JP2008239531A - Method for producing 4-cyanotetrahydropyran - Google Patents
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Description
本発明は、4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸アルカリ金属塩から、4-シアノテトラヒドロピランを製造する方法に関する。4-シアノテトラヒドロピランは、例えば、医薬・農薬等の原料や合成中間体として有用な化合物である（例えば、特許文献１参照）。
従来、4-シアノテトラヒドロピランを製造する方法としては、例えば、4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エステルを加水分解させて得られた4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸を、180〜200℃に加熱して、単離収率66％で4-シアノテトラヒドロピランを得る方法が知られている（例えば、非特許文献１参照）。しかしながら、この方法において高い反応温度が必要であり、4-シアノテトラヒドロピランの工業的な製法としては満足するものではなかった。
本発明は、即ち、上記問題点を解決し、温和な条件下、簡便な方法によって、4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸アルカリ金属塩から、4-シアノテトラヒドロピランを高収率で製造出来る、工業的に好適な4-シアノテトラヒドロピランの製法を提供することにある。 That is, the present invention solves the above-mentioned problems, and can produce 4-cyanotetrahydropyran in high yield from 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid alkali metal salt by a simple method under mild conditions. Another object of the present invention is to provide a process for producing industrially suitable 4-cyanotetrahydropyran.
本発明の課題は、一般式（１） The subject of this invention is general formula (1).
（式中、Ｍは、アルカリ金属原子を示す。）
で示される4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸アルカリ金属塩を、アミド類、尿素類、スルホキシド類及びスルホン類からなる群より選ばれる少なくとも１種の溶媒中で反応させることを特徴とする、4-シアノテトラヒドロピランの製造方法によって解決される。
(In the formula, M represents an alkali metal atom.)
Wherein the alkali metal salt of 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid represented by is reacted in at least one solvent selected from the group consisting of amides, ureas, sulfoxides and sulfones, It is solved by a process for producing 4-cyanotetrahydropyran.
本発明により、温和な条件下、簡便な方法によって、4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸アルカリ金属塩から、4-シアノテトラヒドロピランを高収率で製造出来る、工業的に好適な4-シアノテトラヒドロピランの製造方法を提供することが出来る。 According to the present invention, 4-cyanotetrahydropyran can be produced in high yield from 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid alkali metal salt by a simple method under mild conditions. A method for producing tetrahydropyran can be provided.
本発明の反応において使用する4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸金属塩は、前記の一般式（１）で示される。その一般式（１）において、Ｍは、アルカリ金属であり、例えば、リチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子等が挙げられるが、好ましくはナトリウム原子、カリウム原子である。 The 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid metal salt used in the reaction of the present invention is represented by the above general formula (1). In the general formula (1), M is an alkali metal, and examples thereof include a lithium atom, a sodium atom, and a potassium atom, and a sodium atom and a potassium atom are preferable.
本発明の反応は、アミド類、尿素類、スルホキシド類及びスルホン類からなる群より選ばれる少なくとも１種の溶媒中で行うが、使用する溶媒としては、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン等のアミド類；1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン等のスルホン類が挙げられる。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。 The reaction of the present invention is carried out in at least one solvent selected from the group consisting of amides, ureas, sulfoxides and sulfones. Examples of the solvent used include N, N-dimethylformamide, N, Amides such as N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone; Ureas such as 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Sulfones such as sulfolane. In addition, you may use these solvents individually or in mixture of 2 or more types.
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸アルカリ金属塩1gに対して、好ましくは0.1〜100ml、更に好ましくは0.1〜50ml、特に好ましくは0.1〜10mlである。 The amount of the solvent used is appropriately adjusted depending on the uniformity and stirrability of the reaction solution. 50 ml, particularly preferably 0.1 to 10 ml.
本発明の反応は、例えば、4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸アルカリ金属塩及びアミド類、尿素類、スルホキシド類及びスルホン類からなる群より選ばれる少なくとも１種の溶媒を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは50〜160℃、更に好ましくは70〜150℃であり、反応圧力は特に制限されない。 In the reaction of the present invention, for example, 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid alkali metal salt and at least one solvent selected from the group consisting of amides, ureas, sulfoxides and sulfones are mixed and stirred. It is carried out by a method such as reacting while The reaction temperature at that time is preferably 50 to 160 ° C., more preferably 70 to 150 ° C., and the reaction pressure is not particularly limited.
なお、最終生成物である4-シアノテトラヒドロピランは、例えば、反応終了後、濾過、濃縮、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製される。 The final product, 4-cyanotetrahydropyran, is isolated and purified by a general method such as filtration, concentration, distillation, column chromatography, etc. after the reaction is completed.
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。なお、4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸ナトリウム塩の収率は、ジメチル硫酸を用いて4-シアノテトラヒドロピランカルボン酸メチルに誘導した後に、ガスクロマトグラフィーによる分析（内部標準法）により求めた。 Next, the present invention will be specifically described with reference to examples, but the scope of the present invention is not limited thereto. The yield of 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid sodium salt was determined by gas chromatography analysis (internal standard method) after derivatization into methyl 4-cyanotetrahydropyrancarboxylate using dimethyl sulfate. .
参考例１（4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸ナトリウム塩の合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積100mlのガラス製フラスコに、4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸3.11g(20mmol)、ナトリウムメトキシド1.08g(20mmol)及びメタノール50mlを加え、攪拌しながら室温にて1時間反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、白色固体として、純度91.0％の4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸ナトリウム塩3.89gを得た。
4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸ナトリウム塩は、以下の物性値で示される新規な化合物である。
Reference Example 1 (Synthesis of 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid sodium salt)
To a glass flask having an internal volume of 100 ml equipped with a stirrer, a thermometer and a reflux condenser, 3.11 g (20 mmol) of 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid, 1.08 g (20 mmol) of sodium methoxide and 50 ml of methanol were added. The mixture was allowed to react at room temperature for 1 hour with stirring. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated to obtain 3.89 g of 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid sodium salt having a purity of 91.0% as a white solid.
4-Cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid sodium salt is a novel compound represented by the following physical property values.
1H-NMR(DMSO-d6,δ(ppm))；1.70〜1.95(4H,m)、3.41〜3.81(4H,m) 1 H-NMR (DMSO-d 6 , δ (ppm)); 1.70 to 1.95 (4H, m), 3.41 to 3.81 (4H, m)
実施例１（4-シアノテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積30mlのガラス製フラスコに、純度91.0％の4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸ナトリウム塩194.6mg(1.0mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド2mlを加え、攪拌しながら130℃にて6時間反応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーにより分析（内部標準法）したところ、4-シアノテトラヒドロピランが81.0mg生成していた（反応収率；72.9％）。
Example 1 (Synthesis of 4-cyanotetrahydropyran)
To a glass flask having an internal volume of 30 ml equipped with a stirrer, a thermometer and a reflux condenser, 194.6 mg (1.0 mmol) of 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid sodium salt with a purity of 91.0% and N, N-dimethylformamide 2 ml was added and reacted for 6 hours at 130 ° C. with stirring. After completion of the reaction, the reaction solution was analyzed by gas chromatography (internal standard method). As a result, 81.0 mg of 4-cyanotetrahydropyran was formed (reaction yield; 72.9%).
実施例２（4-シアノテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積30mlのガラス製フラスコに、純度91.0％の4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸ナトリウム塩194.6mg(1.0mmol)及びN,N-ジメチルアセトアミド2mlを加え、攪拌しながら130℃にて6時間反応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーにより分析（内部標準法）したところ、4-シアノテトラヒドロピランが94.7mg生成していた（反応収率；85.2％）。
Example 2 (Synthesis of 4-cyanotetrahydropyran)
In a 30 ml glass flask equipped with a stirrer, thermometer and reflux condenser, 194.6 mg (1.0 mmol) of 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid sodium salt with 91.0% purity and N, N-dimethylacetamide 2 ml was added and reacted for 6 hours at 130 ° C. with stirring. After completion of the reaction, the reaction solution was analyzed by gas chromatography (internal standard method). As a result, 94.7 mg of 4-cyanotetrahydropyran was formed (reaction yield; 85.2%).
実施例３（4-シアノテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積30mlのガラス製フラスコに、純度91.0％の4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸ナトリウム塩194.6mg(1.0mmol)及び1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン2mlを加え、攪拌しながら130℃にて6時間反応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーにより分析（内部標準法）したところ、4-シアノテトラヒドロピランが84.6mg生成していた（反応収率；76.1％）。
Example 3 (Synthesis of 4-cyanotetrahydropyran)
A glass flask having an internal volume of 30 ml equipped with a stirrer, a thermometer and a reflux condenser was charged with 194.6 mg (1.0 mmol) of 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid sodium salt having a purity of 91.0% and 1,3-dimethyl- 2 ml of 2-imidazolidinone was added and reacted for 6 hours at 130 ° C. with stirring. After completion of the reaction, the reaction solution was analyzed by gas chromatography (internal standard method). As a result, 84.6 mg of 4-cyanotetrahydropyran was formed (reaction yield; 76.1%).
実施例４（4-シアノテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積30mlのガラス製フラスコに、純度91.0％の4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸ナトリウム塩389.3mg(2.0mmol)、酢酸120mg(2mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド4mlを加え、攪拌しながら130℃にて6時間反応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーにより分析（内部標準法）したところ、4-シアノテトラヒドロピランが214.1mg生成していた（反応収率；96.3％）。
Example 4 (Synthesis of 4-cyanotetrahydropyran)
To a glass flask having an internal volume of 30 ml equipped with a stirrer, a thermometer and a reflux condenser, 389.3 mg (2.0 mmol) of 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid sodium salt with a purity of 91.0%, 120 mg (2 mmol) of acetic acid and 4 ml of N, N-dimethylformamide was added and reacted at 130 ° C. for 6 hours with stirring. After completion of the reaction, the reaction mixture was analyzed by gas chromatography (internal standard method). As a result, 214.1 mg of 4-cyanotetrahydropyran was formed (reaction yield; 96.3%).
実施例５（4-シアノテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積30mlのガラス製フラスコに、純度91.0％の4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸ナトリウム塩194.6mg(1.0mmol)、酢酸60mg(1mmol)及びN,N-ジメチルアセトアミド2mlを加え、攪拌しながら130℃にて6時間反応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーにより分析（内部標準法）したところ、4-シアノテトラヒドロピランが107.7mg生成していた（反応収率；96.9％）。
Example 5 (Synthesis of 4-cyanotetrahydropyran)
In a glass flask having an internal volume of 30 ml equipped with a stirrer, a thermometer and a reflux condenser, 194.6 mg (1.0 mmol) of 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid sodium salt having a purity of 91.0%, 60 mg (1 mmol) of acetic acid and 2 ml of N, N-dimethylacetamide was added and reacted at 130 ° C. for 6 hours with stirring. After completion of the reaction, the reaction solution was analyzed by gas chromatography (internal standard method). As a result, 107.7 mg of 4-cyanotetrahydropyran was formed (reaction yield; 96.9%).
実施例６（4-シアノテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積30mlのガラス製フラスコに、純度91.0％の4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸ナトリウム塩194.6mg(1.0mmol)、酢酸60mg(1mmol)及びジメチルスルホキシド2mlを加え、攪拌しながら130℃にて6時間反応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーにより分析（内部標準法）したところ、4-シアノテトラヒドロピランが91.4mg生成していた（反応収率；82.2％）。
Example 6 (Synthesis of 4-cyanotetrahydropyran)
In a glass flask having an internal volume of 30 ml equipped with a stirrer, a thermometer and a reflux condenser, 194.6 mg (1.0 mmol) of 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid sodium salt having a purity of 91.0%, 60 mg (1 mmol) of acetic acid and 2 ml of dimethyl sulfoxide was added, and the mixture was reacted at 130 ° C. for 6 hours with stirring. After completion of the reaction, the reaction solution was analyzed by gas chromatography (internal standard method). As a result, 91.4 mg of 4-cyanotetrahydropyran was formed (reaction yield; 82.2%).
本発明により、4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸アルカリ金属塩から、4-シアノテトラヒドロピランを製造する方法に関する。4-シアノテトラヒドロピランは、例えば、例えば、医薬・農薬等の原料や合成中間体として有用な化合物である。 The present invention relates to a method for producing 4-cyanotetrahydropyran from 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid alkali metal salt. 4-Cyanotetrahydropyran is, for example, a compound useful as a raw material for pharmaceuticals, agricultural chemicals, and synthetic intermediates.
Claims (4)
で示される4-シアノ-4-カルボン酸アルカリ金属塩を、アミド類、尿素類、スルホキシド類及びスルホン類からなる群より選ばれる少なくとも１種の溶媒中で反応させることを特徴とする、4-シアノテトラヒドロピランの製造方法。 General formula (1)
Wherein the alkali metal salt of 4-cyano-4-carboxylic acid represented by the formula (I) is reacted in at least one solvent selected from the group consisting of amides, ureas, sulfoxides and sulfones, A method for producing cyanotetrahydropyran.
で示される4-シアノ-4-カルボン酸アルカリ金属塩。 General formula (1)
An alkali metal salt of 4-cyano-4-carboxylic acid represented by
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