RU2207869C1 - Enalapril maleate-base pharmaceutical solid composition and method for its preparing - Google Patents
Enalapril maleate-base pharmaceutical solid composition and method for its preparing Download PDFInfo
- Publication number
- RU2207869C1 RU2207869C1 RU2002108595A RU2002108595A RU2207869C1 RU 2207869 C1 RU2207869 C1 RU 2207869C1 RU 2002108595 A RU2002108595 A RU 2002108595A RU 2002108595 A RU2002108595 A RU 2002108595A RU 2207869 C1 RU2207869 C1 RU 2207869C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- starch
- enalapril maleate
- polyvinylpyrrolidone
- composition
- active compound
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, более точно к фармации, и может быть использовано для приготовления фармацевтической твердой композиции, активным соединением которой является эналаприла малеат. The invention relates to medicine, more specifically to pharmacy, and can be used to prepare a pharmaceutical solid composition, the active compound of which is enalapril maleate.
Эналаприла малеат относится к группе лекарственных средств, способных вмешиваться в различные звенья патогенеза при артериальной гипертензии и сердечной недостаточности в результате ингибирующего влияния на ренин - ангиотензин - альдостероновую систему. Enalapril maleate belongs to the group of drugs that can interfere with various pathogenesis links in case of arterial hypertension and heart failure as a result of the inhibitory effect on the renin - angiotensin - aldosterone system.
Лекарственное средство чаще всего вводят в желудочный тракт через рот (peros). Достоинством этого пути является удобство применения, так как не требуется помощь медицинского персонала, а также сравнительная безопасность и отсутствие осложнений, характерных для парентерального введения. The drug is most often injected into the gastric tract through the mouth (peros). The advantage of this path is ease of use, since the help of medical personnel is not required, as well as the comparative safety and absence of complications characteristic of parenteral administration.
При пероральном введении лекарственное средство должно пройти через ряд биологических мембран клеток (слизистой оболочки желудка, печени и т.д.) и только часть его попадает в системный кровоток. Действие препарата во многом зависит от того, насколько велика эта часть. Этот показатель характеризует биодоступность лекарственного средства. При этом на биодоступность лекарственного средства влияют не только путь введения препарата, но и биофармацевтические факторы (лекарственная форма, ее состав, особенности технологии производства препарата). When administered orally, the drug must pass through a number of biological cell membranes (gastric mucosa, liver, etc.) and only part of it enters the systemic circulation. The effect of the drug largely depends on how large this part is. This indicator characterizes the bioavailability of the drug. At the same time, not only the route of administration of the drug, but also biopharmaceutical factors (dosage form, its composition, features of the production technology of the drug) affect the bioavailability of the drug.
После перорального введения эналаприл всасывается в желудочно-кишечном тракте и в результате деэстерификации при гидролизе в печени превращается в активный метаболит - эналаприлат. Под действием препарата снижается сопротивление периферических артерий. При сердечной недостаточности он уменьшает пред - постнагрузку сердца. After oral administration, enalapril is absorbed in the gastrointestinal tract and, as a result of deesterification during hydrolysis in the liver, turns into an active metabolite - enalaprilat. Under the influence of the drug, the resistance of peripheral arteries decreases. In heart failure, it reduces the pre - afterload of the heart.
Таким образом, эналаприл является пролекарством, которое гидролизуется с образованием активного соединения - эналаприлата, ингибирующего ангиотензинпревращающий фермент. Thus, enalapril is a prodrug that hydrolyzes to form the active compound, enalaprilat, which inhibits the angiotensin converting enzyme.
Среди многообразия различных фармацевтических композиций на основе эналаприла малеата удобство и простота применения однозначно выделяют твердые лекарственные формы, поэтому исследования и разработка составов твердых фармацевтических композиций на основе эналаприла малеата продолжаются до настоящею времени. Among the variety of different pharmaceutical compositions based on enalapril maleate, solid dosage forms uniquely distinguish convenience and ease of use, therefore, research and development of solid pharmaceutical compositions based on enalapril maleate continue to the present.
В основном твердые лекарственные формы для перорального введения состоят из одного или нескольких фармацевтически активных соединений и вспомогательных инертных веществ, к которым относятся растворители, наполнители, разбавители, консерванты и стабилизаторы, связующие и скользящие вещества, вкусовые добавки и которые в значительной степени определяют скорость высвобождения фармацевтически активных соединений, скорость и полноту их всасывания, а также стабильность и прочность лекарственной формы. In general, solid dosage forms for oral administration consist of one or more pharmaceutically active compounds and excipients of inert substances, which include solvents, excipients, diluents, preservatives and stabilizers, binders and lubricants, flavoring agents, and which substantially determine the release rate of pharmaceutically active compounds, the speed and completeness of their absorption, as well as the stability and strength of the dosage form.
Известны твердые лекарственные формы на основе эналаприла, используемые в качестве гипотензивных средств, например ЭДНИТ (см. журнал "Фармация", 1,1999 г., с. 46). Solid dosage forms based on enalapril are known to be used as antihypertensive agents, for example, EDNIT (see Pharmacy, 1.1999, p. 46).
Известны твердые лекарственные формы на основе эналаприла, например ЭНАП Н, содержащий по 0,01 г (10 мг) эналаприла и 0,025 г (25 мг) гидрохлортиазида или ЭНАП HL, содержащий по 0,01 г (10 мг) эналаприла и 0,0125 г (12,5 мг) гидрохлортиазида (см. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. 14-е издание, переработанное, исправленное и дополненное. М.: Новая волна, 2000 г., том 1, с. 422-423). Solid dosage forms based on enalapril, for example, ENAP N, containing 0.01 g (10 mg) of enalapril and 0.025 g (25 mg) of hydrochlorothiazide or ENAP HL, containing 0.01 g (10 mg) of enalapril and 0.0125 are known g (12.5 mg) of hydrochlorothiazide (see Mashkovsky MD Medicines. A manual for doctors. 14th edition, revised, corrected and supplemented. M: New wave, 2000, volume 1, p. 422 -423).
Известна твердая лекарственная форма эналаприла и способ ее получения (см. патент Российской Федерации 2165251, кл. А 61 К 9/20, А 61 Р 9/12, дата подачи заявки 06.09.2000 г., дата публикации 27.02.2000 г., заявитель: Федеральное государственное унитарное предприятие Московское производственное химико-фармацевтическое объединение им. Н.А.Семашко). A solid dosage form of enalapril and a method for its preparation are known (see patent of the Russian Federation 2165251, class A 61 K 9/20, A 61 P 9/12, application filing date 06.09.2000, publication date 02.27.2000, applicant: Federal State Unitary Enterprise Moscow Production Chemical-Pharmaceutical Association named after N.A.Semashko).
Известная твердая лекарственная форма содержит в качестве активного соединения эналаприла малеат и вспомогательные инертные вещества при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Эналаприла малеат - 4,5-5,5
Натрия гидрокарбонат - 0,5-1,5
Молочный сахар (лактоза) - 70,0-90,0
Крахмал картофельный - 7,0-15,0
Поливинилпирролидон - 1,0-3,6
Стеарат магния - 0,4-1,0
В состав известной твердой лекарственной формы введен натрия гидрокарбонат, который при длительном применении препарата может вызвать раздражение слизистой пищеварительного тракта.Known solid dosage form contains as an active compound enalapril maleate and auxiliary inert substances in the following ratio of components, wt.%:
Enalapril Maleate - 4.5-5.5
Sodium bicarbonate - 0.5-1.5
Milk sugar (lactose) - 70.0-90.0
Potato starch - 7.0-15.0
Polyvinylpyrrolidone - 1.0-3.6
Magnesium Stearate - 0.4-1.0
The composition of the known solid dosage form introduced sodium bicarbonate, which with prolonged use of the drug can cause irritation of the digestive tract.
Способ получения твердой лекарственной формы на основе эналаприла, включающий подготовку сырья, смешение указанного активного соединения с наполнителем, представляющим собой комбинацию крахмала картофельного и молочного сахара (лактозы), увлажнение, грануляцию, сушку, опудривание и таблетирование. При этом увлажнение осуществляется за счет 6,6-15,0%-ного раствора поливинилпирролидона в этиловом спирте, а влажное гранулирование осуществляют при распылении спиртового раствора поливинилпирролидона над псевдоожиженной массой. A method for preparing a solid dosage form based on enalapril, comprising preparing a raw material, mixing said active compound with an excipient that is a combination of potato and milk sugar starch (lactose), moisturizing, granulating, drying, dusting and tableting. In this case, humidification is carried out due to a 6.6-15.0% solution of polyvinylpyrrolidone in ethyl alcohol, and wet granulation is carried out by spraying an alcoholic solution of polyvinylpyrrolidone over a fluidized mass.
В известном технологическом процессе изготовления таблеток используются летучие органические растворители, что требует защиты персонала от вредных для здоровья испарений, а оборудование - дополнительных противопожарных и противовзрывоопасных мер, а это в свою очередь приводит к удорожанию технологического процесса и увеличению себестоимости таблеток. In the well-known technological process for the manufacture of tablets, volatile organic solvents are used, which requires the protection of personnel from harmful fumes, and the equipment requires additional fire and explosion protection measures, which in turn leads to an increase in the cost of the technological process and an increase in the cost of tablets.
Известна твердая лекарственная форма (фармацевтическая твердая композиция) на основе эналаприла малеата (см. патент Российской Федерации 2140261, кл. А 61 К 9/20, А 61 К 31/40, дата подачи заявки 03.04.1997 г., дата публикации 27.10.1999 г., заявитель: Открытое акционерное общество "АЙ СИ ЭН Лексредства"), выбранная в качестве прототипа. A solid dosage form (pharmaceutical solid composition) based on enalapril maleate is known (see patent of the Russian Federation 2140261, class A 61 K 9/20, A 61 K 31/40, filing date 03/04/1997, publication date 27.10. 1999, applicant: Open Joint-Stock Company "AI Leksredstva"), selected as a prototype.
Известная твердая лекарственная форма (фармацевтическая твердая композиция) содержит в качестве активного соединения эналаприла малеат и вспомогательные инертные вещества при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Эналаприла малеат - Терапевтически эффектное количество
Лактоза - 48,0-52,0
Крахмал - 33,0-42,0
Поливинилпирролидон - 1,0-2,0
Стеарат кальция или магния - 1,0
Способ получения твердой лекарственной формы (фармацевтической твердой композиции) на основе эналаприла, включающий подготовку сырья, смешение указанного активного соединения с наполнителем, представляющим собой комбинацию крахмала картофельного и молочного сахара (лактозы), увлажнение, грануляцию, сушку, опудривание и таблетирование. При этом увлажнение осуществляется спиртовым раствором поливинилпирролидона, а опудривание осуществляется опудривающей смесью, состоящей из крахмала и стеарата кальция или магния. Причем 17-60% от массы крахмала входит в состав гранул, 40-83% - в состав опудривающей смеси.Known solid dosage form (pharmaceutical solid composition) contains as an active compound enalapril maleate and auxiliary inert substances in the following ratio, wt.%:
Enalapril Maleate - Therapeutically Effective Amount
Lactose - 48.0-52.0
Starch - 33.0-42.0
Polyvinylpyrrolidone - 1.0-2.0
Calcium or Magnesium Stearate - 1.0
A method for preparing a solid dosage form (pharmaceutical solid composition) based on enalapril, comprising preparing a raw material, mixing said active compound with an excipient that is a combination of potato and milk sugar starch (lactose), moisturizing, granulating, drying, dusting and tableting. In this case, moistening is carried out with an alcohol solution of polyvinylpyrrolidone, and dusting is carried out with a dusting mixture consisting of starch and calcium or magnesium stearate. Moreover, 17-60% by weight of starch is part of the granules, 40-83% - as part of the dusting mixture.
Известное техническое решение - прототип обладает рядом существенных недостатков. A well-known technical solution - the prototype has a number of significant disadvantages.
Применение в качестве увлажнителя спиртового раствора поливинилпирролидона приводит к значительному увеличению себестоимости таблеток. The use of an alcohol solution of polyvinylpyrrolidone as a humidifier leads to a significant increase in the cost of tablets.
При этом таблетка с заявленным составом и получаемая известным способом имеет относительно низкую распадаемость, растворимость и стабильность при хранении. In this case, a tablet with the claimed composition and obtained in a known manner has a relatively low disintegration, solubility and storage stability.
Задачей заявляемого технического решения является устранение указанных недостатков, так как по-прежнему актуальным является создание фармацевтической твердой композиции на основе эналаприла малеата, которая удовлетворяла бы всем требованиям стандарта на фармацевтическое средство. The objective of the proposed technical solution is to eliminate these disadvantages, since it is still relevant to create a pharmaceutical solid composition based on enalapril maleate, which would satisfy all the requirements of the standard for a pharmaceutical agent.
Решение поставленной задачи и преимущества заявляемого изобретения вытекают из последующего подробного описания фармацевтической твердой композиции на основе эналаприла малеата и конкретных примеров ее изготовления. The solution of the problem and the advantages of the claimed invention arise from the following detailed description of the pharmaceutical solid composition based on enalapril maleate and specific examples of its manufacture.
Поставленная задача решается за счет того, что фармацевтическая твердая композиция на основе эналаприла малеата, содержащая в качестве активного соединения эналаприла малеат и в качестве вспомогательных инертных веществ лактозу, крахмал, поливинилпирролидон, стеарат кальция или магния, согласно изобретению в качестве вспомогательных инертных веществ она дополнительно содержит тальк при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Эналаприла малеат - 3,8-4,7
Лактоза - 40-60
Крахмал - 25-55
Поливинилпирролидон - 1,0-10,0
Стеарат кальция или магния - 0,4-1,0
Тальк - 1,0-3,0
Кроме того, поставленная задача решается за счет того, что в способе получения фармацевтической твердой композиции на основе эналаприла малеата, содержащей в качестве активного соединения эналаприла малеат и вспомогательные инертные вещества, включающем подготовку сырья, смешение указанного активного соединения с наполнителем, представляющим собой комбинацию крахмала и лактозы, увлажнение раствором поливинилпирролидона, грануляцию, сушку, опудривание опудривающей смесью и таблетирование, согласно изобретению массовое соотношение в наполнителе крахмал : лактоза составляет 1:1-1,5 соответственно, а увлажнение осуществляют за счет комбинированного увлажнителя, содержащего 2-4%-ный раствор крахмального клейстера и 15-20%-ный раствор поливинилпирролидона при массовом соотношении комбинированного увлажнителя к увлажняемой массе 1:3-5.The problem is solved due to the fact that the pharmaceutical solid composition based on enalapril maleate, containing as active compounds enalapril maleate and as auxiliary inert substances, lactose, starch, polyvinylpyrrolidone, calcium or magnesium stearate, according to the invention, it additionally contains auxiliary inert substances talc in the following ratio of components, wt.%:
Enalapril Maleate - 3.8-4.7
Lactose - 40-60
Starch - 25-55
Polyvinylpyrrolidone - 1.0-10.0
Calcium or Magnesium Stearate - 0.4-1.0
Talc - 1.0-3.0
In addition, the task is solved due to the fact that in the method for producing a pharmaceutical solid composition based on enalapril maleate containing enalapril maleate as an active compound and auxiliary inert substances, including preparing raw materials, mixing said active compound with an excipient, which is a combination of starch and lactose, moistening with a solution of polyvinylpyrrolidone, granulation, drying, dusting with a dusting mixture and tabletting, according to the invention, the mass ratio starch: lactose in the filler is 1: 1-1.5, respectively, and hydration is carried out by means of a combined humidifier containing a 2-4% solution of starch paste and a 15-20% solution of polyvinylpyrrolidone in a mass ratio of combined humidifier to the wetted mass 1: 3-5.
Для решения поставленной задачи в способе согласно изобретению 0,5-1% от массы содержащего в фармацевтической твердой композиции крахмала вводят в состав крахмального клейстера, 93-95% - в состав наполнителя, а 5-7% - в состав опудривающей смеси, включающей крахмал, тальк, стеарат кальция или магния. To solve the problem in the method according to the invention, 0.5-1% by weight of the starch contained in the pharmaceutical solid composition is introduced into the composition of starch paste, 93-95% into the filler composition, and 5-7% into the dusting mixture comprising starch , talc, calcium or magnesium stearate.
При этом согласно изобретению фармацевтическая твердая композиция выполнена в форме таблетки. Moreover, according to the invention, the pharmaceutical solid composition is in the form of a tablet.
Заявляемая фармацевтическая твердая композиция является препаратом гипотензивного действия и может быть использована при лечении артериальной гипертонии и сердечной недостаточности. The inventive pharmaceutical solid composition is a hypotensive drug and can be used in the treatment of arterial hypertension and heart failure.
Активным соединением в заявляемой фармацевтической твердой композиции является эналаприл в виде соли малеиновой кислоты - эналаприла малеата. Эналаприл является производным двух аминокислот - L-аланина и L-пролина (их моноэтиловый спирт) и имеет следующую химическую формулу: 1-[N-[(S)-1-карбокси-3-фенилпропил]-L-аланин]-L-пролин-1'-этиловый эфир. The active compound in the claimed pharmaceutical solid composition is enalapril in the form of a maleic acid salt, enalapril maleate. Enalapril is a derivative of two amino acids - L-alanine and L-proline (their monoethyl alcohol) and has the following chemical formula: 1- [N - [(S) -1-carboxy-3-phenylpropyl] -L-alanine] -L- proline-1'-ethyl ether.
Свойства и качества конечной таблетки в большой степени зависит от вспомогательных инертных веществ, поэтому в дополнение к активному соединению предлагаемая фармацевтическая твердая композиция в качестве вспомогательных инертных веществ содержит лактозу, крахмал, поливинилпирролидон, стеарат магния, тальк. При этом состав и количество вспомогательных инертных веществ являются оптимальными и выявлены экспериментально. The properties and qualities of the final tablet largely depend on auxiliary inert substances, therefore, in addition to the active compound, the proposed pharmaceutical solid composition contains lactose, starch, polyvinylpyrrolidone, magnesium stearate, talc as auxiliary inert substances. Moreover, the composition and amount of auxiliary inert substances are optimal and are experimentally identified.
Предлагаемое соотношение активного соединения и вспомогательных инертных веществ является также оптимальным, найдено экспериментально и обеспечивает получение качественных таблеток с высоким терапевтическим действием активного соединения и которые соответствуют требованиям Государственной фармакопее XI по прочности, растворяемости, распадаемости и т.д. The proposed ratio of active compound and auxiliary inert substances is also optimal, experimentally found and provides high-quality tablets with high therapeutic effect of the active compound and which meet the requirements of the State Pharmacopoeia XI for strength, solubility, disintegration, etc.
Несоблюдение предела соотношения одного из компонентов композиции при соблюдении заявляемых пределов соотношений всех остальных компонентов композиции не позволяет достичь положительного эффекта. Failure to comply with the limit ratio of one of the components of the composition while observing the claimed limits of the ratios of all other components of the composition does not allow to achieve a positive effect.
Заявляемая фармацевтическая твердая композиция структурно представляет собой спрессованные между собой гранулы размером преимущественно 2-4 мм, содержащие названное выше активное соединение, лактозу и крахмал, взятый в основном в количестве 93-95% от массы всего крахмала, присутствующего в заявляемой композиции. The inventive pharmaceutical solid composition is structurally constituted between each other granules of predominantly 2-4 mm in size containing the above-mentioned active compound, lactose and starch, taken mainly in the amount of 93-95% by weight of the total starch present in the claimed composition.
Кроме того, гранулы содержат матрицы на основе крахмала и поливинилпирролидона, образованные из 2-4%-ного раствора крахмального клейстера (0,5-1 мас. % сухого крахмала) и 15-20%-ного водного раствора поливинилпирролидона (1,0-10,0 мас.% сухого поливинилпирролидона). Активное соединение находится в тесном контакте с названными матрицами. Гранулы опудрены опудривающей смесью, включающей стеарат магния, тальк, крахмал, взятый в основном в количестве 5-7% от массы всего крахмала, присутствующего в заявляемой композиции. In addition, the granules contain matrices based on starch and polyvinylpyrrolidone, formed from a 2-4% solution of starch paste (0.5-1 wt.% Dry starch) and a 15-20% aqueous solution of polyvinylpyrrolidone (1.0- 10.0 wt.% Dry polyvinylpyrrolidone). The active compound is in close contact with these matrices. The granules are dusted with a dusting mixture comprising magnesium stearate, talc, starch, taken mainly in the amount of 5-7% by weight of the total starch present in the inventive composition.
Заявляемая композиция включает наполнители, которые облегчают прессование порошковых материалов и придают таблеткам прочность. В качестве такого наполнителя в заявляемой композиции используют комбинацию из крахмала и лактозы. Лактоза представляет собой дисахарид, пригодный для прессования, в частности с точки зрения сыпучести предпочтительна безводная лактоза, хотя можно применять водную быстросыпучую лактозу. Присутствие в заявляемой композиции указанного в наполнителе количества крахмала и лактозы (1:1-1,5 соответственно) не только облегчает прессование, но и позволяет существенно повысить скорость высвобождения активного соединения, обеспечивая при этом высокие показатели высвобождения. The inventive composition includes fillers that facilitate the pressing of powder materials and give tablets strength. As such a filler in the inventive composition, a combination of starch and lactose is used. Lactose is a compressible disaccharide, in particular anhydrous lactose is preferred from the viewpoint of flowability, although aqueous, quick-flowing lactose can be used. The presence in the inventive composition of the amount of starch and lactose indicated in the filler (1: 1-1.5, respectively) not only facilitates pressing, but also allows to significantly increase the release rate of the active compound, while ensuring high rates of release.
В качестве связующего, скользящего и разрыхляющего вещества использовали крахмал, количество которого было определено экспериментально. Присутствие в заявляемой композиции указанного количества крахмала в значительной степени определяет скорость высвобождения (скорость ускорения дезинтеграции таблетки после проглатывания для обеспечения быстрого высвобождения активного соединения), скорость и полноту всасывания активного соединения (биодоступность), а также ее стабильность. Кроме того, крахмал обеспечивает условия для проникновения жидкости (воды и/или пищеварительных соков) в фармацевтическую твердую композицию. Уменьшение крахмала (менее 25,0% от массы таблетки) приводит к увеличению времени распадаемости таблеток, а увеличение крахмала (более 55,0% от массы таблетки) - к уменьшению прочности, стабильности и увеличению истираемости таблеток. As a binder, a glidant and a loosening agent, starch was used, the amount of which was determined experimentally. The presence of the indicated amount of starch in the claimed composition largely determines the rate of release (the rate of acceleration of the disintegration of the tablet after swallowing to ensure the rapid release of the active compound), the speed and completeness of absorption of the active compound (bioavailability), as well as its stability. In addition, starch provides the conditions for the penetration of liquid (water and / or digestive juices) into the pharmaceutical solid composition. A decrease in starch (less than 25.0% by weight of the tablet) leads to an increase in the disintegration time of the tablets, and an increase in starch (more than 55.0% by weight of the tablet) leads to a decrease in the strength, stability and increase of the abrasion of the tablets.
Предполагается, что присутствие полимера способствует смачиванию и растворению плохо растворимых активных соединений. В заявляемой композиции используют такой полимер, как поливинилпирролидон медицинский низкомолекулярный с молекулярной массой 8000-12000, количество которого было определено экспериментально. The presence of the polymer is believed to aid in the wetting and dissolution of poorly soluble active compounds. In the inventive composition using a polymer such as medical low molecular weight polyvinylpyrrolidone with a molecular weight of 8000-12000, the amount of which was determined experimentally.
Выбор именно этого полимера обусловлен тем, что он разрешен к применению при изготовлении лекарства в качестве вспомогательного вещества, не взаимодействующего с активным соединением, не токсичен, хорошо растворим и выпускается промышленностью. Включение в заявляемую композицию поливинилпирролидона приводит к значительному увеличению скорости растворения активного соединения - эналаприла малеата. The choice of this particular polymer is due to the fact that it is approved for use in the manufacture of drugs as an auxiliary substance that does not interact with the active compound, is non-toxic, highly soluble and is commercially available. The inclusion of the claimed composition of polyvinylpyrrolidone leads to a significant increase in the dissolution rate of the active compound - enalapril maleate.
Основными критериями выбора количества лактозы, крахмала, поливинилпирролидона являлась фармацевтическая и терапевтическая целесообразность. The main criteria for choosing the amount of lactose, starch, polyvinylpyrrolidone was pharmaceutical and therapeutic expediency.
В качестве скользящих веществ в заявляемой композиции используют вспомогательные инертные вещества, которые снижают трение между частицами внутри таблетки, снижая силы реакции, появляющиеся на стенках матрицы. В предлагаемой композиции в качестве скользящих веществ применяют крахмал, стеарат магния и тальк. Включение этих веществ в заявляемую композицию усиливают скольжение и обеспечивают равномерное заполнение пространства в матрице, получая при этом таблетки с постоянным весом. As sliding substances in the claimed composition using auxiliary inert substances that reduce friction between particles inside the tablet, reducing the reaction forces that appear on the walls of the matrix. In the proposed composition as a moving substance used starch, magnesium stearate and talc. The inclusion of these substances in the claimed composition enhance the slip and provide uniform filling of the space in the matrix, while receiving tablets with constant weight.
Присутствие в заявляемой композиции стеарата магния обеспечивает эффект скольжения, необходимый на стадии прессования, так как именно достижение эффекта скольжения обуславливает однородность механических и физических свойств в объеме лекарственной формы, способствуя при этом образованию гладкой поверхности таблетки. Однако поскольку стеарат магния затрудняет проникновение пищеварительных жидкостей в пористую структуру лекарственной формы и ухудшает ее распадаемость, гранулы заявляемой композиции опудрены смесью стеарата магния, взятого в количестве не более 1 мас.ч., крахмала, взятого в количестве 5-7% от общей массы содержащего крахмала, и талька, взятого в количестве не более 3 мас.ч. The presence of magnesium stearate in the claimed composition provides the sliding effect required at the pressing stage, since it is the achievement of the sliding effect that determines the uniformity of mechanical and physical properties in the volume of the dosage form, thereby contributing to the formation of a smooth tablet surface. However, since magnesium stearate impedes the penetration of digestive fluids into the porous structure of the dosage form and worsens its disintegration, the granules of the claimed composition are dusted with a mixture of magnesium stearate, taken in an amount of not more than 1 parts by weight, starch taken in an amount of 5-7% of the total weight containing starch, and talc taken in an amount of not more than 3 parts by weight
Присутствие в заявляемой композиции талька обеспечивает не только эффект скольжения, но и придает готовым таблеткам блеск. The presence of talc in the claimed composition provides not only a sliding effect, but also gives the finished tablets shine.
При этом уменьшение скользящих веществ: стеарата магния (менее 0,4% от массы таблетки) и талька (менее 1,0% от массы таблетки) приводит к нетехнологичности процесса таблетирования, т.е. к ухудшению скользящих свойств гранулянта в процессе таблетирования, а увеличение количества смазывающих веществ: стеарата магния (более 1,0% от массы таблетки) и талька (более 3,0% от массы таблетки) не приводят к значительному улучшению технологических характеристик массы для таблетирования, и, кроме того, запрещено требованиями Государственной фармакопеи XI, выпуск 2. At the same time, a decrease in moving substances: magnesium stearate (less than 0.4% by weight of the tablet) and talc (less than 1.0% by weight of the tablet) leads to the low-tech tableting process, i.e. deterioration of the sliding properties of the granulate during the tabletting process, and an increase in the number of lubricants: magnesium stearate (more than 1.0% by weight of the tablet) and talc (more than 3.0% by weight of the tablet) do not significantly improve the technological characteristics of the mass for tabletting, and, in addition, is prohibited by the requirements of the State Pharmacopoeia XI, issue 2.
Как видно из вышеизложенного, только предложенные интервалы соотношений компонентов являются оптимальными и позволяют получить нетоксичное лекарственное средство в виде таблетки и отвечающее требованиям научно-технической документации по всем показателям. As can be seen from the above, only the proposed intervals of the ratios of the components are optimal and allow you to get a non-toxic drug in the form of tablets and that meets the requirements of scientific and technical documentation for all indicators.
Новым в предлагаемом способе по сравнению с прототипом является то, что смесь компонентов, включающую эналаприла малеат и наполнитель, увлажняют комбинированным увлажнителем, состоящем из 2-4%-ного раствора крахмального клейстера и 15-20%-ного раствора поливинилпирролидона, при этом массовое соотношение комбинированного увлажнителя к увлажняемой массе составляет 1:3-5. Указанная концентрация крахмала (2-4%) в клейстере и поливинилпирролидона (15-20%) в растворе имеет существенное значение. Увеличение концентрации приводит к увеличению вязкости раствора, что приводит к получению более прочных гранул, а это в свою очередь приводит к увеличению времени распадаемости и ухудшению растворимости. Уменьшение концентрации нецелесообразно, поскольку клейстер теряет вяжущие свойства, что ухудшает последующую грануляцию. New in the proposed method compared to the prototype is that the mixture of components, including enalapril maleate and filler, is moistened with a combination humidifier consisting of a 2-4% solution of starch paste and 15-20% solution of polyvinylpyrrolidone, while the mass ratio combined humidifier to the moistened mass is 1: 3-5. The indicated concentration of starch (2-4%) in the paste and polyvinylpyrrolidone (15-20%) in the solution is significant. An increase in concentration leads to an increase in the viscosity of the solution, which leads to the production of more durable granules, and this in turn leads to an increase in the disintegration time and the deterioration of solubility. The decrease in concentration is impractical because the paste loses its astringent properties, which worsens the subsequent granulation.
Использование при получении гранулянта комбинированного увлажнителя при заявляемом соотношении увлажнителя к увлажняемой массе обеспечивает хорошую адгезию активного соединения и вспомогательных инертных веществ, что способствует существенному повышению прочности таблетки и тем самым уменьшает их отбраковку в процессе фасовки. The use of a combined humidifier upon receipt of the granulant with the claimed ratio of humidifier to wettable mass provides good adhesion of the active compound and auxiliary inert substances, which contributes to a significant increase in tablet strength and thereby reduces their rejection during packaging.
Количество вводимого в состав увлажнителя крахмала составляет 0,5-1% от общей массы крахмала, содержащего в заявляемой композиции. Остальную часть крахмала применяют в качестве наполнителя совместно с лактозой в массовом соотношении 1:1-1,5 соответственно. Изменение этих соотношений ухудшает технологические свойства гранулянта (сыпучесть, прессуемость) и затрудняет проведение процесса таблетирования. The amount of starch added to the humidifier is 0.5-1% of the total mass of starch contained in the inventive composition. The rest of the starch is used as a filler together with lactose in a mass ratio of 1: 1-1.5, respectively. A change in these ratios affects the technological properties of the granulate (flowability, compressibility) and complicates the process of tableting.
Использование для опудривания смеси, состоящей из крахмала, стеарата магния и талька, также обеспечивает хорошую адгезию активного соединения и вспомогательных инертных веществ, что способствует существенному повышению прочности таблетки и тем самым уменьшает их отбраковку в процессе фасовки. The use of a dusting mixture consisting of starch, magnesium stearate and talc also provides good adhesion of the active compound and auxiliary inert substances, which contributes to a significant increase in tablet strength and thereby reduces their rejection during packaging.
Таким образом, сочетание названных особенностей заявляемой композиции позволило добиться ее распадаемости при приеме внутрь за 5-7 минут. Растворимость заявляемой композиции значительно возросла и как следствие этого улучшилась биодоступность активного соединения эналаприла малеата. Thus, a combination of the above features of the claimed composition made it possible to disintegrate when taken orally in 5-7 minutes. The solubility of the claimed composition has increased significantly and as a result, the bioavailability of the active compound enalapril maleate has improved.
При этом заявляемая композиция обладает хорошей механической прочностью - не разрушается при нагрузке, достигающей 4 кг. In this case, the claimed composition has good mechanical strength - does not collapse under a load reaching 4 kg.
Заявляемая композиция имеет высокую химическую стабильность - после 2-х лет хранения содержание примесей не вышло за пределы, установленные нормативной документацией, и составило менее 1,0%. The inventive composition has high chemical stability - after 2 years of storage, the content of impurities did not go beyond the limits established by the regulatory documentation, and amounted to less than 1.0%.
Заявляемое техническое решение имеет отличия от прототипа (см. патент Российской Федерации 2140261, кл. А 61 К 9/20, А 61 К 31/40, дата подачи заявки 03.04.1997 г. , дата публикации 27.10.1999 г., заявитель: Открытое акционерное общество "АЙ СИ ЭН Лексредства"), следовательно, соответствует критерию "новизна", не следует явным образом из изученного уровня техники, то есть имеет изобретательский уровень. The claimed technical solution has differences from the prototype (see patent of the Russian Federation 2140261, class A 61 K 9/20, A 61 K 31/40, filing date 03/04/1997, publication date 10/27/1999, applicant: Open Joint-Stock Company "AI Leksredstva"), therefore, meets the criterion of "novelty", does not follow explicitly from the studied prior art, that is, it has an inventive step.
Заявляемое техническое решение может быть получено и использовано в промышленности, следовательно, соответствует критерию "промышленная применимость". The claimed technical solution can be obtained and used in industry, therefore, meets the criterion of "industrial applicability".
Пример конкретного выполнения
Приготовление фармацевтической твердой композиции на основе эналаприла малеата осуществляют путем подготовки сырья, приготовления комбинированного увлажнителя, смешивания, увлажнения, влажного гранулирования, сушки гранулянта, сухого гранулирования и опудривания с последующим таблетированием.Concrete example
The preparation of a pharmaceutical solid composition based on enalapril maleate is carried out by preparing raw materials, preparing a combined humidifier, mixing, moisturizing, wet granulating, drying the granulate, dry granulating and dusting, followed by tableting.
1. Подготовка сырья включает просеивание эналаприла, лактозы, крахмала и сушку крахмала (5-7% от массы таблетки), используемого для опудривания, до 5-7% влажности. 1. Preparation of raw materials includes sifting enalapril, lactose, starch and drying starch (5-7% by weight of the tablet) used for dusting to 5-7% moisture.
2. Приготовление комбинированного увлажнителя. 2. Preparation of a combined humidifier.
Приготавливают 15%-ный водный раствор поливинилпирролидона. Приготавливают 4%-ный раствор крахмального клейстера. Готовые растворы объединяют
3. Смешивание.A 15% aqueous solution of polyvinylpyrrolidone is prepared. A 4% starch paste solution is prepared. Ready solutions combine
3. Mixing.
На весах взвешивают 43 г эналаприла малеата, 433,5 г крахмала 20%-ной влажности, 500 г лактозы. 43 g of enalapril maleate, 433.5 g of starch of 20% moisture, 500 g of lactose are weighed on the scales.
В смеситель загружают эналаприла малеат, крахмал и лактозу и перемешивают не менее 5-10 минут. Enalapril maleate, starch and lactose are loaded into the mixer and mixed for at least 5-10 minutes.
По окончании перемешивания в смеситель подают комбинированный увлажнитель и перемешивают таблеточную массу в течение 10-15 минут для достижения равномерности увлажнения. At the end of mixing, a combined humidifier is fed into the mixer and the tablet mass is mixed for 10-15 minutes to achieve uniform moisturization.
4. Влажное гранулирование. 4. Wet granulation.
Увлажненную таблеточную массу пропускают через гранулятор с размером ячеек сетки 2 мм. The moistened tablet mass is passed through a granulator with a mesh size of 2 mm.
При этом образуются гранулы, состоящие из эналаприла малеата, крахмала, лактозы и поливинилпирролидона. In this case, granules are formed consisting of enalapril maleate, starch, lactose and polyvinylpyrrolidone.
5. Сушка гранулятора. 5. Drying the granulator.
Сушку гранулятора производят в вакуум-сушильном шкафу при температуре 45-50oС в течение 1,5-4 часов. При сушке достигается оптимальный гранулометрический состав таблеточной массы.The granulator is dried in a vacuum oven at a temperature of 45-50 o C for 1.5-4 hours. When drying, the optimal particle size distribution of the tablet mass is achieved.
6. Cyхоe гранулирование и опудривание. 6. Cycoe granulation and dusting.
На весах отвешивают крахмал 5-7%-ной влажности, стеарат магния и тальк. Starch of 5-7% moisture, magnesium stearate and talc are weighed on the scales.
Высушенную таблеточную массу пропускают через гранулятор и добавляют к ней небольшими порциями отвешенные количества крахмала, стеарата магния и талька. The dried tablet mass is passed through a granulator and weighed into it in small portions weighed amounts of starch, magnesium stearate and talc.
Сухой гранулят засыпают в смеситель, добавляют опудривающую смесь и перемешивают в течение 5-10 минут. Dry granulate is poured into the mixer, add dusting mixture and mix for 5-10 minutes.
7. Таблетирование. 7. Tableting.
Подготовленную таблеточную массу таблетируют на таблеточном прессе, предварительно отрегулировав среднюю массу таблеток и установив оптимальное давление. При прессовании гранул поливинилпирролидон и крахмал образуют матрицу, обеспечивающую быструю распадаемость и выделение в организм активного соединения эналаприла малеата и достаточную прочность таблеток. The prepared tablet mass is tabletted on a tablet press, having previously adjusted the average weight of the tablets and setting the optimal pressure. When granules are pressed, polyvinylpyrrolidone and starch form a matrix, which ensures rapid disintegration and release of the active compound enalapril maleate into the body and sufficient tablet strength.
Затем таблетки обеспыливают и направляют на упаковку. Then the tablets are dedusted and sent to the packaging.
Таблетки на основе эналаприла имеют белый с желтоватым оттенком цвет, гладкую и ровную поверхность, плоскоцилиндрическую форму с фаской и риской. Enalapril based tablets have a white with a yellowish tint color, a smooth and even surface, a flat-cylindrical shape with a chamfer and a risk.
Средняя масса таблеток 230 мг, диаметр 8 мм и высота 3,6+0,4 мм. The average weight of the tablets is 230 mg, a diameter of 8 mm and a height of 3.6 + 0.4 mm.
Таблетки по геометрической форме и размеру отвечают требованиям отраслевого стандарта (ОСТ 67-7-170-75), по внешнему виду, прочности, растворению, распадаемости и другим показателям соответствуют требованиям Государственной фармакопеи XI. Tablets in geometric shape and size meet the requirements of the industry standard (OST 67-7-170-75), in appearance, strength, dissolution, disintegration and other indicators meet the requirements of the State Pharmacopoeia XI.
Для оценки растворения таблеток используют показатель Т100%, означающий время, в течение которого активное соединение полностью переходит в раствор. Определение значения Т100% проводят согласно Государственной фармакопее СССР XI, выпуск 2, с. 154, используя прибор "Вращающая корзина". Среда растворения - вода.To assess the dissolution of the tablets, a T 100% value is used, which means the time during which the active compound completely passes into solution. The determination of the value of T 100% is carried out according to the State Pharmacopoeia of the USSR XI, issue 2, p. 154 using the Rotating Basket. The dissolution medium is water.
При объеме растворения 500 мл и скорости вращения корзинки 100 об/мин получили, что количество активного соединения эналаприла малеата, перешедшего в раствор через 45 минут, было более 80% от количества, содержащегося в таблетке. With a dissolution volume of 500 ml and a basket rotation speed of 100 rpm, it was obtained that the amount of the active compound enalapril maleate, which passed into the solution after 45 minutes, was more than 80% of the amount contained in the tablet.
Полученные опытные серии таблеток были заложены на ускоренное и естественное хранение для изучения стабильности препарата и установления срока годности. В результате работы отмечено, что таблетки, активным соединением которых является эналаприла малеат, стабильны при хранении и не изменяют своих показателей в течение 2 лет. The obtained experimental series of tablets were laid on accelerated and natural storage to study the stability of the drug and establish the shelf life. As a result of the work, it was noted that tablets whose active compound is enalapril maleate are stable during storage and do not change their parameters for 2 years.
Таким образом, по сравнению с прототипом заявляемое техническое решение более устойчиво при хранении, легко высвобождает активное соединение эпалаприла малеат, что обеспечивает его высокую биодоступность. Thus, in comparison with the prototype, the claimed technical solution is more stable during storage, it easily releases the active compound of epalapril maleate, which ensures its high bioavailability.
При этом последовательность операций и их технологические параметры позволяют производить фармацевтическую твердую композицию на основе эналаприла малеата, качество которой удовлетворяет всем требованием по качественным и количественным показателям стандарта на фармацевтическое средство. Moreover, the sequence of operations and their technological parameters make it possible to produce a pharmaceutical solid composition based on enalapril maleate, the quality of which meets all the requirements for the qualitative and quantitative indicators of the standard for a pharmaceutical agent.
Claims (3)
Эналаприла малеат - 3,8 - 4,7
Лактоза - 40 - 60
Крахмал - 25 - 55
Поливинилпирролидон - 1,0 - 10,0
Стеарат кальция или магния - 0,4 - 1,0
Тальк - 1,0 - 3,0
2. Способ получения фармацевтической твердой композиции на основе эналаприла малеата, содержащей в качестве активного соединения эналаприла малеат и вспомогательные инертные вещества, охарактеризованной в п.1, включающий подготовку сырья, смешение указанного активного соединения с наполнителем, представляющим собой комбинацию крахмала и лактозы при их массовом соотношении 1: (1-1,5), соответственно, увлажнение комбинированным увлажнителем, содержащим 2-4%-ный раствор крахмального клейстера и 15-20%-ный водный раствор поливинилпирролидона при массовом соотношении комбинированного увлажнителя к увлажняемой массе 1:(3/5), соответственно, грануляцию, сушку, опудривание опудривающей смесью, включающей крахмал, тальк, стеарат кальция или магния, и таблетирование.1. Pharmaceutical solid composition based on enalapril maleate, containing as active compound enalapril maleate and as auxiliary inert substances, lactose, starch, polyvinylpyrrolidone, calcium or magnesium stearate, characterized in that, as auxiliary inert substances, it additionally contains talc in the following the ratio of components, wt.%:
Enalapril Maleate - 3.8 - 4.7
Lactose - 40 - 60
Starch - 25 - 55
Polyvinylpyrrolidone - 1.0 - 10.0
Calcium or Magnesium Stearate - 0.4 - 1.0
Talc - 1.0 - 3.0
2. A method of obtaining a pharmaceutical solid composition based on enalapril maleate containing enalapril maleate and the auxiliary inert substances described in claim 1 as an active compound, comprising preparing a raw material, mixing said active compound with an excipient that is a combination of starch and lactose in bulk ratio of 1: (1-1.5), respectively, moistening with a combined humidifier containing a 2-4% solution of starch paste and a 15-20% aqueous solution of polyvinylpyrrolidone pr and a mass ratio of combined humidifier to wettable mass 1: (3/5), respectively, granulation, drying, dusting with a dusting mixture comprising starch, talc, calcium or magnesium stearate, and tabletting.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2002108595A RU2207869C1 (en) | 2002-04-04 | 2002-04-04 | Enalapril maleate-base pharmaceutical solid composition and method for its preparing |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2002108595A RU2207869C1 (en) | 2002-04-04 | 2002-04-04 | Enalapril maleate-base pharmaceutical solid composition and method for its preparing |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2207869C1 true RU2207869C1 (en) | 2003-07-10 |
| RU2002108595A RU2002108595A (en) | 2003-11-20 |
Family
ID=29211769
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002108595A RU2207869C1 (en) | 2002-04-04 | 2002-04-04 | Enalapril maleate-base pharmaceutical solid composition and method for its preparing |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2207869C1 (en) |
-
2002
- 2002-04-04 RU RU2002108595A patent/RU2207869C1/en active
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU748851B2 (en) | Celecoxib compositions | |
| US5211958A (en) | Pharmaceutical composition and process for its preparation | |
| US20100247642A1 (en) | Stable pharmaceutical formulation for a dpp-iv inhibitor | |
| KR20010024184A (en) | Pharmaceutical preparation comprising clodronate as active ingredient and silicified microcrystalline cellulose as excipient | |
| EA003217B1 (en) | Formulation of fast-dissolving efavirenz capsules or tablets using super-desintegrants | |
| AU2009235426A1 (en) | Granulation of active pharmaceutical ingredients | |
| EA021317B1 (en) | Monolayer tablets comprising irbesartan and amlodipine, their preparation and their therapeutic application | |
| WO2006115770A2 (en) | Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine | |
| JP2023506991A (en) | Edoxaban tablets | |
| DK3087989T3 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPREHENSIVE TOFOGLIFLOZINE AND PROCEDURES FOR PRODUCING THEREOF | |
| WO2011001440A1 (en) | Pharmaceutical compositions of valsartan | |
| WO2019219920A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions of dpp-iv inhibitors in combination with metformin in the form of immediate release tablets | |
| JP4063386B2 (en) | Rapid-release oral pharmaceutical composition | |
| RU2207869C1 (en) | Enalapril maleate-base pharmaceutical solid composition and method for its preparing | |
| FI89455B (en) | Foerfarande Foer framstaellning av en pharmaceutical pharmaceutical composition | |
| JPH1121236A (en) | Loxoprofen-sodium solid preparation | |
| JP2011136908A (en) | Solid preparation including angiotensin ii receptor antagonist and method of improving storage stability of angiotensin ii receptor antagonist in the solid preparation | |
| WO2000071117A1 (en) | Immediate release medicinal compositions for oral use | |
| RU2207846C1 (en) | Pharmaceutical solid composition eliciting antituberculosis effect and method for its preparing | |
| RU2207853C1 (en) | Pharmaceutical solid composition eliciting anti- arrhythmic activity and method for its preparing | |
| TW201431553A (en) | Pharmaceutical formulation of N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-[(3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide | |
| EP2153822A1 (en) | Granulation of active pharmaceutical ingredients | |
| JP4072195B2 (en) | Immediate release oral pharmaceutical composition | |
| RU2444371C1 (en) | Combined hypotensive drug | |
| RU2254127C1 (en) | Pharmaceutical composition eliciting with anti-ulcer activity and method for its preparing |