RU2162337C1

RU2162337C1 - Antiviral agent nasal drops

Info

Publication number: RU2162337C1
Application number: RU2000109083A
Authority: RU
Inventors: П.Я. Гапонюк; И.А. Марков; Е.А. Маркова; П.П. Гапонюк
Original assignee: Гапонюк Петр Яковлевич; Марков Илья Александрович; Маркова Елена Алексеевна; Гапонюк Полина Петровна
Priority date: 2000-04-13
Filing date: 2000-04-13
Publication date: 2001-01-27

Abstract

FIELD: medicine, pharmacology, pharmacy. SUBSTANCE: invention relates to preparing interferon- -containing compositions that are able to retain their biological activity and can be used as drugs for intranasal using, for example, for nasal drops making. Antiviral agent that is nasal drops has alpha-, beta- or gamma-interferon prepared by methods of genetic engineering with viscosity value (1.1-30.0) x 10 Pa x s, biologically compatible polymer, antioxidant, ridostin and buffer mixture. Ridostin content in the claimed agent is 0.00001-100.0 mg/1 ml of buffer mixture. Agent provides good absorption, optimal viscosity and distribution on surface of mucosa tissue with prolonged retention. EFFECT: enhanced effectiveness of antiviral agent. 3 ex

Description

Изобретение относится к фармакологии, конкретно к приготовлению интерферонсодержащих композиций, способных сохранять свою биологическую активность, которые могут найти применение как лекарства для интраназального применения, например для приготовления капель в нос. The invention relates to pharmacology, specifically to the preparation of interferon-containing compositions capable of preserving their biological activity, which may find application as drugs for intranasal use, for example, for the preparation of nasal drops.

Широко известно использование препаратов интерферонов как природного, так и рекомбинантного или генно-инженерного происхождения. Препараты интерферонов обладают не только противовирусной активностью, но и выраженным иммуномодулирующим действием, обусловливающим целый ряд положительных сдвигов в гомеостазе, противоопухолевым эффектом и т.д. (RU, заявка 94042742, кл. А 61 К 38/21, 1997 г.; RU, патент 2057544, кл. А 61 К 38/21, 1996 г.). The use of interferon preparations of both natural and recombinant or genetic engineering origin is widely known. Interferon preparations have not only antiviral activity, but also a pronounced immunomodulating effect, which determines a number of positive changes in homeostasis, antitumor effect, etc. (RU, application 94042742, class A 61 K 38/21, 1997; RU, patent 2057544, class A 61 K 38/21, 1996).

В нашей стране с конца 60-х годов в практике здравоохранения для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ нашел широкое применение природный человеческий лейкоцитарный интерферон, сырьем для изготовления которого служат дорогостоящие лейкоциты донорской крови. (RU, патент 2033180, кл. А 61 К 38/21, 1995 г.; SU, авторское свидетельство 297296, кл. А 61 К 38/21, 1977 г.; RU, патент 2108804, кл. А 61 К 38/21, 1998 г.). Since the late 60s, in our country, in the practice of healthcare for the treatment and prevention of influenza and acute respiratory viral infections, natural human leukocyte interferon has been widely used, the raw materials for the production of which are expensive leukocytes of donated blood. (RU, patent 2033180, class A 61 K 38/21, 1995; SU, copyright certificate 297296, class A 61 K 38/21, 1977; RU, patent 2108804, class A 61 K 38 / 21, 1998).

Препараты лейкоцитарного происхождения, как любые другие препараты крови, потенциально небезопасны с точки зрения контаминации вирусами (гепатитов, герпесвирусной, цитомегаловирусной инфекций, СПИДа, медленных инфекций и т.д.). Leukocyte preparations, like any other blood products, are potentially unsafe in terms of virus contamination (hepatitis, herpes virus, cytomegalovirus infections, AIDS, slow infections, etc.).

В связи с этим все шире в практике здравоохранения используются рекомбинантные или генно-инженерные препараты интерферонов как наиболее очищенные - степень очистки до 98%. (ФС 42-3279-96; ВФС 42-2989-97; RU, патент 2073522, кл. А 61 К 38/21, 1997 г., Ф.И. Ершов. Система интерферона в норме и при патологии, Москва, Медицина, 1966 г., с. 216). In this regard, recombinant or genetically engineered interferon preparations are being used more widely in healthcare practice as the most purified ones - the degree of purification is up to 98%. (FS 42-3279-96; VFS 42-2989-97; RU, patent 2073522, class A 61 K 38/21, 1997, F.I. Ershov. Interferon system is normal and in pathology, Moscow, Medicine , 1966, p. 216).

Эти препараты результативны в онкологической практике при парентеральном применении массивных доз (от 3 до 10 и более миллион ME в сутки) длительными и многократными курсами. Но такие дозировки вызывают зачастую побочные эффекты - нарушение кроветворения, угнетение иммунной системы, образование антител к интерферону и др. These drugs are effective in oncological practice with the parenteral use of massive doses (from 3 to 10 and more than a million ME per day) with long and multiple courses. But such dosages often cause side effects - impaired blood formation, suppression of the immune system, the formation of antibodies to interferon, etc.

Однако накопленный в последние годы опыт клинического применения интерферонов свидетельствует о возможности повышения их эффективности применением соответствующих лекарственных форм (с учетом патогенетических особенностей конкретных заболеваний) с целью обеспечения высоких уровней интерферона в очаге вирусного поражения. При этом интерферон оказывает противовирусное, иммуномодулирующее действие, но не проявляется ни цитостатический, ни другие побочные эффекты. Это обусловливает целесообразность разработки различных лекарственных форм интерферонов для местного применения (свечи, мази, капли, аэрозоли и др.). However, the experience gained in recent years of the clinical use of interferons indicates the possibility of increasing their effectiveness by using appropriate dosage forms (taking into account the pathogenetic characteristics of specific diseases) in order to ensure high levels of interferon in the focus of the viral lesion. At the same time, interferon has an antiviral, immunomodulating effect, but neither cytostatic nor other side effects are manifested. This makes it expedient to develop various dosage forms of interferons for topical use (suppositories, ointments, drops, aerosols, etc.).

Наиболее близким аналогом данного изобретения по предлагаемой сущности и достигаемому результату является противовирусное средство для интраназального применения, содержащее человеческий интерферон, биологически совместимый полимер - полиглюкин 6%-ный раствор и буферную смесь при следующем содержании компонентов в 1 мл раствора:
Интерферон, ME - (1-6,6)·10
Биологически совместимый полимер (полиглюкин) - 5-30
Буферная смесь - до pH раствора 7,0-7,6
(RU, патент 2095081, кл. А 61 К 38/21, 1997 г.).The closest analogue of this invention to the proposed essence and the achieved result is an antiviral agent for intranasal use containing human interferon, a biocompatible polymer - polyglucin 6% solution and a buffer mixture with the following components in 1 ml of solution:
Interferon, ME - (1-6.6) · 10
Biologically compatible polymer (polyglucin) - 5-30
Buffer mixture - up to pH 7.0-7.6
(RU, patent 2095081, class A 61 K 38/21, 1997).

Однако в нашей стране до настоящего времени не разработаны лекарственные формы с рекомбинантным или генно-инженерным интерфероном для интраназального применения. However, in our country, dosage forms with recombinant or genetically engineered interferon for intranasal use have not yet been developed.

Техническим результатом заявленного изобретения является создание высокоэффективного противовирусного средства - капель в нос, содержащего генно-инженерный интерферон и ридостин для интраназального введения, обеспечивающего хорошую всасываемость, которое благодаря оптимальной вязкости распределяется на поверхности слизистой и длительно сохраняется на ней. The technical result of the claimed invention is the creation of a highly effective antiviral agent - drops in the nose, containing genetically engineered interferon and ridostin for intranasal administration, which provides good absorption, which due to the optimal viscosity is distributed on the surface of the mucosa and is stored on it for a long time.

Для достижения указанного технического решения противовирусное средство - капли в нос, содержащее интерферон, биологически совместимый полимер, антиоксидант и буферную смесь, согласно изобретению дополнительно содержит ридостин в количестве 0,00001 - 100,0 мг в 1 мл буферной смеси. To achieve the specified technical solution, an antiviral agent - a nose drop containing interferon, a biocompatible polymer, an antioxidant and a buffer mixture, according to the invention additionally contains ridostin in an amount of 0.00001-100.0 mg in 1 ml of a buffer mixture.

Изобретение поясняется на следующих примерах. The invention is illustrated by the following examples.

Пример 1. Технология получения противовирусного средства - капель в нос одинаковая для всех нижеследующих вариантов. Готовят отдельно растворы компонентов: 50%-ного раствора полиэтиленоксида, 6%-ного раствора поливинилпирролидона, 10%-ного раствора Трилона Б. Добавляют ридостин. Полученные растворы фильтруют. В качестве растворителя используют фосфатно-солевую буферную смесь. Указанные растворы сводят в одну емкость в заданной последовательности и стерилизуют. Затем добавляют генно-инженерный интерферон. Все компоненты перемешивают. Полученное средство разливают в необходимую емкость, герметизируют и маркируют. Example 1. The technology for obtaining an antiviral agent - drops in the nose is the same for all of the following options. Separately, component solutions are prepared separately: a 50% solution of polyethylene oxide, a 6% solution of polyvinylpyrrolidone, a 10% solution of Trilon B. Ridostin is added. The resulting solutions are filtered. As a solvent, a phosphate-salt buffer mixture is used. These solutions are reduced to one container in a predetermined sequence and sterilized. Genetically engineered interferon is then added. All components are mixed. The resulting product is poured into the necessary container, sealed and labeled.

Предлагаемый состав противовирусного средства на 1 мл буферной смеси:
Генно-инженерный интерферон (бета), МЕ - 500000
Поливинилпирролидон, г - 0,014
Полиэтиленоксид, г - 0,7
Трилон Б, г - 0,0008
Ридостин, мг - 0,00001
Вязкость полученного средства - 30,0·10 Па·с.The proposed composition of the antiviral agent per 1 ml of the buffer mixture:
Genetically engineered interferon (beta), ME - 500,000
Polyvinylpyrrolidone, g - 0.014
Polyethylene oxide, g - 0.7
Trilon B, g - 0,0008
Ridostin, mg - 0.00001
The viscosity of the funds obtained is 30.0 · 10 Pa · s.

Пример 2. Получают аналогично примеру 1. Example 2. Receive analogously to example 1.

Предлагаемый состав противовирусного средства на 1 мл буферной смеси:
Генно-инженерный инетрферон (альфа), МЕ - 10000
Поливинилпирролидон, г - 0,01
Полиэтиленоксид, г - 0,1
Трилон Б, г - 0,0004
Ридостин, мг - 0,8
Вязкость полученного средства - 3,0·10 Па·с.The proposed composition of the antiviral agent per 1 ml of the buffer mixture:
Genetically engineered interferon (alpha), ME - 10000
Polyvinylpyrrolidone, g - 0.01
Polyethylene oxide, g - 0.1
Trilon B, g - 0.0004
Ridostin, mg - 0.8
The viscosity of the obtained funds is 3.0 · 10 PA · s.

Пример 3. Получают аналогично примеру 1. Example 3. Receive analogously to example 1.

Предлагаемый состав противовирусного средства на 1 мл буферной смеси:
Генно-инженерный интерферон (гамма), ME - 1000
Поливинилпирролидон, г - 0,05
Трилон Б, г - 0,0001
Ридостин, мг - 100,0
Вязкость полученного средства - 1,1·10 Па·с.The proposed composition of the antiviral agent per 1 ml of the buffer mixture:
Genetically engineered interferon (gamma), ME - 1000
Polyvinylpyrrolidone, g - 0.05
Trilon B, g - 0.0001
Ridostin, mg - 100.0
The viscosity of the funds obtained is 1.1 · 10 Pa · s.

Полученное высокоэффективное противовирусное средство - капли в нос имеет вид прозрачной жидкости и различной степени вязкости. Лабораторные испытания средства на модели культур клеток экспериментальных животных показали, что оно нетоксично, сохраняет противовирусную активность в полном объеме. The obtained highly effective antiviral agent - drops in the nose has the form of a clear liquid and various degrees of viscosity. Laboratory tests of the agent on a model of cell cultures of experimental animals showed that it is non-toxic, retains antiviral activity in full.

Клинические испытания на 59 добровольцах в возрасте 18-20 лет свидетельствуют, что препарат более эффективен, чем известные препараты, безвреден, хорошо переносим, не вызывает выработки антител к интерферону. Применяют его в виде капель в нос для лечения и профилактики различных вирусных заболеваний. Для профилактики заболеваний средство вводят в носовые ходы два раза в день в дозе 2-3 капли в каждый носовой ход на протяжении контакта с заболевшим (1 капля соответствует 500 ME). Для лечения различных вирусных заболеваний его вводят в дозе по 2-3 капли в каждый носовой ход через каждые 3-4 часа в течение 5 дней. Clinical trials on 59 volunteers aged 18-20 years suggest that the drug is more effective than known drugs, harmless, well tolerated, does not cause the production of antibodies to interferon. Apply it in the form of drops in the nose for the treatment and prevention of various viral diseases. For the prevention of diseases, the drug is injected into the nasal passages twice a day at a dose of 2-3 drops in each nasal passage during contact with the sick person (1 drop corresponds to 500 ME). For the treatment of various viral diseases, it is administered in a dose of 2-3 drops in each nasal passage every 3-4 hours for 5 days.

Claims

An antiviral agent is a nose drop containing genetically engineered interferon, a biocompatible polymer, an antioxidant and a buffer mixture, characterized in that it contains alpha- or beta- or gamma-genetically engineered interferon as a genetically engineered interferon in 1 ml of a buffer mixture of 1000 - 500000 IU and additionally the product contains ridostin in an amount of 0.00001 - 100.0 mg in 1 ml of a buffer mixture.