RU2180657C1

RU2180657C1 - N-(3'-chlorobutene-2'-yl)-anthranilic acid anilide eliciting anti-inflammatory and analgetic activity

Info

Publication number: RU2180657C1
Application number: RU2000119951A
Authority: RU
Inventors: А.В. Подчезерцева; Л.М. Коркодинова; М.Ю. Васильева; Л.Г. Марданова; В.Э. Колла
Original assignee: Пермская государственная фармацевтическая академия
Priority date: 2000-07-26
Filing date: 2000-07-26
Publication date: 2002-03-20

Abstract

FIELD: organic chemistry, medicine. SUBSTANCE: invention relates to the novel compound, N-(3'-chlorobutene-2'-yl)-anthranilic acid anilide, eliciting anti-inflammatory and analgetic activities. The proposed compound can be used in medicine as the base for development of new anti-inflammatory medicinal agents. EFFECT: new compound indicated above, valuable pharmacological properties. 1 tbl

Description

Заявляемое соединение относится к области органической химии, к классу ариламидов ароматических аминокислот, а именно, к новым биологически активным ариламидам N-(3'-хлорбутен2'-ил)-антраниловой кислоты, которые могут найти применение в качестве основы новых лекарственных средств, следующей формулы:

Ближайшими структурными аналогами заявляемого соединения являются ариламиды N-бензилантраниловой кислоты, как промежуточные продукты для синтеза перхлоратов 1-бензил-2-метил-3-арил-4(3Н)-хиназолинония, обладающих анальгетической активностью[Авторское свидетельство 1086725 от 15 декабря 1983 г. ].The claimed compound relates to the field of organic chemistry, to the class of aromatic amino acids, in particular, to the new biologically active arylamides of N- (3'-chlorobuten2'-yl) -anthranilic acid, which can be used as the basis for new drugs, the following formula :

The closest structural analogues of the claimed compounds are arylamides of N-benzylanthranilic acid, as intermediates for the synthesis of 1-benzyl-2-methyl-3-aryl-4 (3H) -quinazolinone perchlorates, which have analgesic activity [Copyright certificate 1086725 of December 15, 1983 ].

В лечебной практике применяется противовоспалительное средство ортофен [Машковский М. Д. Лекарственные средства (пособие по фармакотерапии для врачей), М.: Медицина, Т. 1., С. 172, (1997)], который взят нами в качестве эталона сравнения.

In medical practice, the anti-inflammatory drug ortofen is used [Mashkovsky M. D. Medicines (a guide to pharmacotherapy for doctors), M .: Medicine, T. 1., S. 172, (1997)], which we took as a reference standard.

Целью предлагаемого изобретения является получение нового ариламида N(3'-хлорбутен-2'-ил) антраниловой кислоты, обладающего противовоспалительным и анальгетическим действием. The aim of the invention is to obtain a new arylamide N (3'-chlorobuten-2'-yl) anthranilic acid with anti-inflammatory and analgesic effects.

Поставленная цель достигается путем синтеза анилида N-(3'-хлорбутен-2'-ил) антраниловой кислоты на основе метилового эфира N-(3-хлорбутен-2-ил) антраниловой кислоты, который был использован в магнезиламинной реакции:

Пример получения анилида N-(3'-хлорбутен-2'-ил)-антраниловой кислоты. К EtMgBr, полученному из 16,3 г (0,15 моль) EtBr, 3,6 г (0,15 моль) Mg в 50 мл абсолютного эфира, приливают 7,0 г (0,075 моль) анилина в 15 мл абсолютного эфира, нагревают на водяной бане 30 мин, затем по каплям приливают раствор из 12,0 г (0,05 моль) метилового эфира N-(3'-хлорбутен 2'-ил) антраниловой кислоты и 20 мл абсолютного эфира и вновь нагревают 30 мин. После завершения реакции магнийорганическое соединение разлагают 10% СН₃СООН. Эфирный слой отделяют, а водный экстрагируют 3•40 мл эфира. Из эфирных вытяжек отгоняют растворитель с водяным паром. Кристаллы с Т. пл. 95-96^oС.This goal is achieved by the synthesis of anilide N- (3'-chlorobuten-2'-yl) anthranilic acid based on methyl ester of N- (3-chlorobuten-2-yl) anthranilic acid, which was used in the magnesylamine reaction:

An example of the preparation of N- (3'-chlorobuten-2'-yl) -anthranilic acid anilide. To EtMgBr obtained from 16.3 g (0.15 mol) EtBr, 3.6 g (0.15 mol) Mg in 50 ml of absolute ether, 7.0 g (0.075 mol) of aniline are added in 15 ml of absolute ether, heated in a water bath for 30 minutes, then a solution of 12.0 g (0.05 mol) of methyl N- (3'-chlorobutene 2'-yl) anthranilic acid and 20 ml of absolute ether is poured dropwise and reheated for 30 minutes. After completion of the reaction, the organomagnesium compound was decomposed with 10% CH ₃ COOH. The ether layer was separated, and the aqueous was extracted with 3 • 40 ml of ether. The solvent with water vapor is distilled off from ether extracts. Crystals with T. pl. 95-96 ^o C.

Выход 79%
Найдено, %: N 9,39; Сl 12,01
Вычислено, %: N 9,31; Сl 11,79.Yield 79%
Found,%: N 9.39; Cl 12.01
Calculated,%: N 9.31; Cl 11.79.

ИК-спектр, ν_max, см^-1:3230(NH), 1680(С=O), 1640, 1590, 1500(Аr). ПМР-спектр, ДМСО, δ, м.д.: 1,93с (ЗН,СН₃); 3,77д (2Н,СН₂); 5,5м (Н,СН); 6,17-8,17м (9Н,Аr); 9,17м (2H,NH).IR spectrum, ν _max , cm ^-1 : 3230 (NH), 1680 (С = O), 1640, 1590, 1500 (Аr). 1 H-NMR spectrum, DMSO, δ, ppm: 1.93 s (ZN, CH ₃ ); 3.77 d (2H, CH ₂ ); 5.5m (H, CH); 6.17-8.17 m (9H, Ar); 9.17 m (2H, NH).

Заявляемое соединение представляет собой кристаллическое вещество с желтоватым оттенком, нерастворимое в воде, растворимое в диметилформамиде и диметилсульфоксиде. The inventive compound is a crystalline substance with a yellowish tint, insoluble in water, soluble in dimethylformamide and dimethyl sulfoxide.

Исследование острой токсичности, противовоспалительной и анальгетической активности проводили на кафедре фармакологии Пермской фармацевтической академии. The study of acute toxicity, anti-inflammatory and analgesic activity was carried out at the Department of Pharmacology of the Perm Pharmaceutical Academy.

Была определена острая токсичность (ЛД₅₀) заявляемого соединения на белых мышах массой 16-20 г при однократном внутрибрюшинном введении в 2%-ной крахмальной слизи. Каждой паре мышей вводили одну дозу в порядке возрастания. Гибель животных регистрировали в течение 1 суток. ЛД₅₀ вычисляли экспресс-методом при Р=0,05 [Прозоровский В.Б. Практическое пособие по ускоренному определению среднеэффективных доз и концентраций биологически активных веществ. С.-Петербург: НПП-Наука, 1992].The acute toxicity (LD ₅₀ ) of the claimed compound was determined on white mice weighing 16-20 g with a single intraperitoneal administration in 2% starch mucus. Each pair of mice was administered a single dose in increasing order. The death of animals was recorded within 1 day. LD _{50 was} calculated by the express method at P = 0.05 [Prozorovsky VB A practical guide for the accelerated determination of average effective doses and concentrations of biologically active substances. St. Petersburg: NPP-Nauka, 1992].

Противовоспалительное действие заявляемого соединения изучали в соответствии с методическими указаниями по экспериментальному изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ, одобренных фармакологическим комитетом МЗ СССР (протокол N 22 от 11. 11. 82). Опыты проведены на беспородных белых крысах массой 150-220 г на модели острого воспалительного отека, вызванного субплантарным введением в заднюю лапу крысы 0,1 мл 1% раствора каррагенина. О противовоспалительном действии судили по торможению отека стопы в процентах к контролю. Объем стопы измеряли онкометрически [Салямон Р.С. Лекарственная регуляция воспалительного процесса. Л., 1958.- С.11-43]. В качестве препарата сравнения использовали ортофен. Исследуемое соединение (50 мг/кг) и ортофен (10 мг/кг) вводили внутрибрюшинно за 1 час до введения каррагенина. Оценку противовоспалительного действия проводили через 4 часа после введения флогогенного агента. The anti-inflammatory effect of the claimed compounds was studied in accordance with the guidelines for the experimental study of non-steroidal anti-inflammatory pharmacological substances approved by the pharmacological committee of the Ministry of Health of the USSR (protocol N 22 from 11. 11. 82). The experiments were carried out on outbred white rats weighing 150-220 g in a model of acute inflammatory edema caused by subplant implantation of 0.1 ml of 1% carrageenin solution into the hind paw of a rat. The anti-inflammatory effect was judged by inhibition of foot edema as a percentage of control. Foot volume was measured oncometrically [Salyamon R.S. Drug regulation of the inflammatory process. L., 1958.- S. 11-43]. Orthophene was used as a comparison drug. The test compound (50 mg / kg) and orthophene (10 mg / kg) were administered intraperitoneally 1 hour before the administration of carrageenin. Evaluation of the anti-inflammatory effect was performed 4 hours after the administration of the phlogogenic agent.

Анальгетическую активность определяли на беспородных белых мышах массой 18-23 г по методике "уксусных корчей" [S. Winstein, Т.L. Jacobs, Е.F. Levy, et Al., J. Am.Chem. Soc., 68, 2714-2718 (1946)]. Уксусную кислоту вводили в виде 0,75% водного раствора внутрибрюшинно в объеме 0,25 мл и подсчет числа "корчей" начинали сразу же и продолжали в течение 10 мин. Исследуемое соединение вводили за 1 час до альгогена через желудочный зонд в дозе 50 мг/кг. Эффект оценивали по уменьшению в процентах числа "корчей" по сравнению с контрольными животными. Analgesic activity was determined on outbred white mice weighing 18-23 g according to the method of "vinegar cramps" [S. Winstein, T.L. Jacobs, E.F. Levy, et al., J. Am. Chem. Soc., 68, 2714-2718 (1946)]. Acetic acid was injected intraperitoneally in the form of a 0.75% aqueous solution in a volume of 0.25 ml and counting the number of “writhing” began immediately and continued for 10 minutes. The test compound was administered 1 hour before the algogen via a gastric tube at a dose of 50 mg / kg. The effect was evaluated by the percentage reduction in the number of “writhing” compared to control animals.

Результаты опытов обработаны статистически с вычислением критериев достоверности при р≤0,05. Данные исследования представлены в таблице. The experimental results were processed statistically with the calculation of reliability criteria at p≤0.05. The research data are presented in the table.

Из данных таблицы видно, что заявляемое соединение практически нетоксично (ЛД₅₀ соответствует >3000 мг/кг), обладает в 40,5 раза меньшей токсичностью в сравнении с ортофеном. По противовоспалительной активности заявляемое соединение равно ортофену, а по анальгетической - в 3 раза превосходит ортофен. Условная широта фармакологического действия (УШФД ) у заявляемого соединения в 8 раз больше УШФД ортофена.From the table it is seen that the claimed compound is practically non-toxic (LD ₅₀ corresponds to> 3000 mg / kg), has 40.5 times less toxicity compared to orthophene. In terms of anti-inflammatory activity, the claimed compound is equal to orthophene, and in terms of analgesic activity it is 3 times superior to orthophene. The conditional latitude of the pharmacological action (USPD) of the claimed compound is 8 times that of orthophene USPD.

Заявляемое соединение перспективно как вещество, проявляющее противовоспалительное и анальгетическое действие, близкое по активности эталону сравнения - ортофену и обладающее меньшей токсичностью в сравнении с ним. Таким образом, предлагаемое соединение может найти применение в медицине в качестве основы для создания новых противовоспалительных лекарственных средств. The claimed compound is promising as a substance exhibiting anti-inflammatory and analgesic effects, similar in activity to the reference standard - orthophene and having less toxicity in comparison with it. Thus, the proposed compound can find application in medicine as a basis for creating new anti-inflammatory drugs.

Claims

N- (3'-chlorobuten-2'-yl) anthranilic acid anilide of the formula

showing anti-inflammatory and analgesic activity.