JP2011136908A - Solid preparation including angiotensin ii receptor antagonist and method of improving storage stability of angiotensin ii receptor antagonist in the solid preparation - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を含む固形製剤と、固形製剤におけるアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤の保存安定性を向上するための方法に関するものである。 The present invention relates to a solid preparation containing an angiotensin II receptor antagonist and a method for improving the storage stability of the angiotensin II receptor antagonist in the solid preparation.
血圧とは、心臓から送り出された血液が血管壁に与える圧力をいう。血圧が高いと、これに対抗するために血管壁が厚くなり、動脈硬化にもつながる。動脈硬化が進行するとさらに血圧が高まるという悪循環に陥り、いずれは心臓病や脳卒中などの疾患へと進行するおそれがある。 Blood pressure refers to the pressure applied to the blood vessel wall by blood pumped from the heart. When blood pressure is high, the blood vessel wall becomes thicker to counteract this, leading to arteriosclerosis. As arteriosclerosis progresses, the blood pressure rises further and a vicious cycle occurs, and eventually, there is a risk of progressing to diseases such as heart disease and stroke.
高血圧の原因は明らかではなく、塩分や脂質の過剰摂取、運動不足、肥満、ストレス、喫煙、アルコール摂取などの生活習慣の関与が指摘されている。また、腎臓病などが高血圧に関与する場合もある。しかし、高血圧症は具体的な疾患として表面化するまでほとんど自覚症状がないため、恒常的な注意が必要である。また、高血圧症が見出された場合には、いずれ他の疾患に進行するおそれがあり、或いは他の疾患を増悪させる原因となり得るので、速やかな治療が必要である。 The cause of hypertension is not clear, and it has been pointed out that lifestyle habits such as excessive intake of salt and lipid, lack of exercise, obesity, stress, smoking, and alcohol consumption have been pointed out. In addition, kidney disease may be involved in high blood pressure. However, since hypertension has almost no subjective symptoms until it appears as a specific disease, constant attention is required. In addition, if hypertension is found, it may possibly progress to other diseases, or may cause other diseases to deteriorate, and prompt treatment is necessary.
高血圧症の治療薬としては、強力な昇圧作用を示す生理活性物質であるアンギオテンシンＩＩの受容体を競合的にブロックするアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が広く使われている。アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤としては、ロサルタンカリウム（２−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−メタノールのカリウム塩）が開発されており、その錠剤が市販されている。市販のロサルタンカリウム錠剤では、賦形剤として乳糖水和物が用いられている。 As a therapeutic agent for hypertension, an angiotensin II receptor antagonist that competitively blocks an angiotensin II receptor, which is a physiologically active substance having a strong pressor action, is widely used. Angiotensin II receptor antagonists include losartan potassium (2-butyl-4-chloro-1- [2 ′-(tetrazol-5-yl) biphenyl-4-ylmethyl] -1H-imidazole-5-methanol potassium salt) ) Has been developed and its tablets are commercially available. In commercially available losartan potassium tablets, lactose hydrate is used as an excipient.
また、特許文献１には、ロサルタンカリウムと乳糖（ラクトース）を含む製剤が開示されている。 Patent Document 1 discloses a preparation containing losartan potassium and lactose (lactose).
さらに特許文献２にはロサルタンカリウムを含む医薬組成物が開示されており、その希釈剤として、ラクチトール、マンニトール、キシリトール、ソルビトールといった糖アルコールも例示されている。しかし、実際に実施例で用いられている希釈剤は乳糖であり、糖アルコールを含むロサルタンカリウム製剤の具体例は記載されていない。 Further, Patent Document 2 discloses a pharmaceutical composition containing losartan potassium, and examples of the diluent include sugar alcohols such as lactitol, mannitol, xylitol, and sorbitol. However, the diluent actually used in the examples is lactose, and no specific example of a losartan potassium preparation containing a sugar alcohol is described.
上述したように、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤は高血圧の治療剤として広く使用されている。 As described above, angiotensin II receptor antagonists are widely used as therapeutic agents for hypertension.
しかし本発明者らによる実験に基づく知見により、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を含む錠剤を特に高温高湿度下で保存すると、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤自体が分解してその含量が低下する場合のあることが明らかにされた。 However, according to the findings based on experiments by the present inventors, when a tablet containing an angiotensin II receptor antagonist is stored particularly under high temperature and high humidity, the angiotensin II receptor antagonist itself may be decomposed and its content may be reduced. It was revealed.
そこで本発明は、保存によるアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤の含量低下が抑制されている固形製剤と、固形製剤におけるアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤の保存安定性を向上するための方法を提供することを目的とする。 Therefore, the present invention aims to provide a solid preparation in which a decrease in the content of an angiotensin II receptor antagonist due to storage is suppressed, and a method for improving the storage stability of the angiotensin II receptor antagonist in the solid preparation. And
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた。その結果、賦形剤として糖アルコールを配合すれば、固形製剤におけるアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤の分解を抑制できることを見出して、本発明を完成した。 The inventors of the present invention have made extensive studies to solve the above problems. As a result, it was found that the decomposition of an angiotensin II receptor antagonist in a solid preparation can be suppressed by adding sugar alcohol as an excipient, and the present invention has been completed.
本発明に係る固形製剤は、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤および糖アルコールを含むことを特徴とする。 The solid preparation according to the present invention comprises an angiotensin II receptor antagonist and a sugar alcohol.
本発明に係る固形製剤としては、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤としてロサルタンカリウムを含むものが好適である。本発明の効果は、ロサルタンカリウムを用いた実験で実証されている。また、ロサルタンカリウム製剤に配合する糖アルコールとしては、Ｄ−マンニトールが好適である。本発明者による実験的知見により、Ｄ−マンニトールの特に高い効果が実証されている。 As the solid preparation according to the present invention, those containing losartan potassium as an angiotensin II receptor antagonist are suitable. The effect of the present invention has been demonstrated in experiments using losartan potassium. Moreover, as a sugar alcohol mix | blended with a losartan potassium formulation, D-mannitol is suitable. Experimental findings by the inventor have demonstrated a particularly high effect of D-mannitol.
本発明製剤における糖アルコールの配合割合としては、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤１質量倍に対して０．２質量倍以上、５．０質量倍以下とすることが好ましい。当該割合が０．２質量倍以上であれば、糖アルコールによるロサルタンカリウムの保存安定性向上効果がより確実に発揮される。一方、当該割合が５．０質量倍を超えると、主薬であるロサルタンカリウムに対する製剤が大きくなり過ぎ、飲用し難くなるおそれがある。 The mixing ratio of the sugar alcohol in the preparation of the present invention is preferably 0.2 times by mass or more and 5.0 times by mass or less with respect to 1 mass by mass of the angiotensin II receptor antagonist. If the said ratio is 0.2 mass times or more, the storage stability improvement effect of the losartan potassium by sugar alcohol will be exhibited more reliably. On the other hand, when the ratio exceeds 5.0 mass times, the preparation for losartan potassium, which is the main drug, becomes too large and may be difficult to drink.
本発明製剤の剤形としては、錠剤が好ましい。アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を含む錠剤は既に市販されており、賦形剤として糖アルコールが配合された本発明錠剤も、製造直後には同様の効果を示すと考えられる。その上、高温高湿度下で保存した後においても、本発明錠剤では、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤の分解が抑制されている。 The dosage form of the preparation of the present invention is preferably a tablet. Tablets containing an angiotensin II receptor antagonist are already on the market, and the present invention tablet containing sugar alcohol as an excipient is considered to exhibit the same effect immediately after production. In addition, even after storage under high temperature and high humidity, the tablet of the present invention suppresses the degradation of the angiotensin II receptor antagonist.
本発明に係る固形製剤におけるアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤の保存安定性向上方法は、賦形剤として糖アルコールを配合することを特徴とする。 The method for improving the storage stability of an angiotensin II receptor antagonist in a solid preparation according to the present invention is characterized in that a sugar alcohol is blended as an excipient.
本発明方法でも、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤としてはロサルタンカリウムが好適であり、糖アルコールとしてはＤ−マンニトールが好適である。 Also in the method of the present invention, losartan potassium is suitable as the angiotensin II receptor antagonist, and D-mannitol is preferred as the sugar alcohol.
本発明者らによる実験的知見によれば、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を含む錠剤を特に高温高湿度下で保存するとアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が分解し、その含有量が低下する場合がある。その原因は必ずしも明らかではないが、賦形剤によりアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤の分解状況が異なり、特に乳糖がアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤の分解を促進するとのデータが得られたので、乳糖が分解の原因であると考えられる。 According to the experimental findings by the present inventors, when a tablet containing an angiotensin II receptor antagonist is stored particularly under high temperature and high humidity, the angiotensin II receptor antagonist may be decomposed and its content may be reduced. The cause is not necessarily clear, but the degradation status of angiotensin II receptor antagonists differs depending on the excipient. In particular, data has been obtained that lactose promotes degradation of angiotensin II receptor antagonists, so lactose is degraded. It is thought to be the cause of
それに対して本発明によれば、製剤をたとえ高温高湿度下で保存した後においても、製剤中におけるアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤の分解を抑制することが可能となる。 On the other hand, according to the present invention, it is possible to suppress degradation of the angiotensin II receptor antagonist in the preparation even after the preparation is stored under high temperature and high humidity.
本発明に係る固形製剤は、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤および糖アルコールを含むことを特徴とする。 The solid preparation according to the present invention comprises an angiotensin II receptor antagonist and a sugar alcohol.
本発明製剤の有効成分であるアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とは、強力な昇圧物質であるアンギオテンシンＩＩの受容体を競業的にブロックしてその作用を抑える血圧降下剤である。かかるアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤としては、ビフェニルテトラゾール構造を共通して有するロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、バルサルタンイルベサルタン、オルメサルタンメドキソミルなどのいわゆるサルタン系薬剤を挙げることができる。 An angiotensin II receptor antagonist, which is an active ingredient of the preparation of the present invention, is a blood pressure lowering agent that competitively blocks an angiotensin II receptor, which is a potent pressor substance, and suppresses its action. Examples of such angiotensin II receptor antagonists include so-called sultan drugs such as losartan potassium, candesartan cilexetil, valsartan irbesartan, and olmesartan medoxomil having a biphenyltetrazole structure in common.
これらの中でもロサルタンカリウムは、２−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−メタノールのカリウム塩という化学構造を有し、高血圧症のみならず、高血圧症およびタンパク尿を伴う２型糖尿病における糖尿病性腎症の治療にも用いられる。本発明においては、ロサルタンカリウムを好適に用いる。 Among these, losartan potassium has a chemical structure called potassium salt of 2-butyl-4-chloro-1- [2 ′-(tetrazol-5-yl) biphenyl-4-ylmethyl] -1H-imidazole-5-methanol. In addition to hypertension, it is also used for the treatment of diabetic nephropathy in type 2 diabetes with hypertension and proteinuria. In the present invention, losartan potassium is preferably used.
アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤の投与量は適宜調整すればよい。例えばロサルタンカリウムの場合、通常、成人に対して一日一回当たり２５ｍｇ以上、５０ｍｇ以下程度とすることができ、年齢や症状などにより適宜増減すればよく、一日当り１００ｍｇ程度まで増量してもよい。よって、一錠または一袋当たり１０ｍｇ以上、１００ｍｇ以下程度配合すればよい。一製剤当たりに換算すれば、５質量％以上、５０質量％以下程度の割合を配合すればよい。 What is necessary is just to adjust the dosage of an angiotensin II receptor antagonist suitably. For example, in the case of losartan potassium, it can be generally about 25 mg or more and 50 mg or less per day for an adult, and may be appropriately increased or decreased depending on age or symptoms, and may be increased to about 100 mg per day. . Therefore, what is necessary is just to mix | blend about 10 mg or more and 100 mg or less per tablet or 1 bag. In terms of one preparation, a proportion of about 5% by mass or more and 50% by mass or less may be blended.
本発明製剤には、賦形剤として糖アルコールが配合される。一方、本発明製剤は、少なくとも、乳糖水和物や無水乳糖などの乳糖類を含まない。 In the preparation of the present invention, sugar alcohol is blended as an excipient. On the other hand, the preparation of the present invention does not contain at least lactose such as lactose hydrate and anhydrous lactose.
糖アルコールとは、糖のアルデヒド基とケトン基を還元して夫々第一アルコールと第二アルコールとしたものに相当する多価アルコールである。具体的には、グリセリンなどのトリトール；エリスリトールなどのテトリトール；キシリトールなどのペンチトール；Ｄ−マンニトール、Ｌ−マンニトール、ソルビトールなどのヘキシトールを挙げることができる。これらの中でも、ヘキシトールが好ましく、Ｄ−マンニトールが特に好ましい。 The sugar alcohol is a polyhydric alcohol corresponding to one obtained by reducing the aldehyde group and the ketone group of the sugar to give a primary alcohol and a secondary alcohol, respectively. Specific examples include tritol such as glycerin; tetritol such as erythritol; pentitol such as xylitol; hexitol such as D-mannitol, L-mannitol, and sorbitol. Among these, hexitol is preferable and D-mannitol is particularly preferable.
従来のロサルタンカリウム錠剤では、賦形剤として乳糖類が用いられていた。しかし、特に高温高湿度下での保存中にロサルタンカリウムの分解が認められる。一方、本発明では、賦形剤として糖アルコールを用いることにより、保存中におけるロサルタンカリウムの分解も顕著に抑制することに成功した。 In conventional losartan potassium tablets, lactose was used as an excipient. However, degradation of losartan potassium is observed especially during storage at high temperature and high humidity. On the other hand, in the present invention, by using sugar alcohol as an excipient, the decomposition of losartan potassium during storage was successfully suppressed.
本発明製剤における糖アルコールの配合割合は、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤１質量倍に対して０．２質量倍以上、５．０質量倍以下とすることが好ましい。当該割合が０．２質量倍以上であれば、糖アルコールによるアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤の保存安定性向上効果がより確実に発揮される。一方、当該割合が５．０質量倍を超えると、主薬であるアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤に対する製剤が大きくなり過ぎ、飲用し難くなるおそれがある。 The blending ratio of the sugar alcohol in the preparation of the present invention is preferably 0.2 mass times or more and 5.0 mass times or less with respect to 1 mass times of the angiotensin II receptor antagonist. If the said ratio is 0.2 mass times or more, the storage stability improvement effect of the angiotensin II receptor antagonist by sugar alcohol will be exhibited more reliably. On the other hand, when the ratio exceeds 5.0 times by mass, the preparation for the angiotensin II receptor antagonist, which is the main drug, becomes too large and may be difficult to drink.
本発明製剤の剤形は、必要に応じて適宜選択すればよい。例えば、錠剤、カプセル剤、フィルムコート錠剤、口腔内崩壊錠、顆粒剤、散剤、坐剤、注射剤とすることができる。好適には、錠剤とする。 What is necessary is just to select the dosage form of this invention formulation suitably as needed. For example, tablets, capsules, film-coated tablets, orally disintegrating tablets, granules, powders, suppositories, and injections can be used. Preferably, it is a tablet.
本発明製剤には、剤形に合わせてその他の添加剤を配合してもよい。例えば、錠剤には、賦形剤の他、結晶セルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、部分α化デンプン、プルラン、ポリビニルピロリドンなどの結合剤；結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分α化デンプンなどの崩壊剤；マクロゴール、ヒドロキシプロピルセルロース、クエン酸トリエチル、トリアセチル、プロピレングリコール、グリセリンなどの可塑剤；ステアリン酸マグネシウムやタルクなどの滑沢剤；二酸化チタンなどの着色剤；ヒプロメロースなどのコーティング剤などを添加することができる。また、本発明に係る糖アルコールは甘味を有することから、矯味剤としても用いることができる。 You may mix | blend another additive with this invention formulation according to a dosage form. For example, for tablets, in addition to excipients, binders such as crystalline cellulose, hypromellose, hydroxypropylcellulose, partially pregelatinized starch, pullulan, polyvinylpyrrolidone; crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose Disintegrants such as calcium, hydroxypropyl starch, sodium carboxymethyl starch, and partially pregelatinized starch; plasticizers such as macrogol, hydroxypropylcellulose, triethyl citrate, triacetyl, propylene glycol, and glycerin; magnesium stearate and talc Lubricants; coloring agents such as titanium dioxide; coating agents such as hypromellose can be added. Moreover, since the sugar alcohol based on this invention has sweet taste, it can be used also as a corrigent.
本発明製剤は、賦形剤として糖アルコールを配合することを前提として、剤形に応じた公知方法により製造することができる。例えば錠剤とする場合には、直接打錠法、半乾式顆粒圧縮法、乾式顆粒圧縮法、湿式顆粒圧縮法のいずれの方法も採用することができる。 The preparation of the present invention can be produced by a known method according to the dosage form on the premise that a sugar alcohol is blended as an excipient. For example, when a tablet is used, any of a direct tableting method, a semi-dry granule compression method, a dry granule compression method, and a wet granule compression method can be employed.
直接打錠法は、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とその他の添加成分を混合し、さらに滑沢剤を混合した上で直接打錠する製法である。半乾式顆粒圧縮法は、賦形剤、結合剤、崩壊剤などから予め湿式造粒法により調製した顆粒とアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を混合し、さらに滑沢剤を混合した上で打錠する製法である。乾式顆粒圧縮法は、乾式造粒法により調製した顆粒に滑沢剤を混合した上で打錠する製法であり、湿式顆粒圧縮法は、湿式造粒法により調製した顆粒に滑沢剤を混合した上で打錠する製法である。これら製法により得られた錠剤は、さらにコーティングを施してもよい。 The direct tableting method is a production method in which an angiotensin II receptor antagonist and other additive components are mixed, and a lubricant is further mixed, followed by direct tableting. The semi-dry granule compression method mixes granules prepared in advance by wet granulation method from excipients, binders, disintegrants, etc. and angiotensin II receptor antagonist, and then tablets after mixing lubricant. It is a manufacturing method. The dry granule compression method is a manufacturing method in which a lubricant is mixed with granules prepared by a dry granulation method and then tableted. The wet granule compression method is a method in which a lubricant is mixed with granules prepared by a wet granulation method. It is a manufacturing method that compresses tablets. The tablets obtained by these production methods may be further coated.
本発明製剤は、主に高血圧症の治療に有効である。その投与量は、患者の重篤度、年齢、性別などに応じて適宜調節すればよい。前述したように、ロサルタンカリウムの場合、通常、成人に対して一日一回当たり２５ｍｇ以上、５０ｍｇ以下程度、さらには１００ｍｇ程度まで投与できるよう調節することが好ましい。 The preparation of the present invention is mainly effective for the treatment of hypertension. The dosage may be adjusted as appropriate according to the severity, age, sex, etc. of the patient. As described above, in the case of losartan potassium, it is usually preferable to adjust the dose so that it can be administered to adults at a dose of 25 mg or more, 50 mg or less, and even about 100 mg once a day.
本発明に係る固形製剤におけるアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤の保存安定性向上方法は、本発明製剤の製造方法とも共通するが、賦形剤として糖アルコール、より好ましくはＤ−マンニトールを配合することを特徴とする。 The method for improving the storage stability of an angiotensin II receptor antagonist in the solid preparation according to the present invention is the same as the method for producing the preparation of the present invention. However, a sugar alcohol, more preferably D-mannitol, is added as an excipient. Features.
より具体的な条件は、剤形に応じて適宜調整する。例えば直接打錠法で錠剤を製造する場合には、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、糖アルコールおよびその他の添加剤を乾式で混合した上で、さらに滑沢剤などを混合した後に打錠すればよい。 More specific conditions are appropriately adjusted according to the dosage form. For example, when a tablet is produced by the direct tableting method, an angiotensin II receptor antagonist, a sugar alcohol and other additives may be mixed in a dry process, and further mixed with a lubricant and then tableted. .
以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はもとより下記実施例によって制限を受けるものではなく、前・後記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変更を加えて実施することも勿論可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。 EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples. However, the present invention is not limited by the following examples, but may be appropriately modified within a range that can meet the purpose described above and below. Of course, it is possible to implement them, and they are all included in the technical scope of the present invention.
試験例１ ロサルタンカリウムの分解促進成分の特定
アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を含む錠剤を特に高温高湿度下で保存するとアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が分解し、その含量が低下するという場合がある。そこで、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤であるロサルタンカリウムの分解を促進する添加成分を特定するために、実験を行った。
Test Example 1 Identification of Lossultan Potassium Decomposition Promoting Component When a tablet containing an angiotensin II receptor antagonist is stored particularly under high temperature and high humidity, the angiotensin II receptor antagonist may be decomposed and its content may be reduced. Therefore, an experiment was conducted to identify an additive component that promotes the degradation of losartan potassium, which is an angiotensin II receptor antagonist.
具体的には、表１に示す賦形剤を３０ｍｇ量り取り、メノウ乳鉢中、同量のロサルタンカリウムと混合した。 Specifically, 30 mg of the excipient shown in Table 1 was weighed and mixed with the same amount of losartan potassium in an agate mortar.
各混合物（６０ｍｇ）をガラス容器に移し、インキュベーター（ＹＡＭＡＴＯ社製，製品名「ＥＤ９１０」）中、温度５５℃、湿度７５％ＲＨで、２週間または４週間保存した。次いで、ガラス容器中の混合物をメタノール／水＝１／１混合液と混合し、メスフラスコへ移し、メタノール／水＝１／１混合液を加えて１００ｍＬとした。当該液を孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルタで濾過し、濾液を下記条件のＨＰＬＣで分析し、得られたチャートのピーク強度から当初ロサルタンカリウム量に対する分解物の割合を算出した。結果を表２に示す。 Each mixture (60 mg) was transferred to a glass container and stored in an incubator (manufactured by YAMATO, product name “ED910”) at a temperature of 55 ° C. and a humidity of 75% RH for 2 weeks or 4 weeks. Next, the mixture in the glass container was mixed with a methanol / water = 1/1 mixed solution, transferred to a measuring flask, and the methanol / water = 1/1 mixed solution was added to make 100 mL. The liquid was filtered through a membrane filter having a pore size of 0.45 μm or less, and the filtrate was analyzed by HPLC under the following conditions. From the peak intensity of the obtained chart, the ratio of the decomposition product to the initial amount of losartan potassium was calculated. The results are shown in Table 2.
カラム： 内径２．１ｍｍ×長さ５ｃｍのステンレス管に、粒径１．７μｍφのＨＰＬＣ用オクタデシルシリル化シリカゲル（Ｗａｔｅｒｓ社製）を充填したもの
移動相： 移動相Ａとして０．１％リン酸水溶液、移動相Ｂとしてアセトニトリルを用い、下記のとおり両者の濃度勾配を制御した。
サンプル注入後の時間 移動相Ａ（容量％） 移動相Ｂ（容量％）
０分 ９０ １０
０〜３分 ９０→５０ １０→５０
３〜５分 ５０ ５０
５〜６分 ５０→１０ ５０→９０
移動相流速： １．０ｍＬ／分
温度： 約４０℃
検出器： 紫外吸光光度計（Ｗａｔｅｒｓ社製）
測定波長： ２２０ｎｍ
Column: A stainless steel tube having an inner diameter of 2.1 mm and a length of 5 cm packed with octadecylsilylated silica gel for HPLC having a particle size of 1.7 μmφ (manufactured by Waters) Mobile phase: 0.1% phosphoric acid aqueous solution as mobile phase A Acetonitrile was used as the mobile phase B, and the concentration gradient of both was controlled as follows.
Time after sample injection Mobile phase A (volume%) Mobile phase B (volume%)
0 min 90 10
0-3 minutes 90 → 50 10 → 50
3-5 minutes 50 50
5-6 minutes 50 → 10 50 → 90
Mobile phase flow rate: 1.0 mL / min Temperature: about 40 ° C
Detector: Ultraviolet absorptiometer (manufactured by Waters)
Measurement wavelength: 220 nm
上記結果のとおり、乳糖水和物または無水乳糖と共にロサルタンカリウムを保存した場合、４週間後には約１％の分解物が生成した。一方、ロサルタンカリウムをＤ−マンニトールと共に保存した場合の分解物割合は０．０７％であり、今回試験を実施した６種の賦形剤の中で、最も分解物の生成が抑制されていた。 As described above, when losartan potassium was stored together with lactose hydrate or anhydrous lactose, about 1% degradation product was formed after 4 weeks. On the other hand, the degradation product ratio when losartan potassium was stored together with D-mannitol was 0.07%, and among the 6 excipients tested this time, the production of degradation products was most suppressed.
製造例１ ロサルタンカリウム錠剤の製造
表３に示す配合で、湿式造粒法によりロサルタンカリウム錠剤を製造した。詳しくは、精製水を攪拌しつつヒドロキシプロピルセルロースを加えて溶解させ、結合液とした。流動層造粒機（フロイント産業社製，ＦＬＯ−１）に、表３中のロサルタンカリウムから部分α化デンプンまでの５成分を投入し、混合した。吸気温度８０℃で当該混合物に上記結合液を噴霧し、造粒した。次いで、吸気温度８０℃で１５分間乾燥した。得られた顆粒に、３２メッシュで篩過したステアリン酸マグネシウムを加え混合し、直径７．５ｍｍ、１１ｍｍＲの杵を備えた打錠機（菊水製作所社製，ＶＩＲＧＯ）で打錠することにより素錠を得た。
Production Example 1 Production of Losartan Potassium Tablets Losartan potassium tablets were produced by the wet granulation method with the formulation shown in Table 3. Specifically, hydroxypropylcellulose was added and dissolved while stirring purified water to obtain a binding solution. In a fluidized bed granulator (Freund Sangyo Co., Ltd., FLO-1), 5 components from potassium losartan to partially pregelatinized starch in Table 3 were charged and mixed. The mixture was sprayed onto the mixture at an intake air temperature of 80 ° C. and granulated. Then, it was dried for 15 minutes at an intake air temperature of 80 ° C. The obtained granules are mixed with magnesium stearate sieved with 32 mesh and mixed, and tableted with a tableting machine (VIRGO, manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) equipped with 7.5 mm diameter and 11 mmR punches. Got.
精製水に、表３の皮膜成分を加えて溶解または分散させ、皮膜液を調製した。フィルムコーティング装置（フロイント産業社製，ＨＣ−ＬＡＢＯ）中、吸気温度８０℃、吸気風量０．４ｍ3／分で上記皮膜液を上記素錠に噴霧し、皮膜錠を製造した。 A coating solution was prepared by adding or dissolving or dispersing the coating components shown in Table 3 in purified water. In a film coating apparatus (Freund Sangyo Co., Ltd., HC-LABO), the coating liquid was sprayed onto the uncoated tablets at an intake air temperature of 80 ° C. and an intake air volume of 0.4 m 3 / min to produce coated tablets.
試験例２ ロサルタンカリウム錠剤の分解抑制性試験
上記製造例１で製造した各ロサルタンカリウム錠剤をガラス瓶に入れ、インキュベーター（ＹＡＭＡＴＯ社製，製品名「ＥＤ９１０」）中、温度５５℃、湿度７５％ＲＨで、２週間または４週間、蓋をすることなく開放したまま保存した。これら錠剤に加え、保存前の錠剤をメタノール／水＝１／１混合液（１００ｍＬ）に加え、よく振り混ぜることにより崩壊させた。次いで、メタノール／水＝１／１混合液を加えて容量を２００ｍＬとした後、遠心分離した。得られた上澄液（６ｍＬ）を量り取り、メタノール／水＝１／１混合液を加えて容量を２５ｍＬとした後、孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルタで濾過し、濾液を試料溶液とした。別途、ロサルタンカリウム（約１０ｍｇ）を定量した後、メタノール／水＝１／１混合液に溶解して１００ｍＬとした。当該溶液（３ｍＬ）を定量し、メタノール／水＝１／１混合液を加えて５０ｍＬとし、標準溶液とした。
Test Example 2 Decomposition Suppression Test of Losartan Potassium Tablets Each of the losartan potassium tablets produced in Production Example 1 was put in a glass bottle, and in an incubator (manufactured by YAMATO, product name “ED910”) at a temperature of 55 ° C. and a humidity of 75% RH. Stored open for 2 or 4 weeks without a lid. In addition to these tablets, the tablets before storage were added to a methanol / water = 1/1 mixed solution (100 mL) and disintegrated by shaking well. Subsequently, a methanol / water = 1/1 mixed solution was added to make the volume 200 mL, followed by centrifugation. The obtained supernatant (6 mL) was weighed, methanol / water = 1/1 mixed solution was added to make the volume 25 mL, and the mixture was filtered through a membrane filter having a pore size of 0.45 μm or less, and the filtrate was used as a sample solution. . Separately, Losartan potassium (about 10 mg) was quantified and then dissolved in a methanol / water = 1/1 mixed solution to make 100 mL. The solution (3 mL) was quantified, and a methanol / water = 1/1 mixed solution was added to make 50 mL, which was used as a standard solution.
上記試料溶液と標準溶液を以下に示す条件のＨＰＬＣで分析し、各ピークの面積を自動積分法により測定した。但し、溶媒とプラセボ由来のピークは除外した。 The sample solution and the standard solution were analyzed by HPLC under the following conditions, and the area of each peak was measured by an automatic integration method. However, solvents and placebo-derived peaks were excluded.
カラム： 内径４．６ｍｍ×長さ２５ｃｍのステンレス管に、粒径５μｍのＨＰＬＣ用オクタデシルシリル化シリカゲル（ＹＭＣ社製）を充填したもの
移動相： 移動相Ａとして０．１％リン酸水溶液、移動相Ｂとしてアセトニトリルを用い、下記のとおり両者の濃度勾配を制御した。
サンプル注入後の時間 移動相Ａ（容量％） 移動相Ｂ（容量％）
０分 ７５ ２５
０〜２５分 ７５→１０ ２５→９０
２５〜３５分 １０ ９０
移動相流速： １．０ｍＬ／分
温度： 約２５℃
検出器： 紫外吸光光度計（Ｗａｔｅｒｓ社製）
測定波長： ２２０ｎｍ
Column: A stainless steel tube having an inner diameter of 4.6 mm and a length of 25 cm packed with octadecylsilylated silica gel for HPLC having a particle size of 5 μm (manufactured by YMC) Mobile phase: 0.1% phosphoric acid aqueous solution as mobile phase A, mobile Acetonitrile was used as phase B and both concentration gradients were controlled as follows.
Time after sample injection Mobile phase A (volume%) Mobile phase B (volume%)
0 min 75 25
0-25 minutes 75 → 10 25 → 90
25-35 minutes 10 90
Mobile phase flow rate: 1.0 mL / min Temperature: about 25 ° C
Detector: Ultraviolet absorptiometer (manufactured by Waters)
Measurement wavelength: 220 nm
得られた測定結果より、当初ロサルタンカリウム量に対する分解物の割合を算出した。結果を表４に示す。 From the obtained measurement results, the ratio of the degradation product to the initial amount of potassium potassium losartan was calculated. The results are shown in Table 4.
上記結果のとおり、賦形剤として乳糖水和物を含む比較例１の錠剤では、４週間にわたる保存中に分解物の総量が０．８１％まで増加した。それに対して、賦形剤としてＤ−マンニトールを含む本発明に係るロサルタンカリウム錠剤では、分解物総量が０．４０％と、比較例に対して分解物が半量未満に抑制されていた。 As described above, in the tablet of Comparative Example 1 containing lactose hydrate as an excipient, the total amount of degradation product increased to 0.81% during storage for 4 weeks. On the other hand, in the losartan potassium tablet according to the present invention containing D-mannitol as an excipient, the total degradation product was 0.40%, and the degradation product was suppressed to less than half of the comparative example.
試験例３ ロサルタンカリウムの分解促進成分の特定
上記試験例１と同様の条件で、ロサルタンカリウムのみ、およびロサルタンカリウムに加えてＤ−マンニトールと同じく糖アルコールであるキシリトール（三菱商事フードテック社製，製品名「キシリット」）を用い、ロサルタンカリウムに与える影響を試験した。参考のため上記試験例１における乳糖水和物とＤ−マンニトールの結果と合わせ、結果を表５に示す。
Test Example 3 Identification of Lossaltan Potassium Decomposition Promoting Component Under the same conditions as in Test Example 1 above, only losartan potassium and xylitol, which is a sugar alcohol as well as D-mannitol in addition to losartan potassium (manufactured by Mitsubishi Corporation Foodtech, product) The name “Xylit”) was used to test the effect on losartan potassium. The results are shown in Table 5 together with the results of lactose hydrate and D-mannitol in Test Example 1 for reference.
上記結果のとおり、Ｄ−マンニトールほどではないが、賦形剤としてキシリトールを用いた場合もロサルタンカリウムの分解を抑制できることが明らかとなった。 As shown in the above results, it was revealed that the degradation of losartan potassium can be suppressed even when xylitol is used as an excipient, although not as much as D-mannitol.
製造例２ ロサルタンカリウム錠剤の製造
表６に示す配合で、直接打錠法によりロサルタンカリウム錠剤を製造した。詳しくは、表６中のロサルタンカリウム、乳糖水和物またはＤ−マンニトール、結晶セルロース、および部分α化デンプンを投入して混合した。さらに、３２メッシュで篩過したステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、直径７．５ｍｍ、１１ｍｍＲの杵を備えた打錠機（菊水製作所社製，ＶＩＲＧＯ）で打錠することにより素錠を得た。
Production Example 2 Production of Losartan Potassium Tablets Losartan potassium tablets were produced by the direct compression method with the formulation shown in Table 6. Specifically, the potassium losartan in Table 6, lactose hydrate or D-mannitol, crystalline cellulose, and partially pregelatinized starch were added and mixed. Furthermore, magnesium stearate sieved with 32 mesh was added and mixed, and tableting was performed with a tableting machine (Kikusui Seisakusho Co., Ltd., VIRGO) equipped with a 7.5 mm diameter and 11 mmR punch to obtain an uncoated tablet. .
精製水に、表６の皮膜成分を加えて溶解または分散させ、皮膜液を調製した。フィルムコーティング装置（フロイント産業社製，ＨＣ−ＬＡＢＯ）中、吸気温度８０℃、吸気風量０．４ｍ3／分で上記皮膜液を上記素錠に噴霧し、皮膜錠を製造した。 The film components shown in Table 6 were added to purified water and dissolved or dispersed to prepare a film solution. In a film coating apparatus (Freund Sangyo Co., Ltd., HC-LABO), the coating liquid was sprayed onto the uncoated tablets at an intake air temperature of 80 ° C. and an intake air volume of 0.4 m 3 / min to produce coated tablets.
試験例４ ロサルタンカリウム錠剤の分解抑制性試験
上記製造例２で得られた各ロサルタンカリウム錠剤を高温高湿下で保存した場合の分解物総量を、上記試験例２と同様の条件で測定した。結果を表７に示す。
Test Example 4 Decomposition Suppression Test of Losartan Potassium Tablet The total amount of decomposed products when each of the losartan potassium tablets obtained in Production Example 2 was stored under high temperature and high humidity was measured under the same conditions as in Test Example 2. The results are shown in Table 7.
上記結果のとおり、直接打錠法で製造された錠剤においても、賦形剤として乳糖水和物を含む錠剤では、４週間の保存で分解物の総量が１．１１％まで増加した。一方、賦形剤としてＤ−マンニトールを含む本発明錠剤では、分解物総量は０．６５％まで抑制されていることが実証された。 As described above, even in the tablet produced by the direct tableting method, the total amount of the degradation product increased to 1.11% after storage for 4 weeks in the tablet containing lactose hydrate as an excipient. On the other hand, in the tablet of the present invention containing D-mannitol as an excipient, it was demonstrated that the total degradation product was suppressed to 0.65%.
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