлекс, бальзам «Золотая звезда» (она же «Звездочка»), Эспол, Капсикам, Финалгон и др.• Pepper preparations based on capsaicin (the substance contained in pepper and responsible for the “burning” effect) and its derivatives: Capsin, Nikoflex, Golden Star balm (aka Zvezdochka), Espol, Kapsikam, Finalgon, etc.

• Препараты на основе салициловой кислоты и ее производных: Бом-Бенге, Бен-Гей, Випросал, Эфкамон, Нижвисал и др.• Preparations based on salicylic acid and its derivatives: Bom-Benge, Ben-Gay, Viprosal, Efkamon, Nizhvisal, etc.

• Другие средства, к которым отнесен такой известный препарат как Димексид, а также ряд комбинированных и гомеопатических средств, хондропротекторы.• Other drugs, to which such a well-known drug as Dimexide is assigned, as well as a number of combined and homeopathic remedies, chondroprotectors.

При артрите для уменьшения воспалительной реакции, болевого синдрома, отечности на протяжении длительного периода широко применяются производные пиразолона (бутадион) и индолуксусной кислоты (индометацин), обладающие анальгетическим, противовоспалительным, антикоагулянтным действием, как перорально, так и местно виде мази [Насонова В.А., Астапенко М.Г. Клиническая ревматология, М., 1989, 420 с.].For arthritis, pyrazolone derivatives (butadione) and indoleacetic acid (indomethacin), which have analgesic, anti-inflammatory, anticoagulant effects, both orally and topically as an ointment, are widely used to reduce the inflammatory reaction, pain syndrome, swelling over a long period of time [Nasonova V.A. ., Astapenko M.G. Clinical rheumatology, M., 1989, 420 S.].

Однако, среди побочных эффектов этих препаратов следует отметить зудящие кожные сыпи, задержку жидкости, цитопении. Основными противопоказаниями к их использованию являются нарушения функции печени и почек, недостаточность кровообращения и цитопении.However, among the side effects of these drugs, itchy skin rashes, fluid retention, and cytopenia should be noted. The main contraindications to their use are impaired liver and kidney function, circulatory failure and cytopenia.

Наиболее часто в последние годы для лечения местного воспалительного процесса при ревматоидных артритах применяют диметилсульфоксид (ДМСО). Основанием для его применения является анальгетическое, противовоспалительное, умеренно асептическое и фибринолитическое действие [Шаламберидзе К.Ш. Диметилсульфоксид в комплексной терапии ювенильного ревматоидного артрита, Труды Львовского медицинского института, 1991, т. 13, с. 92–93]. В фармакотерапии артритов используют аппликации 50% водного раствора ДМСО как в чистом виде, так и в сочетании с другими лекарствами (гепарином, анальгином, салициловым натрием, гидрокортизоном, никотиновой кислотой), а также в виде 40% ДМСО-индометацинового геля, 40% ДМСО-бутадионового геля, 30% ДМСО-вольтаренового геля. Применение ДМСО в терапии артритов является симптоматическим и, по-видимому, не оказывает воздействия на патогенез артрита.Most often in recent years, dimethyl sulfoxide (DMSO) has been used to treat the local inflammatory process in rheumatoid arthritis. The basis for its use is analgesic, anti-inflammatory, moderately aseptic and fibrinolytic effect [Shalamberidze K.Sh. Dimethyl sulfoxide in the complex treatment of juvenile rheumatoid arthritis, Transactions of Lviv Medical Institute, 1991, v. 13, p. 92–93]. In the pharmacotherapy of arthritis, applications of a 50% aqueous DMSO solution are used both in pure form or in combination with other drugs (heparin, analgin, salicylic sodium, hydrocortisone, nicotinic acid), as well as in the form of 40% DMSO-indomethacin gel, 40% DMSO -butadione gel, 30% DMSO-voltaren gel. The use of DMSO in the treatment of arthritis is symptomatic and, apparently, does not affect the pathogenesis of arthritis.

Наиболее существенными недостатками применения ДМСО являются невысокая эффективность, а также наличие побочного действия в виде зудящего дерматита, непереносимости запаха, бронхоспазма. ДМСО противопоказан при нарушении функции печени, катаракте, беременности.The most significant drawbacks of the use of DMSO are low efficiency, as well as the presence of side effects in the form of itchy dermatitis, intolerance to smell, bronchospasm. DMSO is contraindicated in case of impaired liver function, cataract, pregnancy.

В 2006 году предложено средство наружного лечения артритов, которое может быть использовано при лечении различных воспалительных суставных синдромов. Предложенное средство содержит противовоспалительные препараты из группы нестероидных противовоспалительных средств и глюкокортикостероиды, роль носителя выполняют заряженные фосфолипидные везикулы [Табенова А.А., Саменов Н.А., Сейсенбаев А.Ш., Гильманов М.К. Средство для наружного лечения артритов, Патент № 17186 (Казахстан), 2006].In 2006, an external treatment for arthritis was proposed, which can be used in the treatment of various inflammatory joint syndromes. The proposed tool contains anti-inflammatory drugs from the group of non-steroidal anti-inflammatory drugs and glucocorticosteroids, the carrier role is played by charged phospholipid vesicles [Tabenova A.A., Samenov N.A., Seisenbaev A.Sh., Gilmanov M.K. Means for the external treatment of arthritis, Patent No. 17186 (Kazakhstan), 2006].

Однако, используемые в качестве действующего вещества глюкокортикоиды, являются симптоматическими препаратами, но не являются патогенетическими средствами терапии артрита, с одной стороны; с другой – обладают рядом множественных негативных побочных эффектов (стероидные угри, пурпура, телеангиэктазии, жжение и зуд кожи, раздражение и сухость кожи). При длительном применении и/или при нанесении на большие поверхности возможно развитие гиперкортицизма вследствие резорбтивного действия.However, glucocorticoids used as active ingredients are symptomatic drugs, but are not pathogenetic agents for the treatment of arthritis, on the one hand; on the other hand, they have several negative side effects (steroid acne, purpura, telangiectasia, burning and itching of the skin, skin irritation and dryness). With prolonged use and / or when applied to large surfaces, hypercorticism may develop due to resorptive action.

Наиболее близким по техническому решению прототипом являются гели, содержащие НПВС и, в первую очередь, диклофенак натрия, который наиболее широко используется в настоящее время в практической ревматологии для лечения заболеваний суставов. The closest technical solution to the prototype are gels containing NSAIDs and, primarily, diclofenac sodium, which is most widely used at present in practical rheumatology for the treatment of joint diseases.

Однако, мази и гели на основе диклофенака натрия обладают недостаточно выраженным противовоспалительным эффектом из-за низкой транскутанной способности, что не обеспечивает в полной мере терапевтический эффект препарата [Патент РФ № 2255939, С 07 F 7/ 04. Глицераты кремния, обладающие транскутанной проводимостью медикаментозных средств, и глицерогидрогели на их основе / Т.Г. Хонина, Л.П. Ларионов, Г.Л. Русинов, А.Л. Суворов, О.Н. Чупахин. Опубл. 10.07.2005].However, ointments and gels based on sodium diclofenac have an insufficiently expressed anti-inflammatory effect due to the low transcutaneous ability, which does not fully provide the therapeutic effect of the drug [RF Patent No. 2255939, C 07 F 7/04. Silicon glycerates having transcutaneous drug conductivity means, and glycerohydrogels based on them / T.G. Honina, L.P. Larionov, G.L. Rusinov, A.L. Suvorov, O.N. Chupakhin. Publ. 07/10/2005].

Учитывая, что содержащие диклофенак натрия средства не являются высокоэффективными и применение их ограничено во времени (2-3 недели) в связи с выраженными побочными эффектами, актуален поиск новых эффективных и безопасных способов лечения артритов.Considering that the preparations containing diclofenac sodium are not highly effective and their use is limited in time (2-3 weeks) due to pronounced side effects, the search for new effective and safe ways to treat arthritis is relevant.

Таким образом, перед авторами стояла задача разработать лекарственное средство для лечения заболеваний суставов в виде геля, обладающего не только симптоматическим (болеутоляющим) эффектом, но и патогенетическим противовоспалительным (антиревматическим) действием, т.е. способного уменьшать размеры и деформации суставов, вовлеченных в воспалительный процесс, нормализовать их функциональную способность.Thus, the authors were faced with the task of developing a drug for the treatment of joint diseases in the form of a gel having not only a symptomatic (analgesic) effect, but also a pathogenetic anti-inflammatory (anti-rheumatic) effect, i.e. able to reduce the size and deformation of the joints involved in the inflammatory process, normalize their functional ability.

Для решения указанной задачи авторы провели аналитический обзор научно-исследовательской литературы, посвященной вопросам этиопатогенеза, роли микробного фактора и иммунных нарушений в развитии различных вариантов артрита.To solve this problem, the authors conducted an analytical review of the research literature on etiopathogenesis, the role of the microbial factor and immune disorders in the development of various variants of arthritis.

В последние годы активно изучается этиология и патогенез реактивных, инфекционных, деструктивных артритов, в том числе, ревматоидного артрита. Установлена роль инфекционного фактора в развитии большей части артритов. В 2010 году Sekirov I. et al. провели экспериментальные исследования, демонстрирующие участие кишечного микробиома в развитии патологии опорно-двигательного аппарата (ОДА) воспалительного генеза [Sekirov I., Russell S.L., Antunes L.C.M., Finlay B.B. Gut microbiota in Health and Disease. Physiol. Rev. 90: 859–904, 2010].In recent years, the etiology and pathogenesis of reactive, infectious, destructive arthritis, including rheumatoid arthritis, has been actively studied. The role of the infectious factor in the development of most arthritis has been established. In 2010, Sekirov I. et al. conducted experimental studies demonstrating the participation of the intestinal microbiome in the development of pathology of the musculoskeletal system (OA) of inflammatory genesis [Sekirov I., Russell S.L., Antunes L.C.M., Finlay B.B. Gut microbiota in Health and Disease. Physiol. Rev. 90: 859–904, 2010].

На важную роль кишечного микробиома в развитии воспалительных ревматических заболеваний указывают данные Yeoh N. et al. (2013), из которых следует, что состояние эубиоза кишечника поддерживает полноценное морфо-функциональное состояние суставов. Напротив, состояние кишечного дисбиоза является центральным патогенетическим звеном, ведущим к формированию артрита [Yeoh N., Burton J.P., Suppiah P., Reid G., Stebbings S. The role of the Microbiome in Rheumatic Diseases. Curr. Rheumatol. Rep. (2013),15: 314].An important role of the intestinal microbiome in the development of inflammatory rheumatic diseases is indicated by the data of Yeoh N. et al. (2013), from which it follows that the state of intestinal eubiosis supports the full morphological and functional state of the joints. In contrast, intestinal dysbiosis is the central pathogenetic link leading to arthritis [Yeoh N., Burton J.P., Suppiah P., Reid G., Stebbings S. The role of the Microbiome in Rheumatic Diseases. Curr. Rheumatol. Rep. (2013), 15: 314].

Проведенные исследования показали, что ведущим инициирующим фактором в развитии артритов является, наряду с видовой принадлежностью условно-патогенных микроорганизмов, их гиперколонизация в микробиоме, обеспечивающая поддержание воспалительного процесса. Работы Бухарина О.В. с соавторами свидетельствуют о связи дисбиоза кишечника с гиперколонизацией грибов рода Candida и патологией опорно-двигательного аппарата у детей, имеющих симптомы дисплазии соединительной ткани [Бухарин О.В., Лобакова Е.С., Перунова Н.Б. и др. Симбиоз и его роль в инфекции. Екатеринбург: УрО РАН, 2011, 301 с.; Бухарин О.В., Перунова Н.Б. Микросимбиоценоз. Екатеринбург: УрО РАН, 2014, 260 с.].Studies have shown that the leading initiating factor in the development of arthritis is, along with the species belonging to opportunistic microorganisms, their hypercolonization in the microbiome, which ensures the maintenance of the inflammatory process. Works of Bukharin O.V. et al. indicate the association of intestinal dysbiosis with hypercolonization of Candida fungi and pathology of the musculoskeletal system in children with symptoms of connective tissue dysplasia [Bukharin OV, Lobakova ES, Perunova NB and others. Symbiosis and its role in infection. Yekaterinburg: Ural Branch of the Russian Academy of Sciences, 2011, 301 p .; Bukharin O.V., Perunova N.B. Microsymbiocenosis. Yekaterinburg: Ural Branch of the Russian Academy of Sciences, 2014, 260 pp.].

Микробиоценоз кишечника человека представляет собой значительный антигенный резервуар, непосредственно контактирующий с иммунной системой человека на всех эпителиальных структурах и играет важную роль в поддержании гомеостаза (здоровья человека) [Ley R., Lozupone C.A., Hamady M. et al. Worlds within worlds: evolution of the vertebrate gut microbiota. Nat. Rev. Microbiol. 2008; 6: 776–788.]. Неоспорим факт участия иммунной системы человека в формировании артрита. Доказано, что дисбиоз кишечника ведёт к дисбалансу Th17/Treg, инвазии фибробластов синовиальной оболочки сустава Th17, способствуя развитию артрита [Sanchez B., Hevia A., Gonzalez S., Margolles A. Interaction of intestinal microorganisms with the human host in the framework of autoimmune diseases. doi: 10.3389/fimmu.2015.00594]. Связующим звеном взаимодействия между бактериальными антигенами и иммунными являются TLR-рецепторы, антимикробные пептиды, цитокины. Установлено, что каждый вид микроорганизмов кишечной микробиоты оказывает специфическое воздействие на иммунную систему хозяина, баланс про- и противовоспалительных цитокинов, антимикробных факторов локальной защиты кишечного биотопа [Asquith M., Elewaut D., Lin P., Rosenbaum J.T. The role of gut and microbes in the pathogenesis of spondyloarthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2014; 28(5): 687–702. doi:10.1016/J.berh.2014.10.018].Microbiocenosis of the human intestine is a significant antigenic reservoir that is in direct contact with the human immune system on all epithelial structures and plays an important role in maintaining homeostasis (human health) [Ley R., Lozupone C. A., Hamady M. et al. Worlds within worlds: evolution of the vertebrate gut microbiota. Nat. Rev. Microbiol. 2008; 6: 776-788.]. The fact of the participation of the human immune system in the formation of arthritis is undeniable. It has been proven that intestinal dysbiosis leads to an imbalance of Th17 / Treg, invasion of the fibroblasts of the synovial membrane of the Th17 joint, contributing to the development of arthritis [Sanchez B., Hevia A., Gonzalez S., Margolles A. Interaction of intestinal microorganisms with the human host in the framework of autoimmune diseases. doi: 10.3389 / fimmu.2015.00594]. The connecting link between bacterial antigens and immune are TLR receptors, antimicrobial peptides, cytokines. It was established that each type of microorganism of the intestinal microbiota has a specific effect on the immune system of the host, the balance of pro- and anti-inflammatory cytokines, antimicrobial factors of local protection of the intestinal biotope [Asquith M., Elewaut D., Lin P., Rosenbaum J.T. The role of gut and microbes in the pathogenesis of spondyloarthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2014; 28 (5): 687–702. doi: 10.1016 / J.berh.2014.10.01.01].

Таким образом, современная гипотетическая модель артрита предполагает непосредственное участие микроорганизмов кишечной микробиоты, как одного из центральных патогенетических звеньев, в формировании артрита, наряду с иммунными и наследственными факторами. Исходя из представленных данных о роли микробного фактора, прежде всего, бактерий и грибов рода Candida, в совокупности с иммунными нарушениями, авторами решена поставленная задача создания эффективного средства для лечения заболеваний суставов. В предлагаемом составе геля включены: нестероидный противовоспалительный препарат – диклофенак натрия, антигрибковый компонент – нистатин, антибактериальный компонент – линкомицина гидрохлорид, а в качестве основы, обеспечивающей необходимый транскутанный эффект (проникновение во внутрисуставные ткани) содержит кремнийорганический глицерогидрогель «Силативит». Thus, the modern hypothetical model of arthritis involves the direct participation of microorganisms of the intestinal microbiota, as one of the central pathogenetic links, in the formation of arthritis, along with immune and hereditary factors. Based on the presented data on the role of the microbial factor, primarily bacteria and fungi of the genus Candida, together with immune disorders, the authors solved the task of creating an effective tool for the treatment of joint diseases. The proposed composition of the gel includes: a non-steroidal anti-inflammatory drug - diclofenac sodium, an antifungal component - nystatin, an antibacterial component - lincomycin hydrochloride, and Silativit, an organosilicon glycerohydrogel, which contains the necessary transcutaneous effect (penetration into intraarticular tissues).

Диклофенак натрия – производное фенилуксусной кислоты, НПВП. Диклофенак натрия обладает противовоспалительным, обезболивающим, антиагрегантным и жаропонижающим действием. Не избирательно угнетая циклооксигеназу 1 и 2 (ЦОГ1 и ЦОГ2), нарушает метаболизм арахидоновой кислоты, уменьшает количество простагландинов в очаге воспаления. Наиболее эффективен при болях воспалительного характера. При ревматических заболеваниях противовоспалительное и анальгезирующее действие диклофенака способствует значительному уменьшению выраженности боли, утренней скованности, припухлости суставов, что улучшает их функциональное состояние. При травмах, в послеоперационном периоде диклофенак натрия уменьшает болевые ощущения и воспалительный отек. Показания к применению: симптоматическое лечение заболеваний опорно-двигательного аппарата (ревматоидный артрит, псориатический артрит, ювенильный хронический артрит, анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева); подагрический артрит, ревматическое поражение мягких тканей, остеоартроз периферических суставов и позвоночника, в том числе с радикулярным синдромом, тендовагинит, бурсит). Препарат снимает или уменьшает боль и воспаление в период лечения, при этом не влияет на прогрессирование заболевания.Diclofenac sodium - a derivative of phenylacetic acid, NSAIDs. Diclofenac sodium has anti-inflammatory, analgesic, antiplatelet and antipyretic effects. Not selectively inhibiting cyclooxygenase 1 and 2 (COX1 and COX2), disrupts the metabolism of arachidonic acid, reduces the number of prostaglandins in the focus of inflammation. Most effective for pain of an inflammatory nature. In rheumatic diseases, the anti-inflammatory and analgesic effects of diclofenac contribute to a significant reduction in the severity of pain, morning stiffness, swelling of the joints, which improves their functional state. With injuries, in the postoperative period, diclofenac sodium reduces pain and inflammatory edema. Indications for use: symptomatic treatment of diseases of the musculoskeletal system (rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, juvenile chronic arthritis, ankylosing spondylitis (ankylosing spondylitis); gouty arthritis, rheumatic soft tissue damage, osteoarthritis of the peripheral joints and spine, including with radicular syndrome tenosynovitis, bursitis). The drug relieves or reduces pain and inflammation during the treatment period, while not affecting the progression of the disease.

Нистатин – полиеновый антибиотик, продуцируемый актиномицетом Streptomyces noursei. Светло-желтый порошок со специфическим запахом. Горький на вкус. Практически не растворим в воде, очень мало – в спирте. Гигроскопичен. Разлагается под действием света, высокой температуры, кислорода воздуха. Легко разрушается в кислой и щелочной среде и под действием окислителей. Фармакологическое действие – противогрибковое, фунгистатическое. Имеет в структуре большое количество двойных связей, обусловливающих высокую тропность препарата к стеролам клеточной мембраны грибов. Вследствие этого молекула встраивается в мембрану клетки с образованием множества каналов, способствующих неконтролируемому транспорту воды, электролитов и неэлектролитов. Клетка теряет устойчивость к воздействию внешних осмотических сил, что приводит к лизису. Оказывает in vitro фунгистатическое и фунгицидное действие в отношении дрожжей и дрожжеподобных грибов, особенно Candida spp. (в т.ч. Candida albicans), а также Aspergillus spp. При местном применении действует преимущественно на Candida spp. Толерантность к нистатину чувствительных грибов развивается очень медленно. Используется для лечения и профилактики развития системного кандидоза, а также кандидоза слизистых и кожи. Nystatin is a polyene antibiotic produced by Streptomyces noursei actinomycete. Light yellow powder with a specific odor. It tastes bitter. It is practically insoluble in water, very little in alcohol. Hygroscopic. It decomposes under the influence of light, high temperature, oxygen. It is easily destroyed in an acidic and alkaline environment and under the influence of oxidizing agents. Pharmacological action - antifungal, fungistatic. It has a large number of double bonds in the structure, which determine the high tropism of the drug to sterols of the cell membrane of fungi. As a result, the molecule is embedded in the cell membrane with the formation of many channels that promote uncontrolled transport of water, electrolytes and non-electrolytes. The cell loses resistance to external osmotic forces, which leads to lysis. It has in vitro fungistatic and fungicidal effects against yeast and yeast-like fungi, especially Candida spp. (including Candida albicans), as well as Aspergillus spp. When applied topically, it acts primarily on Candida spp. Tolerance to nystatin-sensitive fungi develops very slowly. It is used to treat and prevent the development of systemic candidiasis, as well as candidiasis of the mucous membranes and skin.

Линкомицина гидрохлорид – антибиотик из группы линкозаминов. В терапевтических дозах действует бактериостатически. При более высоких концентрациях оказывает бактерицидное действие. Подавляет синтез белка в микробной клетке. Активен преимущественно в отношении грамположительных бактерий: аэробных – Staphylococcus spp. (в т.ч. продуцирующих пенициллиназу); Streptococcus spp., в т.ч. Streptococcus pneumoniae (за исключением Enterococcus faecalis), Corynebacterium diphtheriae; анаэробных спорообразующих бактерий Clostridium spp. Линкомицина гидрохлорид активен также в отношении грамотрицательных анаэробных бактерий: Bacteroides spp., Mycoplasma spp. Устойчивость вырабатывается медленно. После парентерального введения препарат быстро распределяется в тканях и жидкостях организма, высокие концентрации достигаются в костной ткани. Применяют линкомицина гидрохлорид при лечении септических состояний, вызванных стафилококками и стрептококками, при острых и хронических остеомиелитах, пневмониях, гнойных инфекциях кожи и мягких тканей, рожистом воспалении, отитах и других инфекциях, вызванных чувствительными к этому антибиотику микроорганизмами, особенно при инфекциях, вызванных микроорганизмами, устойчивыми к пенициллинам и другим антибиотикам, а также при аллергии к пенициллинам. Вследствие того, что линкомицина гидрохлорид накапливается в костной ткани, он является одним из наиболее эффективных препаратов при лечении острых и хронических остеомиелитов и других инфекционных поражений костей, а также суставов.Lincomycin hydrochloride is an antibiotic from the group of lincosamines. In therapeutic doses, it acts bacteriostatically. At higher concentrations it has a bactericidal effect. Suppresses protein synthesis in a microbial cell. It is active mainly against gram-positive bacteria: aerobic - Staphylococcus spp. (including those producing penicillinase); Streptococcus spp., Including Streptococcus pneumoniae (except for Enterococcus faecalis), Corynebacterium diphtheriae; anaerobic spore-forming bacteria Clostridium spp. Lincomycin hydrochloride is also active against gram-negative anaerobic bacteria: Bacteroides spp., Mycoplasma spp. Sustainability is developed slowly. After parenteral administration, the drug is rapidly distributed in tissues and body fluids, high concentrations are achieved in bone tissue. Lincomycin hydrochloride is used in the treatment of septic conditions caused by staphylococci and streptococci, with acute and chronic osteomyelitis, pneumonia, purulent infections of the skin and soft tissues, erysipelas, otitis media and other infections caused by microorganisms sensitive to this antibiotic, especially with infections caused by microorganisms resistant to penicillins and other antibiotics, as well as allergies to penicillins. Due to the fact that lincomycin hydrochloride accumulates in bone tissue, it is one of the most effective drugs in the treatment of acute and chronic osteomyelitis and other infectious lesions of bones and joints.

Кремнийорганический глицерогидрогель («Силативит») – вещество с химической формулой Si(C₃H₇O₃)₄ · 6С₃Н₈О₃ · 24Н₂О (Патент РФ № 2255939, МКИ C07F 7/04, 2005 г., патентообладатель – Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения РАН, г. Екатеринбург), представляющее собой гелеобразную полупрозрачную бесцветную массу, без запаха. Обладает противовоспалительной, противоотечной и антиоксидантной активностью, высокой транскутанной проводимостью различных лекарственных веществ, способностью предохранять ткани от высыхания и отеков, повышать их оксигенацию, структурной совместимостью с липидной составляющей клеточных мембран. При этом не оказывает какого-либо побочного отрицательного действия, стабильный, удобный при хранении и хорошо смывается, хорошо растворяется в 95% спирте и воде и легко передает тканям включенные в него лекарственные вещества.Organosilicon glycerohydrogel (Silativit) is a substance with the chemical formula Si (C ₃ H ₇ O ₃ ) ₄ · 6C ₃ H ₈ O ₃ · 24H ₂ O (RF Patent No. 2255939, MKI C07F 7/04, 2005, patent holder - I.Ya. Postovsky Institute of Organic Synthesis, Ural Branch of the Russian Academy of Sciences, Yekaterinburg), which is a gel-like translucent colorless mass, odorless. It has anti-inflammatory, decongestant and antioxidant activity, high transcutaneous conductivity of various medicinal substances, the ability to protect tissues from drying out and edema, increase their oxygenation, structural compatibility with the lipid component of cell membranes. At the same time, it does not have any negative side effects, it is stable, easy to store and rinses well, dissolves well in 95% alcohol and water and easily transfers the medicinal substances included in it to the tissues.

Кроме того, кремний относится к биогенным микроэлементам, которые необходимы для обеспечения нормальной жизнедеятельности человеческого организма. Особенно велико содержания кремния в соединительной и эпителиальной тканях, поскольку кремний входит в состав гликозаминогликанов и их белковых комплексов – структурообразующих компонентов суставных тканей. Следовательно, при использовании глицеролатов кремния в качестве одной из составляющих предлагаемого средства будет осуществляться дополнительное положительное воздействие на организм – восполнение дефицита кремния.In addition, silicon refers to biogenic trace elements that are necessary to ensure the normal functioning of the human body. The silicon content in connective and epithelial tissues is especially high, since silicon is a part of glycosaminoglycans and their protein complexes, which are structure-forming components of joint tissues. Therefore, when using silicon glycerolates as one of the components of the proposed tool, an additional positive effect on the body will be made - replenishing the silicon deficiency.

Предлагаемое средство для лечения заболеваний суставов готовят следующим образом. Берут кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(C₃H₇O₃)₄ · 6C₃H₈O₃ · 24H₂O, представляющий собой прозрачный или полупрозрачный бесцветный гель, без запаха, устойчивый при хранении. Добавляют порошки диклофенака натрия, линкомицина и нистатина при следующем соотношении компонентов, масс. %: диклофенак натрия – 0,8÷1,5; линкомицин – 1,5÷2,5; нистатин – 1,5÷2,5; кремнийорганический глицерогидрогель – остальное до 100. Смесь тщательно перемешивают при комнатной температуре в течение 10-15 мин в смесителе роторного типа. Получают готовую к употреблению мазь для местного применения светло-желтого цвета.The proposed tool for the treatment of diseases of the joints is prepared as follows. Take organosilicon glycerogel hydrogel composition Si (C ₃ H ₇ O ₃ ) ₄ · 6C ₃ H ₈ O ₃ · 24H ₂ O, which is a transparent or translucent colorless gel, odorless, stable during storage. Powders of diclofenac sodium, lincomycin and nystatin are added in the following ratio of components, mass. %: diclofenac sodium - 0.8 ÷ 1.5; lincomycin - 1.5 ÷ 2.5; nystatin - 1.5 ÷ 2.5; organosilicon glycerohydrogel - the rest is up to 100. The mixture is thoroughly stirred at room temperature for 10-15 minutes in a rotary mixer. A ready-to-use topical ointment is obtained in a light yellow color.

Предлагаемое техническое решение иллюстрируется следующими примерами его получения.The proposed technical solution is illustrated by the following examples of its receipt.

Пример 1. Берут 96,2 г (96,2 масс.%) кремнийорганического глицерогидрогеля состава Si(C₃H₇O₃)₄ · 6C₃H₈O₃ · 24H₂O, добавляют 0,8 г (0,8 масс.%) диклофенака, 1,5 г (1,5 масс.%) линкомицина и 1,5 г (1,5 масс.%) нистатина. Компоненты смеси тщательно перемешивают при комнатной температуре в течение 10-15 мин в смесителе роторного типа. Получают готовую к употреблению мазь для местного применения светло-желтого цвета.Example 1. Take 96.2 g (96.2 wt.%) Organosilicon glycerohydrogel composition Si (C ₃ H ₇ O ₃ ) ₄ · 6C ₃ H ₈ O ₃ · 24H ₂ O, add 0.8 g (0.8 wt.%) diclofenac, 1.5 g (1.5 wt.%) lincomycin and 1.5 g (1.5 wt.%) nystatin. The components of the mixture are thoroughly mixed at room temperature for 10-15 minutes in a rotary mixer. A ready-to-use topical ointment is obtained in a light yellow color.

Пример 2. Берут 95,0 г (95,0 масс.%) кремнийорганического глицерогидрогеля состава Si(C₃H₇O₃)₄ · 6C₃H₈O₃ · 24H₂O, добавляют 1,0 г (1,0 масс.%) диклофенака, 2,0 г (2,0 масс.%) линкомицина и 2,0 г (2,0 масс.%) нистатина. Компоненты смеси тщательно перемешивают при комнатной температуре в течение 10-15 мин в смесителе роторного типа. Получают готовую к употреблению мазь для местного применения светло-желтого цвета.Example 2. Take 95.0 g (95.0 wt.%) Of organosilicon glyceride hydrogel composition Si (C ₃ H ₇ O ₃ ) ₄ · 6C ₃ H ₈ O ₃ · 24H ₂ O, add 1.0 g (1.0 wt.%) diclofenac, 2.0 g (2.0 wt.%) lincomycin and 2.0 g (2.0 wt.%) nystatin. The components of the mixture are thoroughly mixed at room temperature for 10-15 minutes in a rotary mixer. A ready-to-use topical ointment is obtained in a light yellow color.

Пример 3. Берут 93,5 г (93,5 масс.%) кремнийорганического глицерогидрогеля состава Si(C₃H₇O₃)₄ · 6C₃H₈O₃ · 24H₂O, добавляют 1,5 г (1,5 масс.%) диклофенака, 2,5 г (2,5 масс.%) линкомицина и 2,5 г (2,5 масс.%) нистатина. Компоненты смеси тщательно перемешивают при комнатной температуре в течение 10-15 мин в смесителе роторного типа. Получают готовую к употреблению мазь для местного применения светло-желтого цвета.Example 3. Take 93.5 g (93.5 wt.%) Of organosilicon glycerohydrogel composition Si (C ₃ H ₇ O ₃ ) ₄ · 6C ₃ H ₈ O ₃ · 24H ₂ O, add 1.5 g (1.5 wt.%) diclofenac, 2.5 g (2.5 wt.%) lincomycin and 2.5 g (2.5 wt.%) nystatin. The components of the mixture are thoroughly mixed at room temperature for 10-15 minutes in a rotary mixer. A ready-to-use topical ointment is obtained in a light yellow color.

Средству для лечения заболеваний суставов присвоено условное название «Линисдик-гидрогель».The remedy for the treatment of joint diseases has been given the conventional name Linisdik-hydrogel.

Токсикологические исследования заявляемого средства.Toxicological studies of the claimed funds.

Исследования предлагаемого средства «Линисдик-гидрогель» проводили на кафедре фармакологии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России (г. Екатеринбург) согласно Руководству по проведению доклинических исследований лекарственных средств (под ред. А.Н. Миронова, ч. 1, М.: Гриф и К, 2012 г, 944 с.) с соблюдением требований Европейской конвенции по защите лабораторных животных.Studies of the proposed “Liniddik-hydrogel” drug were carried out at the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, SBEI HPE “Ural State Medical University” of the Ministry of Health of Russia (Yekaterinburg) according to the Guidelines for conducting preclinical studies of drugs (edited by A.N. Mironov, part 1, M .: Grif and K, 2012, 944 p.) In compliance with the requirements of the European Convention for the Protection of Laboratory Animals.

Исследование острой токсичности проводили на белых беспородных мышах массой 19-29 г обоего пола и на белых крысах популяции Wistar массой 180-250 г обоего пола. Было сформировано 4 группы экспериментальных животных по 20 особей в каждой группе: две группы мышей и две группы крыс. Исследуемый гель вводили в желудок через зонд и внутрибрюшинно однократно в виде 50%-й водной суспензии, дозирование осуществляли индивидуально в зависимости от массы животных в расчете 0,5 мл/10 г особи (мыши) и 2,5 мл/100 г особи (крысы). Наблюдения за животными осуществляли в первые сутки после введения через каждый час, а в последующие 13 суток – один раз в сутки. В течение всего срока наблюдения никаких признаков интоксикации у животных опытных групп не было выявлено; так при внутрижелудочном, так и при внутрибрюшинном введении «Линисдик-гидрогеля» экспериментальные животные оставались живыми, LD₅₀ определить не удалось. An acute toxicity study was performed on outbred white mice weighing 19-29 g of both sexes and on white rats of the Wistar population weighing 180-250 g of both sexes. 4 groups of experimental animals were formed, 20 animals in each group: two groups of mice and two groups of rats. The studied gel was injected into the stomach through a probe and intraperitoneally once in the form of a 50% aqueous suspension, dosing was carried out individually depending on the weight of the animals in the calculation of 0.5 ml / 10 g of an individual (mouse) and 2.5 ml / 100 g of an individual ( rats). Observations of animals were carried out on the first day after administration every hour, and in the next 13 days - once a day. During the entire observation period, no signs of intoxication were detected in the animals of the experimental groups; so, with both intragastric and intraperitoneal administration of Linisdic-hydrogel, the experimental animals remained alive, and LD ₅₀ could not be determined.

Изучение местного раздражающего действия «Линисдик-гидрогеля» на кожу и слизистые проводили на 9-и кроликах породы Шиншилла массой 2,9-3,6 кг обоего пола. Сначала для исследования раздражающего действия на слизистые за веко одного глаза кролика вносили одну каплю 10%-й суспензии исследуемого средства, при этом за веко другого глаза (контроль) для сравнения вносили одну каплю воды для инъекций. Наблюдение за состоянием слизистой осуществляли в первый день через 5, 10, 20, 30, 60, 90 и 120 минут после закапывания, в последующие 30 дней – один раз в сутки. За весь срок наблюдения раздражающего эффекта на склерах обоих глаз зафиксировано не было, что свидетельствует об отсутствии местного отрицательного воздействия «Линисдик-гидрогеля».The study of the local irritant effect of “Linisdik-hydrogel” on the skin and mucous membranes was carried out on 9 Chinchilla rabbits weighing 2.9-3.6 kg of both sexes. First, to study the irritating effect on the mucous membranes over the eyelid of one rabbit eye, one drop of a 10% suspension of the test substance was added, while for the eyelid of the other eye (control), for comparison, one drop of water was injected. Monitoring the condition of the mucosa was carried out on the first day after 5, 10, 20, 30, 60, 90 and 120 minutes after instillation, in the next 30 days - once a day. Over the entire period of observation, an irritating effect on the sclera of both eyes was not recorded, which indicates the absence of local negative effects of Linisdic-hydrogel.

На следующем этапе для изучения местного раздражающего действия на выбритый участок кожи (4×4 см) одного бока кролика наносили 50%-ю суспензию «Линисдик-гидрогеля» в объёме 1 мл, при этом на аналогичный участок кожи другого бока этого же кролика (контроль) для сравнения наносили 1 мл воды для инъекций. Аппликации проводили ежедневно в течение 28 дней. За указанный период эксперимента ни в одном случае не наблюдали возникновения эритемы и отёка, что свидетельствует об отсутствии местного раздражающего эффекта у изучаемой суспензии. At the next stage, to study the local irritating effect on a shaved skin area (4 × 4 cm) of one side of a rabbit, a 50% suspension of Linidic-hydrogel was applied in a volume of 1 ml, while a similar area of skin of another side of the same rabbit was applied (control ) for comparison, 1 ml of water for injection was applied. Applications were performed daily for 28 days. Over the indicated period of the experiment, the occurrence of erythema and edema was not observed in any case, which indicates the absence of a local irritant effect in the studied suspension.

Далее исследовали сенсибилизирующее действие 50%-й суспензии «Линисдик-гидрогеля». Для этого на выбритый участок правого бока кролика (4×4 см) ежедневно в течение 3-х дней наносили 1 мл 50%-й суспензии исследуемого средства, после чего эту же суспензию наносили на левый бок – с целью выявления аллергии. Поскольку аллергической реакции не было обнаружено, эксперимент продолжили до 7-, 14-, 21- и 28-и суток; на заключительные сутки эксперимента никаких видимых изменений на коже кролика отмечено не было.The sensitizing effect of the 50% suspension of Linidic hydrogel was further investigated. To do this, 1 ml of a 50% suspension of the test substance was applied daily to the shaved area of the right side of the rabbit (4 × 4 cm) for 3 days, after which the same suspension was applied to the left side to identify allergies. Since no allergic reaction was detected, the experiment was continued until 7-, 14-, 21- and 28-day; on the final day of the experiment, no visible changes were noted on the skin of the rabbit.

На основании данного эксперимента можно сделать заключение, что предлагаемое средство для лечения заболеваний суставов «Линисдик-гидрогель» не оказывает местного раздражающего действия на слизистые глаз, кожные покровы и не вызывает аллергических реакций.Based on this experiment, we can conclude that the proposed tool for the treatment of diseases of the joints "Linisdik-hydrogel" does not have local irritating effects on the mucous membranes of the eyes, skin and does not cause allergic reactions.

Таким образом, полученные результаты позволяют отнести «Линисдик-гидрогель» согласно ГОСТ 12.1.007-76 к практически нетоксичным лекарственным веществам (IV класс опасности).Thus, the results obtained make it possible to classify Linisdic-hydrogel according to GOST 12.1.007-76 as practically non-toxic medicinal substances (hazard class IV).

Экспериментальная оценка in vivo эффективностиExperimental evaluation of in vivo efficacy

«Линисдик-гидрогеля»"Linisdik-hydrogel"

Для оценки эффективности антиревматического действия предлагаемого средства были проведены экспериментальные исследования in vivo путем воспроизведения моделей классического адъювантного и бактериально-грибкового артритов.To assess the effectiveness of the antirheumatic action of the proposed drug, in vivo experimental studies were carried out by reproducing models of classical adjuvant and bacterial-fungal arthritis.

Адъювантный артрит был смоделирован у 19 особей крыс линии Wistar массой 300-400 г.Adjuvant arthritis was modeled in 19 individuals of Wistar rats weighing 300-400 g.

Для эксперимента крысы были разделены на 5 групп: For the experiment, rats were divided into 5 groups:

1-я группа (контрольная, n = 2) – у животных был сформирован артрит, но лечение не проводилось;1st group (control, n = 2) - arthritis was formed in animals, but no treatment was carried out;

2-я группа (n = 5) – крысы с артритом, пролеченные «Силативитом»;2nd group (n = 5) - rats with arthritis treated with Silivatitis;

3-я группа (n = 5) – крысы с артритом, пролеченные «Линисдик-гидрогелем»;3rd group (n = 5) - rats with arthritis treated with Linisdic-hydrogel;

4-я группа (n = 2) – интактные здоровые животные без артирита и лечения;4th group (n = 2) - intact healthy animals without arthritis and treatment;

5-я группа (n = 5) – крысы с артритом, пролеченные НПВС «Вольтарен-эмульгелем».Group 5 (n = 5) - rats with arthritis treated with NSAIDs “Voltaren-emulgel”.

Животным 1-й, 2-й, 3-й и 5-й групп был смоделирован адъювантный артрит путем введения субплантарно в правую заднюю лапу 0,1 мл полного адъюванта Фрейнда (ПАФ) (Sigma, Германия). Адъювантный артрит (АА), характеризующийся комплексом воспалительных изменений, локализующихся в суставах, окружающих тканях, в коже и в лимфоидной ткани, с преобладанием пролиферативного компонента, является признанной экспериментальной моделью для изучения эффективности средств, применяемых для лечения ревматоидного артрита [Water-soluble fullerene (C60) inhibits the development of arthritis in the rat model of arthritis. Yudoh K. et al. Int. J. Nanomedicine. 2009; № 4: 217-225].The animals of the 1st, 2nd, 3rd, and 5th groups were modeled with adjuvant arthritis by subplanting 0.1 ml of Freund's complete adjuvant (PAF) into the right hind paw (Sigma, Germany). Adjuvant arthritis (AA), characterized by a complex of inflammatory changes localized in the joints, surrounding tissues, skin and lymphoid tissue, with a predominant proliferative component, is a recognized experimental model for studying the effectiveness of drugs used to treat rheumatoid arthritis [Water-soluble fullerene ( C60) inhibits the development of arthritis in the rat model of arthritis. Yudoh K. et al. Int. J. Nanomedicine. 2009; No. 4: 217-225].

Длительность эксперимента составила 30 дней. Эксперимент проводился согласно «Правилам проведения работ с использованием экспериментальных животных» в соответствии с «Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных» (1985), правилами лабораторной практики в РФ (Приказ МЗ РФ от 19.06.2003 № 267) и законом «О защите животных от жестокого обращения» (гл. V, ст. 10, 4679-ГД от 01.12.1999 г). Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом Оренбургского государственного медицинского университета (протокол № 151 от 19.10.2016 г). The duration of the experiment was 30 days. The experiment was conducted in accordance with the "Rules for the Use of Experimental Animals" in accordance with the "International Recommendations for Biomedical Research Using Animals" (1985), the rules of laboratory practice in the Russian Federation (Order of the Ministry of Health of the Russian Federation No. 267 dated June 19, 2003) and the law “On the Protection of Animals from Cruel Treatment” (Ch. V, Art. 10, 4679-GD dated 01.12.1999). The study was approved by the local ethics committee of the Orenburg State Medical University (protocol No. 151 of 10/19/2016).

На 14-й день эксперимента после возникновения вторичного воспаления суставов крысам 2-й, 3-й и 5-й групп было начато лечение «Силативитом», «Линисдик-гидрогелем» и «Вольтарен-эмульгелем», соответственно. Животные контрольной группы лечение не получали. On the 14th day of the experiment after the occurrence of secondary joint inflammation in rats of the 2nd, 3rd and 5th groups, treatment with Silivatitis, Linisdic-hydrogel and Voltaren-emulsel, respectively, was started. Animals of the control group did not receive treatment.

Курс лечения наружными средствами составил 15 дней, средства наносились на предварительно выбритую кожу в области пораженного сустава (в зависимости от площади болезненного участка) 3 раза в сутки в дозе 2-3 мг. Для предотвращения слизывания средства крысам на шейную область были надеты пластиковые воротники, которые ограничивали возможные повороты головы животного (использовалась модель воротника, представленная на сайте http://fancyrat.ru/forum/viewtopic.php?f=47&t=634). The course of treatment with external agents was 15 days, the funds were applied to pre-shaved skin in the affected joint area (depending on the area of the painful area) 3 times a day at a dose of 2-3 mg. To prevent the rats from licking the neck, plastic collars were put on, which limited the possible turns of the animal’s head (the collar model presented on the website http://fancyrat.ru/forum/viewtopic.php?f=47&t=634 was used).

На 30-й день эксперимента для гистологического исследования были взяты отсепарированные голеностопные (скакательные) суставы с максимальным сохранением топографии. Фиксацию проводили 10 %-м раствором формалина, декальцинацию кусочков тканей 10% азотистой кислотой, заливали в целлоидин-парафин для изготовления срезов толщиной 6-8 мкм, окрашивали гемотоксилином Майера и эозином. On the 30th day of the experiment, the separated ankle (hock) joints were taken for histological examination with maximum preservation of topography. Fixation was carried out with a 10% formalin solution, decalcification of tissue pieces with 10% nitrous acid, poured into celloidin-paraffin to make sections 6-8 μm thick, stained with Mayer hemotoxylin and eosin.

Морфологические изменения в суставах экспериментальных животных с развившимся адъювантным артритом в своей совокупности сводились к образованию серозно-фибринозного выпота в полости сустава, выраженному отеку тканевых структур суставной сумки и полнокровию синовиальной оболочки. В последней отмечались отек ворсин, полиморфно-клеточная инфильтрация (рис. 1) с преобладанием лимфоцитов и множественного васкулита.Morphological changes in the joints of experimental animals with developed adjuvant arthritis in their totality were reduced to the formation of serous-fibrinous effusion in the joint cavity, pronounced edema of the tissue structures of the joint bag and plethora of the synovial membrane. In the latter, villus edema, polymorphic cell infiltration (Fig. 1) with a predominance of lymphocytes and multiple vasculitis were noted.

Существенные дистрофические процессы отмечались в коллагеновом комплексе. Коллагеновые волокна набухшие, гомогенные, с неравномерной пикринофилией. В межклеточном матриксе соединительной ткани синовиальной оболочки нарастали структуры, содержащие металлопротеиназу 9. В ряде случаев отмечен зернистый распад коллагеновых фибрилл. Характерным было поражение кровеносных сосудов (в основном микроциркуляторного русла) не только в суставе, но и в прилежащих структурах кожи – дерме (рис. 2, 3). Significant dystrophic processes were noted in the collagen complex. Collagenic fibers are swollen, homogeneous, with uneven picrinophilia. Structures containing metalloproteinase 9 grew in the intercellular matrix of the connective tissue of the synovial membrane. In some cases, granular decomposition of collagen fibrils was noted. Damage to blood vessels (mainly the microvasculature) was characteristic not only in the joint, but also in the adjacent skin structures - the dermis (Fig. 2, 3).

Изменения заключались в набухании интимы артериол и венул, локальном фибриноидном набухании и некрозе сосудистой стенки, лимфоидно-гистиоцитарных инфильтратах. Все это свидетельствовало о развитии васкулитов в области суставов экспериментальных животных.The changes consisted in the intimal intubation of arterioles and venules, local fibrinoid swelling and necrosis of the vascular wall, and lymphoid-histiocytic infiltrates. All this testified to the development of vasculitis in the joints of experimental animals.

Гистологические исследования позволили установить две основные стадии развития суставных поражений. Первая касается изменений соединительнотканных структур, сосудов и синовиоцитов. Во второй стадии на фоне продолжающегося мукоидного и фибриноидного набухания суставной сумки присоединяются процессы разрастания обильных грануляций с резорбцией хряща (рис. 4). Histological studies revealed two main stages in the development of articular lesions. The first concerns changes in connective tissue structures, vessels and synoviocytes. In the second stage, against the background of ongoing mucoid and fibrinoid swelling of the joint bag, the processes of proliferation of copious granulations with resorption of the cartilage join in (Fig. 4).

У экспериментальных животных контрольной группы (не получавших лечение) и получавших лечение «Силативитом» без включения других лекарственных компонентов существенных изменений при гистологическом исследовании не выявлено: сохранялись отек ворсин синовиальной оболочки, пузырчатые хондроциты в области суставного хряща, мукоидное и фибриноидное набухание суставной сумки, разрастание обильных грануляций с резорбцией хрящевой ткани, образование на суставной поверхности грануляционной ткани в виде паннуса.In experimental animals of the control group (not treated) and treated with Silivatitis without the inclusion of other medicinal components, significant changes were not revealed during histological examination: edema of the synovial membrane, vesicular chondrocytes in the articular cartilage, mucoid and fibrinoid swelling of the joint bag, overgrowth remained abundant granulation with resorption of cartilage, the formation on the articular surface of granulation tissue in the form of a pannus.

Сравнительная характеристика эффективности изучаемых антиревматических средств на модели адъювантного артрита («Линисдик-гидрогель» и «Вольтарен-эмульгель») представлена в таблице 1.Comparative characteristics of the effectiveness of the studied anti-rheumatic drugs on the model of adjuvant arthritis (“Linidic-hydrogel” and “Voltaren-emulgel”) are presented in table 1.

При использования в качестве лечебного средства «Линисдик-гидрогеля» получен эффект, гистологически проявляющийся новообразованной хрящевой тканью суставных поверхностей (рис. 5), что свидетельствует о купировании артрита.When using “Linisdik-hydrogel” as a therapeutic agent, an effect was obtained that was histologically manifested by the newly formed cartilaginous tissue of the articular surfaces (Fig. 5), which indicates the arrest of arthritis.

Однако большая эффективность данного средства выявлена на ранних этапах воспалительного процесса в суставах (в фазу инфильтрации и отека) и менее выражена в стадии деструктивных изменений хрящевой и костной ткани.However, the greater effectiveness of this drug was identified in the early stages of the inflammatory process in the joints (in the phase of infiltration and edema) and is less pronounced in the stage of destructive changes in cartilage and bone tissue.

Одновременно следует отметить, что «Линисдик-гидрогель» существенно оказывает иммуносупрессивное действие в отношении морфофункциональных изменений органов иммуногенеза (тимус, селезенка, лимфатические узлы), возникающих в условиях коллаген индуцированного артрита (рис. 6, 7).At the same time, it should be noted that Linisdik-hydrogel significantly exerts an immunosuppressive effect on morphofunctional changes in immunogenesis organs (thymus, spleen, lymph nodes) arising under conditions of collagen-induced arthritis (Fig. 6, 7).

В этот же день эксперимента у крыс, которым проводилось лечение артрита «Вольтарен-эмульгелем», при гистологическом исследовании сохранялась зона полиморфно-клеточного инфильтрата на участке кожи в околосуставной области (рис. 3) и множественные кистовидные образования хрящевой ткани (пузырчатые хондроциты).On the same day of the experiment, in rats treated with Voltaren-emulgel arthritis, histological examination preserved the polymorphic cell infiltrate zone on the skin in the periarticular region (Fig. 3) and multiple cystic cartilaginous formations (vesicle chondrocytes).

Наряду с классической моделью адъювантного артрита, нами была воспроизведена модель бактериально-грибкового артрита на лабораторных животных для дополнительного подтверждения эффективности антибактериального и антигрибкового компонентов, входящих в состав предлагаемого средства для местного лечения артрита. Along with the classical model of adjuvant arthritis, we reproduced the model of bacterial-fungal arthritis in laboratory animals to further confirm the effectiveness of the antibacterial and antifungal components that make up the proposed agent for the local treatment of arthritis.

В эксперименте in vivo использовали крыс-взрослых самцов линии Wistar массой 330-370 г. In an in vivo experiment, Wistar rats weighing 330-370 g were used.

Так же как и в первом эксперименте, животные были разделены на 4 группы: As in the first experiment, the animals were divided into 4 groups:

1-я группа (контрольная, n = 2) – животные со сформированным артритом, которым лечение не проводилось;Group 1 (control, n = 2) - animals with formed arthritis, which were not treated;

2-я группа (n = 5) – крысы с артритом, которым лечение «Линисдик-гидрогелем» проводилось после развития симптомокомплекса артрита;Group 2 (n = 5) - rats with arthritis, which were treated with Linisdic-hydrogel after the development of the arthritis symptom complex;

3-я группа (n = 5) – крысы с артритом, пролеченные «Линисдик-гидрогелем» с 1-го дня после заражения, до развития артрита;3rd group (n = 5) - rats with arthritis treated with Linisdik-hydrogel from the 1st day after infection, until the development of arthritis;

4-я группа (n = 5) – крысы с артритом, пролеченные НПВС «Вольтарен-эмульгелем», лечение проводилось после развития симптомов артрита.4th group (n = 5) - rats with arthritis treated with NSAIDs “Voltaren-emulgel”, treatment was carried out after the development of symptoms of arthritis.

Длительность эксперимента составляла 15 суток. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом Оренбургского государственного медицинского университета, протокол № 151 от 19.10.2016 г., и проводилось согласно правилам и приказам, перечисленным при описании первого эксперимента.The duration of the experiment was 15 days. The study was approved by the local ethics committee of the Orenburg State Medical University, protocol No. 151 of 10/19/2016, and was carried out in accordance with the rules and orders listed in the description of the first experiment.

В 1-й день эксперимента животным 1-й, 2-й ,3-й и 4-й групп был смоделирован инфекционный артрит. Перед проведением пункции сустава животным проводили премедикацию путем внутримышечного введения ксилазина в дозе 0,05 мл/кг массы тела (в соответствии с патентом РФ № 2466753 «Способ проведения наркоза у крыс при многоэтапном эксперименте при моделировании эндометриоза»), затем через 10 мин вводили «Zoletil 50» в дозе 0,5мг/кг массы тела крысы. Способ обеспечивает адекватную анестезию при одновременном сокращении времени выхода крысы из наркоза. Подопытным животным в суставную полость скакательного сустава правой задней конечности вводили по 0,125 мл бактериально-грибковой взвеси под контролем рентгеновского аппарата FireCR+ в клинике МИП «Научно-производственный центр» «Инновационная ветеринария» с участием доктора Волкова А.С. On the 1st day of the experiment, infectious arthritis was modeled in animals of the 1st, 2nd, 3rd and 4th groups. Prior to joint puncture, animals were premedicated by intramuscular injection of xylazine at a dose of 0.05 ml / kg body weight (in accordance with RF patent No. 2466753 “Method for anesthesia in rats in a multi-stage experiment in modeling endometriosis”), then after 10 minutes they were administered “ Zoletil 50 "at a dose of 0.5 mg / kg rat body weight. The method provides adequate anesthesia while reducing the time the rat exits anesthesia. The experimental animals were injected with 0.125 ml of bacterial-fungal suspension in the joint cavity of the hock joint of the right hind limb under the control of the X-ray apparatus FireCR + in the clinic of the Scientific and Production Center "Innovative Veterinary Medicine" with the participation of Dr. Volkov A.S.

Для получения взвеси использовали музейные штаммы Klebsiella pneumoniae ICIS – 278 в разведении 1×10⁹ КОЕ/мл и Candida albicans из коллекции АТСС 24433 в разведении 1×10⁹ КОЕ/мл. For suspension, museum strains of Klebsiella pneumoniae ICIS - 278 in a dilution of 1 × 10 ⁹ CFU / ml and Candida albicans from the ATCC 24433 collection in a dilution of 1 × 10 ⁹ CFU / ml were used.

Культуры K. pneumoniae и C. albicans выращивали на плотной питательной среде Schaedler-агар (BBL, США) при 37°С в течение 24 ч. Далее из выросших агаровых культур готовили бактериальную взвесь с концентрацией микроорганизмов 10⁹ КОЕ/мл (3 McF).Cultures of K. pneumoniae and C. albicans were grown on solid Schaedler agar (BBL, USA) at 37 ° C for 24 h. Next, a bacterial suspension with microorganism concentration of 10 ⁹ CFU / ml (3 McF) was prepared from grown agar cultures. .

Лечение животных проводилось на предварительно выбритую кожу в области сустава пораженного артритом 3 раза в сутки, в дозе 2-3 мг. Для предотвращения слизывания препарата крысам на шейную область были надеты пластиковые воротники, которые ограничивали возможные повороты головы животного. Зараженных животных наблюдали ежедневно, до 15-го дня окончания эксперимента. Treatment of animals was carried out on pre-shaved skin in the joint area affected by arthritis 3 times a day, at a dose of 2-3 mg. To prevent licking of the drug to rats, plastic collars were put on the cervical region, which limited the possible turns of the animal's head. Infected animals were observed daily until the 15th day of the end of the experiment.

Критериями оценки артрита служили: изменения поведения крыс, воспалительные явления и болезненные проявления в зараженных суставах, определяемые при осмотре, нарушения движения в инфицированных суставах, патоморфологические изменения в суставах. Сравнительный анализ эффективности исследуемых антиревматических препаратов на модели инфекционного артрита представлены в таблице 2.The criteria for evaluating arthritis were: changes in the behavior of rats, inflammatory phenomena and painful manifestations in infected joints, determined by examination, movement disorders in infected joints, pathomorphological changes in the joints. A comparative analysis of the effectiveness of the studied antirheumatic drugs on the model of infectious arthritis is presented in table 2.

Крыс умерщвляли на 15-е сутки эксперимента. Сустав обрабатывали спиртом, вскрывали стерильными скальпелем и ножницами. Раскрывали суставную полость и проводили посев с суставной поверхности бактериологической петлей на чашки Петри со средами: Эндо, кровяной агар и Бигги-агар. Rats were euthanized on the 15th day of the experiment. The joint was treated with alcohol, opened with a sterile scalpel and scissors. The articular cavity was opened and inoculation was carried out from the articular surface with a bacteriological loop on Petri dishes with media: Endo, blood agar and Biggy agar.

Бактериологическое исследование суставной поверхности пораженных суставов выявило у 75-и % крыс культуры Klebsiella pneumoniae, которые по данным ПЦР-анализа идентичны исходному вирулентному штамму Klebsiella pneumoniae, использованному для заражения животных в данном эксперименте. При этом необходимо отметить, что грибы рода Candida, так же используемые в эксперименте при заражении животных, не высевались из пораженных суставов крыс. Bacteriological examination of the articular surface of the affected joints revealed in 75% of rats Klebsiella pneumoniae culture, which, according to PCR analysis, are identical to the original virulent strain of Klebsiella pneumoniae used to infect animals in this experiment. It should be noted that fungi of the genus Candida, also used in the experiment for infection of animals, were not sown from the affected joints of rats.

Для гистологического исследования были взяты отсепарированные голеностопные (скакательные) суставы с максимальным сохранением топографии. Фиксацию проводили 10 %-м раствором формалина, декальцинацию кусочков тканей 10 %-й азотистой кислотой, заливали в целлоидин-парафин для изготовления срезов толщиной 6-8 мкм, окрашивали гемотоксилином Майера и эозином. For histological examination, the separated ankle (hock) joints were taken with maximum topography. Fixation was carried out with a 10% formalin solution, decalcification of tissue pieces with 10% nitrous acid, poured into celloidin-paraffin to make slices 6-8 μm thick, stained with Mayer hemotoxylin and eosin.

Морфологические изменения в суставах экспериментальных животных при инфекционном артрите были идентичны таковым при адъювантном артрите и проявлялись наличием серозно-фиброзного выпота в полость сустава, выраженным отеком тканевых структур суставной сумки и полнокровием синовиальной оболочки, а также полиморфно-клеточной инфильтрацией с преобладанием лимфоцитов и множественными васкулитами.Morphological changes in the joints of experimental animals with infectious arthritis were identical to those in adjuvant arthritis and were manifested by the presence of serous-fibrous effusion in the joint cavity, pronounced edema of the tissue structures of the joint bag and plethora of the synovial membrane, as well as polymorphic cell infiltration with a predominance of lymphocytes and multiple vasculitis.

Необходимо ответить, что при инфекционной форме артрита наблюдается более выраженная (по сравнению с адьювантной формой) дезорганизация соединительнотканных структур суставной сумки. При инфекционном артрите синовиальная оболочка резко утолщается, отечна, гиперемирована. Ворсины ее подвергнуты гиперплазии, покрыты фибриноидным экссудатом, пропитаны нейтрофильными гранулоцитами, лимфоцитами и макрофагами.It must be answered that with an infectious form of arthritis, a more pronounced (compared with the adjuvant form) disorganization of the connective tissue structures of the articular bag is observed. In infectious arthritis, the synovial membrane thickens sharply, swollen, hyperemic. Its villi are subjected to hyperplasia, covered with fibrinoid exudate, impregnated with neutrophilic granulocytes, lymphocytes and macrophages.

Воспалительные и дистрофические изменения в стенке сосудов приводят к развитию васкулита, пан- и периартрита в синовиальной оболочке.Inflammatory and dystrophic changes in the vessel wall lead to the development of vasculitis, pan- and periarthritis in the synovial membrane.

Разрушение суставных хрящей в данной серии опытов более значительное. Кроме формирования очагов некроза в области суставной поверхности имеет место разрушение эпифизарной костной ткани. При этом формируются «узуры», фиброзные спайки, аномальные очаги хондро- и остеогенеза, что в совокупности создает условия для развития анкилоза. The destruction of articular cartilage in this series of experiments is more significant. In addition to the formation of foci of necrosis in the area of the articular surface, there is a destruction of the epiphyseal bone tissue. At the same time, “usuras”, fibrous adhesions, abnormal foci of chondro- and osteogenesis are formed, which together creates the conditions for the development of ankylosis.

Отличительной особенностью инфекционного артрита является развитие мелкоочаговых гнойно-некротических процессов в гиподерме и дерме околосуставной области, вплоть до развития микроабсцессов.A distinctive feature of infectious arthritis is the development of small focal purulent-necrotic processes in the hypodermis and dermis of the periarticular region, up to the development of microabscesses.

При инфекционном артрите гистологическая картина суставов отличалась наличием признаков остеомиелита в костных структурах диафиза (рис. 8)In infectious arthritis, the histological picture of the joints was distinguished by the presence of signs of osteomyelitis in the bony structures of the diaphysis (Fig. 8)

Описанные выше изменения позволяют сделать вывод о наличии в суставе экспериментальных животных продуктивного и прогрессивно текущего воспаления с образованием на суставной поверхности грануляционной ткани в виде паннуса. Последний разрушает хрящ, что может привести к развитию фиброзного анкилоза (рис. 9). The changes described above allow us to conclude that there is a productive and progressively ongoing inflammation in the joint of experimental animals with the formation of granulation tissue in the form of a pannus on the articular surface. The latter destroys cartilage, which can lead to the development of fibrous ankylosis (Fig. 9).

Следует особенно подчеркнуть, что процессы дезорганизации соединительнотканных структур затрагивают и околосуставные области (кожа). При этом наиболее яркими морфологическими признаками были полиморфно-клеточные инфильтраты, включающие в свой состав фибриноидно-некротические элементы, а также макрофаги, гранулоциты, лимфоциты, плазмоциты, клетки фибробластического дифферона. It should be especially emphasized that the processes of disorganization of connective tissue structures affect the periarticular regions (skin). In this case, the most striking morphological signs were polymorphic cell infiltrates, including fibrinoid necrotic elements, as well as macrophages, granulocytes, lymphocytes, plasmocytes, fibroblastic differential cells.

В условиях раннего начала (с первого дня заражения животных) лечебных мероприятий следует отметить, что на стадии ранних патологических изменений суставов (стадия воспалительных и деструктивных изменений сосудов и мягких тканей суставов) был достигнут положительный результат по их купированию: отмечается новообразованная хрящевая ткань, выстилающая суставные поверхности.In the conditions of the early onset (from the first day of infection of animals) of therapeutic measures, it should be noted that at the stage of early pathological changes in the joints (the stage of inflammatory and destructive changes in the vessels and soft tissues of the joints), a positive result was achieved by stopping them: a newly formed cartilaginous tissue lining the joints surface.

Нормализовалась структура сосудов микроциркуляции, улучшалась гистологическая организация соединительной ткани суставной сумки, отмечены явления репаративной регенерации синовиоцитов и суставной поверхности за счет пролиферации хондробластов. Ликвидировались процессы воспаления в околосуставных тканях и красном костном мозге диафизов кости (рис. 10). The structure of microcirculation vessels was normalized, the histological organization of the connective tissue of the articular bag was improved, the phenomena of reparative regeneration of synoviocytes and the articular surface due to the proliferation of chondroblasts were noted. The processes of inflammation in the periarticular tissues and red bone marrow of the diaphysis of the bone were eliminated (Fig. 10).

Таким образом, сравнительный анализ эффективности заявленного препарата для местного лечения артрита («Линисдик-гидрогель») в отличие от ближайшего прототипа ( «Вольтарен-эмульгель») как при адъювантном, так и при бактериально-грибковом артритах показал, что при использовании «Линисдик-гидрогеля» в более ранние сроки отмечается купирование болевого синдрома, а так же вторичных воспалительных изменений суставов (уменьшение отечности и нормализация конфигурации сустава). Важным аспектом являются морфологические различия гистологических изменений: при лечении «Линисдик-гидрогелем» нормализовалась структура сосудов микроциркуляции, улучшалась гистологическая организация соединительной ткани суставной сумки, отмечены явления репаративной регенерации синовиоцитов суставной поверхности за счет пролиферации хондробластов. Ликвидировались процессы воспаления в околосуставных тканях и красном костном мозге диафизов кости. В то же время, у животных, получавших лечение «Вольтарен эмульгелем», сохранялись воспалительные изменения в виде отека тканевых структур суставной сумки и полнокровия синовиальной оболочки с отеком ворсин, полиморфно-клеточной инфильтрацией с преобладанием лимфоцитов, отмечалось набухание интимы артериол и венул, локальное фибриноидное набухание и некроз сосудистой стенки, что свидетельствует о развитии васкулита в области суставов. Thus, a comparative analysis of the effectiveness of the claimed drug for the local treatment of arthritis (Linisdik-hydrogel), in contrast to the closest prototype (Voltaren-emulgel), both with adjuvant and bacterial-fungal arthritis showed that when using Linisdik-hydrogel hydrogel ”at an earlier date, relief of pain, as well as secondary inflammatory changes in the joints (reduction of swelling and normalization of the joint configuration) is noted. An important aspect is the morphological differences in histological changes: during the treatment with Linisdik-hydrogel, the structure of microcirculation vessels was normalized, the histological organization of the connective tissue of the articular bag was improved, and the phenomena of reparative regeneration of synoviocytes of the articular surface due to the proliferation of chondroblasts were noted. The processes of inflammation in the periarticular tissues and red bone marrow of the diaphysis of the bone were eliminated. At the same time, in the animals treated with Voltaren emulgel, inflammatory changes persisted in the form of edema of the tissue structures of the articular bag and plethora of the synovial membrane with edema of the villi, polymorphic cell infiltration with a predominance of lymphocytes, swelling of the intima of arterioles and venules, local fibrinoid swelling and necrosis of the vascular wall, which indicates the development of vasculitis in the joints.

Примеры использования средства для леченияTreatment Use Examples

заболеваний суставов в эксперименте in vivojoint diseases in vivo experiment

Пример № 1. Лабораторное животное, получавшее лечение «Линисдик-гидрогелем». В 1-й день эксперимента белой крысе линии Wistar был спровоцирован адъювантный артрит путем введения субплантарно в правую заднюю лапу 0,1 мл полного адъюванта Фрейнда (ПАФ) (Sigma). Начиная с первого дня эксперимента, у крысы определяли выраженность воспалительной реакции путем измерения окружности пораженного сустава с помощью штангенциркуля ежедневно, до 30-го дня эксперимента. Исходный показатель окружности исследуемого сустава составлял 9,4 мм. На третий день крыса стала менее активная, малоподвижная. При движении щадила зараженную лапу, наступала на нее с осторожностью. При проведении пальпации отдергивала лапу, пищала. Отмечалось увеличение окружности правого скакательного сустава задней лапы на 1,8 мм, на 7-й день на 4,4 мм, в сравнении с исходным показателем, что в целом свидетельствует о развитии адъювантного артрита у экспериментального животного. С 7-го до 15-го дня эксперимента окружность сустава оставалась увеличенной в тех же пределах.Example No. 1. Laboratory animal treated with Linisdic-hydrogel. On the 1st day of the experiment, a white rat of the Wistar strain was provoked with adjuvant arthritis by subplanting 0.1 ml of Freund's complete adjuvant (PAF) (Sigma) into the right hind paw. Starting from the first day of the experiment, the severity of the inflammatory reaction was determined in the rat by measuring the circumference of the affected joint with a caliper daily, until the 30th day of the experiment. The initial circumference of the joint under investigation was 9.4 mm. On the third day, the rat became less active, inactive. When moving, she spared the infected paw, stepping on it with caution. When carrying out palpation she pulled back her paw, squeaked. An increase in the circumference of the right hock joint of the hind paw by 1.8 mm was noted, on the 7th day by 4.4 mm, in comparison with the initial indicator, which generally indicates the development of adjuvant arthritis in the experimental animal. From the 7th to the 15th day of the experiment, the circumference of the joint remained increased in the same range.

С 15-ого дня от начала эксперимента крысе проводилось местное лечение артрита гелем «Линисдик-гидрогель». Гель наносили на предварительно выбритую кожную поверхность воспаленного сустава в дозе 2-3 мг 3 раза в сутки в течение 15-ти дней. Для предотвращения слизывания геля крысе на шейную область надевали пластиковый воротник, который ограничивал повороты головы животного. From the 15th day from the start of the experiment, the rat underwent local treatment of arthritis with Linidic-Hydrogel gel. The gel was applied to the pre-shaved skin surface of the inflamed joint at a dose of 2-3 mg 3 times a day for 15 days. To prevent gel licking, a plastic collar was put on the cervical region to limit the rotation of the animal's head.

На 3-и сутки от начала лечения (17 день эксперимента) у исследуемого животного отмечалось достоверное улучшение: болевой синдром купировался, крыса стала наступать на больную конечность, дальнейшее проведение терапии привело к снижению выраженности вторичного воспаления пораженного сустава, нормализации местной температуры, уменьшению окружности пораженного сустава: на 3-й день от начала лечения окружность сустава уменьшилась до 12,3 мм, к 15-му дню лечения – 9,4 мм, т.е. отмечалось полное купирование клинических признаков воспаления. On the 3rd day from the start of treatment (day 17 of the experiment), a significant improvement was observed in the studied animal: the pain syndrome stopped, the rat began to step on the sore limb, further treatment led to a decrease in the severity of secondary inflammation of the affected joint, normalization of local temperature, and a decrease in the circumference of the affected joint: on the 3rd day from the start of treatment, the circumference of the joint decreased to 12.3 mm, by the 15th day of treatment - 9.4 mm, i.e. complete relief of clinical signs of inflammation was noted.

На 30-й день эксперимента проведено патологоанатомическое вскрытие животного для морфологического исследования тканей суставов. Проведенный гистологический анализ показал, что на фоне лечения «Линисдик-гидрогелем» получен эффект, гистологически проявляющийся восстановлением структуры синовиальной оболочки сустава, регенерацией хрящевой ткани суставных поверхностей.On the 30th day of the experiment, an autopsy was performed on the animal for morphological examination of joint tissues. The performed histological analysis showed that, with the treatment with Linisdic-hydrogel, an effect was obtained that was histologically manifested by the restoration of the structure of the synovial membrane of the joint and the regeneration of the cartilaginous tissue of the articular surfaces.

Пример 2. Лабораторное животное, получавшее лечение «Вольтарен эмульгелем». В 1-й день эксперимента белой крысе линии Wistar был спровоцирован адъювантный артрит путем введения субплантарно в правую заднюю лапу 0,1 мл полного адъюванта Фрейнда (ПАФ) (Sigma). Начиная с первого дня эксперимента, у крысы определяли выраженность воспалительной реакции путем измерения окружности пораженного сустава с помощью штангенциркуля ежедневно, до 30-го дня эксперимента. Исходный показатель окружности исследуемого сустава составлял 9,1 мм. На третий день крыса стала менее активная, малоподвижная. При движении щадила зараженную лапу, наступала на нее с осторожностью. При проведении пальпации отдергивала лапу, пищала. Отмечалось увеличение окружности правого скакательного сустава задней лапы на 1,2 мм, на 7-й день на 4,9 мм, в сравнении с исходным показателем, что в целом свидетельствует о развитии адьювантного артрита у экспериментального животного. С 7-го до 15-го дня эксперимента окружность сустава оставалась увеличенной в тех же пределах.Example 2. A laboratory animal treated with Voltaren Emulgel. On the 1st day of the experiment, a white rat of the Wistar strain was provoked with adjuvant arthritis by subplanting 0.1 ml of Freund's complete adjuvant (PAF) (Sigma) into the right hind paw. Starting from the first day of the experiment, the severity of the inflammatory reaction was determined in the rat by measuring the circumference of the affected joint with a caliper daily, until the 30th day of the experiment. The initial circumference of the studied joint was 9.1 mm. On the third day, the rat became less active, inactive. When moving, she spared the infected paw, stepping on it with caution. When carrying out palpation she pulled back her paw, squeaked. There was an increase in circumference of the right hock joint of the hind paw by 1.2 mm, on the 7th day by 4.9 mm, in comparison with the initial indicator, which generally indicates the development of adjuvant arthritis in an experimental animal. From the 7th to the 15th day of the experiment, the circumference of the joint remained increased in the same range.

С 15-ого дня от начала эксперимента крысе проводилось местное лечение артрита гелем «Вольтарен-эмульгель». Гель наносили на предварительно выбритую кожную поверхность воспаленного сустава в дозе 2-3 мг 3 раза в сутки в течение 15-ти дней. Для предотвращения слизывания геля крысе на шейную область надевали пластиковый воротник, который ограничивал повороты головы животного. From the 15th day from the start of the experiment, the rat underwent local treatment of arthritis with the Voltaren-Emulgel gel. The gel was applied to the pre-shaved skin surface of the inflamed joint at a dose of 2-3 mg 3 times a day for 15 days. To prevent gel licking, a plastic collar was put on the cervical region to limit the rotation of the animal's head.

На протяжении первых семи дней лечения у животного сохранялся болевой синдром (крыса щадила пораженный сустав). К 15-му дню лечения боль в пораженном суставе купировалась, однако окружность пораженного сустава оставалась увеличенной. За 15 дней терапии окружность сустава уменьшилась с 14,0 мм до 13,0 мм, т.е. на 1,0 мм. During the first seven days of treatment, the animal continued to have pain (the rat spared the affected joint). By the 15th day of treatment, the pain in the affected joint was stopped, however, the circumference of the affected joint remained enlarged. For 15 days of therapy, the circumference of the joint decreased from 14.0 mm to 13.0 mm, i.e. by 1.0 mm.

На 30-й день эксперимента проведено патологоанатомическое вскрытие животного для проведения морфологического исследования тканей. Проведенный гистологический анализ показал, что на фоне лечения «Вольтарен-эмульгелем» сохранялась полиморфно-клеточная инфильтрация кожи и синовиальной оболочки суставных поверхностей, отек ворсин синовиальной оболочки, множественные кистовидные образования хрящевой ткани.On the 30th day of the experiment, an anatomical autopsy of the animal was performed to conduct a morphological study of the tissues. The performed histological analysis showed that during treatment with Voltaren-emulgel, polymorphic cell infiltration of the skin and synovial membrane of the articular surfaces, swelling of the villi of the synovial membrane, and multiple cystic cartilage formation persisted.

Таким образом, авторами предлагается фармацевтическое средство для лечения заболеваний суставов, выполненное в виде геля, обеспечивающего значительный противовоспалительный и обезболивающий эффекты. Предлагаемое средство в эксперименте позволяет ускорить процесс купирования артрита, способствует нормализации структуры тканей суставов, вовлеченных в воспалительный процесс. Применение заявляемого геля для лечения заболеваний суставов «Линисдик-гидрогель» расширяет арсенал эффективных и безопасных средств, применяемых при лечении артритов.Thus, the authors propose a pharmaceutical agent for the treatment of joint diseases, made in the form of a gel, which provides significant anti-inflammatory and analgesic effects. The proposed tool in the experiment allows you to speed up the process of stopping arthritis, helps to normalize the structure of the tissues of the joints involved in the inflammatory process. The use of the inventive gel for the treatment of diseases of the joints "Liniddik-hydrogel" expands the arsenal of effective and safe agents used in the treatment of arthritis.

Claims

An agent for topical treatment of arthritis containing sodium diclofenac, characterized by the presence of a base in the form of an organosilicon glycerohydrogel of the composition Si (C ₃ H ₇ O ₃ ) ₄ · 6C ₃ H ₈ O ₃ · 24H ₂ O, as well as lincomycin and nystatin in the following ratio of components, mass %: diclofenac sodium - 0.8 ÷ 1.5; lincomycin - 1.5 ÷ 2.5; nystatin - 1.5 ÷ 2.5; organosilicon glycerohydrogel - the rest is up to 100.