RU2212406C1 - Method for preparing 6-substituted uracil - Google Patents
Method for preparing 6-substituted uracilInfo
- Publication number
- RU2212406C1 RU2212406C1 RU2002100738A RU2002100738A RU2212406C1 RU 2212406 C1 RU2212406 C1 RU 2212406C1 RU 2002100738 A RU2002100738 A RU 2002100738A RU 2002100738 A RU2002100738 A RU 2002100738A RU 2212406 C1 RU2212406 C1 RU 2212406C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- thiouracil
- substituted
- preparing
- sodium hydroxide
- difluorobenzyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Предлагаемое изобретение относится к области синтеза гетероциклических соединений, конкретно к способу получения 6-замещенных производных урацила формулы
где R = СН3, С6Н5СН2, 2,6-F2C6H3CH2, которые находят применение как полупродукты для синтеза лекарственных препаратов и как самостоятельные лекарственные препараты.The present invention relates to the field of synthesis of heterocyclic compounds, specifically to a method for producing 6-substituted derivatives of uracil of the formula
where R = CH 3 , C 6 H 5 CH 2 , 2,6-F 2 C 6 H 3 CH 2 , which are used as intermediates for the synthesis of drugs and as independent drugs.
Известны способы получения урацилов прямой конденсацией мочевины и β-кетоэфиров. Known methods for producing uracils by direct condensation of urea and β-ketoesters.
Однако эти способы не дают удовлетворительного выхода конечных продуктов в случае стерически экранированных β-кетоэфиров и используются лишь для простейших β-кетоэфиров (например, ацетоуксусного (Синтезы органических препаратов, 1949, том 2, с. 335) и щавелево-уксусной кислоты моноэтилового эфира (Чхиквадзе К.А., Бритикова Н.Е., Магидсон О.Ю., ЖОХ, 1964, том 34, с. 161)). However, these methods do not give a satisfactory yield of the final products in the case of sterically shielded β-ketoesters and are used only for simple β-ketoesters (for example, acetoacetic (Synthesis of Organic Preparations, 1949, vol. 2, p. 335) and oxalic-acetic acid monoethyl ether ( Chkhikvadze K.A., Britikova N.E., Magidson O.Yu., Zhokh, 1964, volume 34, p. 161)).
Известен способ получения замещенных урацилов из производных 2-тиоурацила путем кислого гидролиза последних при кипячении в 10%-ном водном растворе хлоруксусной кислоты (Johnson Т.В., Ambelang J.С., J.Am. Chem. Soc., 1938, v. 60, р. 2941). Данный способ не обеспечивает высокого выхода (для 6-(1-нафтилметил)-5-этилурацила - около 53% (Danel К., Nielsen С., Pedersen Е. В., Acta Chem. Scand., 1997, v. 51, р. 426)) продукта реакции, а также не применим к синтезу производных, содержащих ацидофобные группировки (например, 2-тетрагидропиранилокси-группу). При этом требуется продолжительное кипячение реакционной смеси и используется большой избыток водной хлоруксусной кислоты, что делает данный способ промышленно малопригодным из-за наличия большого объема трудно регенерируемых кислых стоков. A known method of producing substituted uracils from 2-thiouracil derivatives by acid hydrolysis of the latter by boiling in a 10% aqueous solution of chloroacetic acid (Johnson T.V., Ambelang J.C., J. Am. Chem. Soc., 1938, v 60, p. 2941). This method does not provide a high yield (for 6- (1-naphthylmethyl) -5-ethyluracil - about 53% (Danel K., Nielsen C., Pedersen E.V., Acta Chem. Scand., 1997, v. 51, p. 426)) of the reaction product, and also does not apply to the synthesis of derivatives containing acidophobic groups (for example, a 2-tetrahydropyranyloxy group). This requires prolonged boiling of the reaction mixture and uses a large excess of aqueous chloroacetic acid, which makes this method industrially unsuitable due to the presence of a large volume of difficultly regenerated acid effluents.
Известны способы получения урацилов из производных 2-метокси-4(3Н)-пиримидинона (Botta M., Cavalieri M., Ceci D., De Angelis F., Finizia G., Nicoletti R. , Tetrahedron, 1984, v. 40, p. 3313) и 2-алкилтио-4(3Н)-пиримидинонов (Renault J., Laduree D., Robba M., Nucleosides Nucleotides, 1994, v. 13, p. 1135). Known methods for producing uracils from derivatives of 2-methoxy-4 (3H) -pyrimidinone (Botta M., Cavalieri M., Ceci D., De Angelis F., Finizia G., Nicoletti R., Tetrahedron, 1984, v. 40, p. 3313) and 2-alkylthio-4 (3H) -pyrimidinones (Renault J., Laduree D., Robba M., Nucleosides Nucleotides, 1994, v. 13, p. 1135).
Эти способы малоприменимы из-за повышенной сложности синтеза и связанной с этим меньшей доступности и более высокой стоимости исходных веществ по сравнению с 2-тиоурацилами. These methods are of little use due to the increased complexity of the synthesis and the associated lower availability and higher cost of the starting materials compared to 2-thiouracils.
Наиболее близким является способ получения 6-замещенных урацилов на основе 6-замещенных 2-тиоурацилов с применением окислительного гидролиза тионовой группы под действием 35%-ного водного раствора пероксида водорода в водном растворе щелочи (Johnson Т. В., Schroeder Е.F., J.Am. Chem. Soc., 1931, v. 53, р. 1989). The closest is a method for producing 6-substituted uracils based on 6-substituted 2-thiouracils using oxidative hydrolysis of the thionic group under the influence of a 35% aqueous solution of hydrogen peroxide in an aqueous alkali solution (Johnson T.V., Schroeder E.F., J. Am. Chem. Soc., 1931, v. 53, p. 1989).
Данный способ несмотря на свою относительную простоту и экономичность имеет существенные недостатки. Во-первых, он неприменим к оксидолабильным соединениям, а во-вторых, предполагает использование опасного и нестабильного реактива - пергидроля. В-третьих, позволяет получать целевые урацилы с выходом лишь 40-88% (Tanaka H., Takashima H., Ubasawa M., Sekiya К., Nitta I. , Baba M. , Shigeta S., Walker T.D., De Clerq E., Miyasaka Т., J. Med. Chem., 1992, v. 35, p. 337). This method, despite its relative simplicity and profitability, has significant disadvantages. Firstly, it is not applicable to oxidolabile compounds, and secondly, it involves the use of a dangerous and unstable reagent - perhydrol. Thirdly, it allows to obtain target uracils with a yield of only 40-88% (Tanaka H., Takashima H., Ubasawa M., Sekiya K., Nitta I., Baba M., Shigeta S., Walker TD, De Clerq E ., Miyasaka, T., J. Med. Chem., 1992, v. 35, p. 337).
Задачей предлагаемого технического решения является разработка нового технологичного способа получения 6-замещенных урацилов, позволяющего проводить синтез в мягких условиях с использованием дешевых исходных соединений, исключающего наличие кислых стоков и позволяющего получать 6-замещенные урацилы с практически количественным выходом. The objective of the proposed technical solution is to develop a new technologically advanced method for producing 6-substituted uracils, which allows synthesis under mild conditions using cheap starting compounds, eliminating the presence of acidic effluents and allowing 6-substituted uracils to be obtained in almost quantitative yield.
Техническим результатом является повышение выхода заявляемых соединений, упрощение процесса получения и выделения конечных продуктов. The technical result is to increase the yield of the claimed compounds, simplifying the process of obtaining and isolation of final products.
Предлагаемый технический результат достигается в способе получения 6-замещенных урацилов общей формулы
где R = СН3, С6Н5СН2, 2,6-F2C6H3CH2, с использованием 6-замещенных 2-тиоурацилов в присутствии водного раствора гидроксида натрия, отличающийся тем, что в качестве 6-замещенных 2-тиоурацилов используют 6-метил-2-тиоурацил, 6-бензил-2-тиоурацил или 6-(2,6-дифторбензил)-2-тиоурацил, которые подвергают взаимодействию с 2-метилоксираном при мольном соотношении 6-замещенный 2-тиоурацил : 2-метилоксиран : гидроксид натрия, равном 1:1.0-1.2:1 с последующим выделением целевого продукта.The proposed technical result is achieved in a method for producing 6-substituted uracils of the general formula
where R = CH 3 , C 6 H 5 CH 2 , 2,6-F 2 C 6 H 3 CH 2 , using 6-substituted 2-thiouracils in the presence of an aqueous solution of sodium hydroxide, characterized in that as 6-substituted 2-thiouracils use 6-methyl-2-thiouracil, 6-benzyl-2-thiouracil or 6- (2,6-difluorobenzyl) -2-thiouracil, which are reacted with 2-methyloxyran in a 6-substituted 2-thiouracil molar ratio : 2-methyloxyran: sodium hydroxide, equal to 1: 1.0-1.2: 1, followed by isolation of the target product.
Сущностью предлагаемого способа является обмен экзоциклического атома серы 2-тиоурацила на кислород 2-метилоксирана с образованием целевого урацила с практически количественным выходом
Использование 2-метилоксирана для десульфуризации производных 2-тиоурацила является нетрадиционным. В то время как при реакции с оксиранами аналогично ведут себя роданиды, тиокарбамид и тиосульфаты, взаимодействие арилмеркаптидов и алкилмеркаптидов с оксиранами проходит без десульфуризации и сопровождается получением замещенных S-(2-гидроксиэтильных) производных. Применение гидроксида натрия в предлагаемом процессе необходимо для переведения исходного 6-замещенного 2-тиоурацила в водорастворимую натриевую соль. Кроме того, анион 2-тиоурацила является частицей, которая на первой стадии осуществляет нуклеофильную атаку на трехчленный оксирановый цикл. Применение небольшого избытка 2-метилоксирана обусловлено необходимостью достижения полной конверсии исходного производного 2-тиоурацила в производное урацила вследствие значительной летучести 2-метилоксирана.The essence of the proposed method is the exchange of the exocyclic sulfur atom of 2-thiouracil to oxygen 2-methyloxyran with the formation of the target uracil in almost quantitative yield
The use of 2-methyloxyran for desulfurization of 2-thiouracil derivatives is unconventional. While thiocarbamide and thiosulfates behave similarly in the reaction with oxiranes, the interaction of aryl mercaptides and alkyl mercaptides with oxiranes proceeds without desulfurization and is accompanied by the production of substituted S- (2-hydroxyethyl) derivatives. The use of sodium hydroxide in the proposed process is necessary to convert the starting 6-substituted 2-thiouracil to a water-soluble sodium salt. In addition, the 2-thiouracil anion is a particle that, in the first stage, carries out a nucleophilic attack on the three-membered oxirane cycle. The use of a small excess of 2-methyloxyran is due to the need to achieve complete conversion of the starting 2-thiouracil derivative to the uracil derivative due to the significant volatility of 2-methyloxyran.
Преимуществом данного способа является возможность получения практически любых производных урацила, многие из которых находят применение как полупродукты синтеза лекарственных веществ, в одну стадию с количественным выходом, а также препаративная простота синтеза и легкость выделения чистых продуктов реакции. The advantage of this method is the ability to obtain virtually any uracil derivatives, many of which are used as intermediates for the synthesis of drugs, in one step with a quantitative yield, as well as preparative ease of synthesis and ease of isolation of pure reaction products.
Предлагаемый способ осуществляется следующим образом. The proposed method is as follows.
К водному раствору гидроксида натрия прибавляют 6-замещенный 2-тиоурацил и перемешивают при температуре 40-50oС до растворения. К полученному раствору, охлажденному до комнатной температуры, при перемешивании прибавляют 2-метилоксиран при мольном соотношении 6-замещенный 2-тиоурацил : 2-метилоксиран : гидроксид натрия 1:1.0-1.2:1. Реакционную массу перемешивают 24 часа при комнатной температуре. По истечении этого времени реакционную смесь доводят концентрированной соляной кислотой до рН 5, перемешивают и фильтруют. Осадок промывают водой и сушат на воздухе до постоянной массы.6-substituted 2-thiouracil is added to the aqueous sodium hydroxide solution and stirred at a temperature of 40-50 ° C. until dissolved. To the resulting solution, cooled to room temperature, 2-methyloxyran was added with stirring at a molar ratio of 6-substituted 2-thiouracil: 2-methyloxyran: sodium hydroxide 1: 1.0-1.2: 1. The reaction mass is stirred for 24 hours at room temperature. After this time, the reaction mixture was adjusted with concentrated hydrochloric acid to pH 5, stirred and filtered. The precipitate is washed with water and dried in air to constant weight.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами. The invention is illustrated by the following examples.
Пример 1. Example 1
Синтез 6-метилурацила.
Synthesis of 6-methyluracil.
К 16 мл 0,25 М водного раствора гидроксида натрия прибавляют исходный 6-метил-2-тиоурацил (0,57 г, 4 ммоля) и перемешивают при температуре 40-50oС до практически полного растворения. К полученному раствору, охлажденному до комнатной температуры, при перемешивании прибавляют 2-метилоксиран (2,55 г, 4,4 ммоля), соотношение исходных реагентов: 6-метил-2-тиоурацил : 2-метилоксиран : гидроксид натрия = 1:1.1:1. Реакционную массу перемешивают 24 часа при комнатной температуре. По истечении этого времени реакционную смесь доводят концентрированной соляной кислотой до рН 5, перемешивают ещe 10 минут и фильтруют. Осадок промывают водой (10 мл) и сушат на воздухе до постоянной массы. Выход 6-метилурацила - количественный.The original 6-methyl-2-thiouracil (0.57 g, 4 mmol) is added to 16 ml of a 0.25 M aqueous solution of sodium hydroxide and stirred at a temperature of 40-50 o C until almost complete dissolution. To the resulting solution, cooled to room temperature, 2-methyloxyran (2.55 g, 4.4 mmol) is added with stirring, the ratio of the starting reagents: 6-methyl-2-thiouracil: 2-methyloxyran: sodium hydroxide = 1: 1.1: 1. The reaction mass is stirred for 24 hours at room temperature. After this time, the reaction mixture was adjusted with concentrated hydrochloric acid to pH 5, stirred for another 10 minutes and filtered. The precipitate was washed with water (10 ml) and dried in air to constant weight. The yield of 6-methyluracil is quantitative.
Т. пл. = 300oС с разложением, что соответствует литературным данным (The Merck Index, 12-th Ed., 1996, p. 6212).T. pl. = 300 o With decomposition, which corresponds to published data (The Merck Index, 12th Ed., 1996, p. 6212).
Пример 2. Example 2
Синтез 6-бензилурацила.
Synthesis of 6-benzyluracil.
Проводится аналогично синтезу 1, за исключением использования в качестве 6-замещенного 2-тиоурацила 6-бензил-2-тиоурацила (0,87 г, 4 ммоля). Соотношение исходных реагентов 6-бензил-2-тиоурацил : 2-метилоксиран : гидроксид натрия = 1:1.1:1. It is carried out analogously to synthesis 1, except for the use of 6-benzyl-2-thiouracil (0.87 g, 4 mmol) as 6-substituted 2-thiouracil. The ratio of the starting reagents 6-benzyl-2-thiouracil: 2-methyloxyran: sodium hydroxide = 1: 1.1: 1.
Выход 6-бензилурацила - количественный. The yield of 6-benzyluracil is quantitative.
Т. пл. = 261-262oС, что соответствует литературным данным (Johnson Т.В., Ambelang J.С., J.Am. Chem. Soc., 1938, v. 60, р. 2941).T. pl. = 261-262 o C, which corresponds to literature data (Johnson T.V., Ambelang J.C., J. Am. Chem. Soc., 1938, v. 60, p. 2941).
Пример 3. Example 3
Синтез 6-(2,6-дифторбензил)урацила.
Synthesis of 6- (2,6-difluorobenzyl) uracil.
Проводится аналогично синтезу 1, за исключением использования в качестве 6-замещенного 2-тиоурацила 6-(2,6-дифторбензил)-2-тиоурацила (1,02 г, 4 ммоля). Соотношение исходных реагентов 6-(2,6-дифторбензил)-2-тиоурацил: 2-метилоксиран: гидроксид натрия = 1:1.1:1. It is carried out analogously to synthesis 1, except for the use of 6- (2,6-difluorobenzyl) -2-thiouracil (1.02 g, 4 mmol) as 6-substituted 2-thiouracil. The ratio of the starting reagents 6- (2,6-difluorobenzyl) -2-thiouracil: 2-methyloxyran: sodium hydroxide = 1: 1.1: 1.
Выход 6-(2,6-дифторбензил)урацила - количественный. The yield of 6- (2,6-difluorobenzyl) uracil is quantitative.
Разлагается выше 300oС.It decomposes above 300 o C.
Масс-спектр m/е: 256 (М+ -Н + F, 7%), 238 (М+, 32%), 219 (М+ -F, 0,1%), 195 (M+-HNCO, 0,8%), 175 (M+ - F - HNCO, 14%), 152 (М+ -2 HNCO, 8%) 127 (2,6 -F2С6Н3СН2, 27%), 68 (М+ - 2,6 - F2C6H3CH2 -HNCO, 100%).Mass spectrum m / e: 256 (M + -H + F, 7%), 238 (M +, 32%), 219 (M + -F, 0.1%), 195 (M + -HNCO, 0, 8%), 175 (M + - F - HNCO, 14%), 152 (M + -2 HNCO, 8%) 127 (2.6 -F 2 C 6 H 3 CH 2 , 27%), 68 (M + - 2.6 - F 2 C 6 H 3 CH 2 -HNCO, 100%).
ИК спектр (KBr): 1660 см-1 (С=0). IR spectrum (KBr): 1660 cm -1 (C = 0).
Пример 4. Example 4
Синтез 6-(2,6-дифторбензил)урацила. Synthesis of 6- (2,6-difluorobenzyl) uracil.
Проводится аналогично синтезу 3, за исключением соотношения исходных реагентов 6-(2,6-дифторбензил)-2-тиоурацил : 2-метилоксиран : гидроксид натрия = 1:1.2:1. It is carried out analogously to synthesis 3, with the exception of the ratio of the starting reagents 6- (2,6-difluorobenzyl) -2-thiouracil: 2-methyloxyran: sodium hydroxide = 1: 1.2: 1.
Выход 6-(2,6-дифторбензил)-2-тиоурацила - количественный. The yield of 6- (2,6-difluorobenzyl) -2-thiouracil is quantitative.
Пример 5. Example 5
Синтез 6-(2,6-дифторбензил)урацила. Synthesis of 6- (2,6-difluorobenzyl) uracil.
Проводится аналогично синтезу 3, за исключением соотношения исходных реагентов 6-(2,6-дифторбензил)-2-тиоурацил : 2-метилоксиран : гидроксид натрия = 1:1:1. It is carried out analogously to synthesis 3, except for the ratio of the starting reagents 6- (2,6-difluorobenzyl) -2-thiouracil: 2-methyloxyran: sodium hydroxide = 1: 1: 1.
Выход 6-(2,6-дифторбензил)урацила - 92%. The yield of 6- (2,6-difluorobenzyl) uracil is 92%.
Как следует из представленных примеров, предложенный нами способ получения 6-замещенных производных урацилов является технологичным, позволяет получать широкий спектр указанных соединений с количественным выходом и высокой чистотой. As follows from the presented examples, our proposed method for producing 6-substituted derivatives of uracils is technologically advanced, it allows to obtain a wide range of these compounds with quantitative yield and high purity.
Claims (1)
где R = СН3, С6Н5СН2, 2,6-F2С6Н3СН2
с использованием 6-замещенного 2-тиоурацила в присутствии водного раствора гидроксида натрия, отличающийся тем, что в качестве 6-замещенного 2-тиоурацила используют 6-метил-2-тиоурацил, 6-бензил-2-тиоурацил или 6-(2,6-дифторбензил)-2-тиоурацил, который подвергают взаимодействию с 2-метилоксираном при мольном соотношении 6-замещенный 2-тиоурацил: 2-метилоксиран: гидроксид натрия, равном 1: 1,0-1,2: 1, с последующим подкислением и выделением целевого продукта.The method of obtaining 6-substituted uracils of the General formula
where R = CH 3 , C 6 H 5 CH 2 , 2,6-F 2 C 6 H 3 CH 2
using 6-substituted 2-thiouracil in the presence of an aqueous solution of sodium hydroxide, characterized in that 6-methyl-2-thiouracil, 6-benzyl-2-thiouracil or 6- (2.6 -difluorobenzyl) -2-thiouracil, which is reacted with 2-methyloxyran at a molar ratio of 6-substituted 2-thiouracil: 2-methyloxyran: sodium hydroxide equal to 1: 1.0-1.2: 1, followed by acidification and isolation target product.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2002100738A RU2212406C1 (en) | 2002-01-08 | 2002-01-08 | Method for preparing 6-substituted uracil |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2002100738A RU2212406C1 (en) | 2002-01-08 | 2002-01-08 | Method for preparing 6-substituted uracil |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2212406C1 true RU2212406C1 (en) | 2003-09-20 |
RU2002100738A RU2002100738A (en) | 2003-10-10 |
Family
ID=29777309
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2002100738A RU2212406C1 (en) | 2002-01-08 | 2002-01-08 | Method for preparing 6-substituted uracil |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2212406C1 (en) |
-
2002
- 2002-01-08 RU RU2002100738A patent/RU2212406C1/en not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JOHNSON TREAT В., SCHROEDER ELMER F. "Pyrimidines. CXXII. Improved methods for the synthesis of orotic acid" J.Am.Chem., 1931, v. 53, p. 1989-1994. HENZE HENRY R., KAHLENBERG EILHARD N. "Utilization of α,γ-dialkyoxyacetoacetates in the synthesis of certain 2-thiouracyla and uracyls" J.Am. Chem, 1958, v. 80, p. l664-1666. M.B.РУБЦОВ, А.Г.БАЙЧИКОВ. Синтетические химико-фармацевтические препараты. - М.: Медицина, 1971 г., с. 251-258. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN107235967B (en) | The synthesis technology of anti-tumor drug Tegafur | |
EP1973920B1 (en) | Process for the preparation of 5-amino-3h-thiazolo [4,5-d] pyrimidin-2-one | |
RU2212406C1 (en) | Method for preparing 6-substituted uracil | |
US11046705B1 (en) | Method for preparing etodolac methyl ester | |
CN1022410C (en) | Pyrimidine derivatives and process for preparing the same | |
ES2913128T3 (en) | Synthesis procedure of 6-chloromethyluracil | |
JPS5949221B2 (en) | Method for producing 3-acylamino-4-homoisotwistane | |
JP2007534659A (en) | Process for producing 2-amino-4,6-dichloro-5-formamidopyrimidine | |
KR100453755B1 (en) | Method of producing thiobarbituric acid derivatives | |
EP0611758B1 (en) | Process for synthesizing 4-halo-5(hydroxymethyl) imidazole compounds and certain novel 4-halo-5(hydroxymethyl) imidazole compounds | |
JPH02115151A (en) | Oduction of alpha-aminoalkanol | |
RU2478626C1 (en) | Method of producing n-(1,5,3-dithiazepan-3-yl)amides | |
RU2405775C1 (en) | 2-(benzylthio)pyrimidine-4,6-(1h,5h)-dione synthesis method | |
JPS59501B2 (en) | guanijinokagobutsunoshinseizohouhou | |
JP4587139B2 (en) | A method for producing an aminoalkoxycarbostyril derivative. | |
JP4738763B2 (en) | Method for producing 3,7 (9) -dihydro-1H-purine-2,6-dithione compound | |
JP2016199489A (en) | Method for producing 2-amino-6-methylnicotinic acid ester | |
SU417427A1 (en) | ||
JP2008239531A (en) | Method for producing 4-cyanotetrahydropyran | |
WO1999044969A1 (en) | Methods for highly selectively o-alkylating amide compounds with the use of copper salts | |
JP2708617B2 (en) | Method for producing 4,4-dialkyl-substituted thiazolidinethione | |
RU2311412C1 (en) | Method for preparing 1,3-di-[4-(6-methyl-4-pyrimidinone-2-thio)methylphenyl]adamantane | |
KR20200046290A (en) | Method for Preparation of Apixaban | |
JPS5993060A (en) | Preparation of cytosines | |
JPH05213952A (en) | Production of aminochloropurine |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100109 |