RU2140277C1

RU2140277C1 - Anti-inflammatory agent showing immunomodulating activity

Info

Publication number: RU2140277C1
Application number: RU97106384/14A
Authority: RU
Inventors: С.А. Минина; Т.В. Астахова; Т.И. Мельникова; Н.Ю. Фролова; Л.В. Пастушенков; Е.Е. Лесиовска; Е.Е. Лесиовская
Original assignee: Санкт-Петербургская Государственная Химико-Фармацевтическая Академия
Priority date: 1997-04-18
Filing date: 1997-04-18
Publication date: 1999-10-27

Abstract

FIELD: medicine, pharmacy. SUBSTANCE: invention relates to agents produced from the plant raw. The drug has milk-white sword-flag herb dried alcoholic extract as a biologically active substance at amount 0.15 wt.-%, not less, and pharmaceutically acceptable carriers and/or vehicles. An agent shows low toxicity: LD₅₀ = 7 000 mg/kg. The drug can be made as different medicinal forms: tablet, capsule, granule, fruit candy, sweet, syrup, suspension, emulsion and others. An agent shows the simultaneous an anti-inflammatory activity and immunomodulating and an antihypoxic effects and does not show the expressed adverse effects. EFFECT: enhanced effectiveness of an agent. 1 cl, 1 tbl, 3 ex

Description

Изобретение относится к медицине и касается средств, получаемых из растительного сырья. The invention relates to medicine and relates to products derived from plant materials.

Известные нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС) включают производные разных химических групп: анилина (фенацетин, парацетамол), антраниловой кислоты (мефенамовая кислота) пиразолона (бутадион, трибузон), индола (индометацин), арилалкановых к-т (ибупрофен, напроксен), фенилуксусной к-ты (диклофенак натрий). Known non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) include derivatives of different chemical groups: aniline (phenacetin, paracetamol), anthranilic acid (mefenamic acid) pyrazolone (butadione, tribuzon), indole (indomethacin), arylalkane k-t (ibusenfenil, napusenophenyl, napusfenil, napusnophenyl, napusnophenyl, napusfenil, napusfenil, napusnophenyl, napusfenil, napusfenil, napusnofenil, napusnofenil, napusfenil, napusnofenil, napusenfenil, to-you (diclofenac sodium).

Однако все перечисленные препараты являются высокотоксичными, а их использование сопровождается такими характерными для НПВС побочными эффектами как нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта вплоть до язвообразования, аллергические реакции, угнетения кроветворения и функции почек [1]. However, all of these drugs are highly toxic, and their use is accompanied by side effects typical of NSAIDs, such as gastrointestinal disturbances up to ulceration, allergic reactions, hemopoiesis suppression, and kidney function [1].

Известны малотоксичные противовоспалительные препараты, получаемые из растительного сырья и содержащие сумму флавоноидов: ликвиритон, ликуразид, аллантон, флакарбин [2]. Однако они не используются для лечения хронических воспалительных заболеваний с дисбалансом иммунной системы. Их противовоспалительная активность невысока. Low-toxic anti-inflammatory drugs are known that are obtained from plant materials and contain the sum of flavonoids: liquiquiriton, lycurazide, allanton, flacarbin [2]. However, they are not used to treat chronic inflammatory diseases with an imbalance in the immune system. Their anti-inflammatory activity is low.

Известно лекарственное средство глицирам, получаемое из корня солодки и содержащее в качестве биологически активного вещества (БАВ) монозамещенную аммониевую соль глицирризиновой кислоты [2]. Препарат оказывает противовоспалительное действие, связанное со стимуляцией коры надпочечников. Это позволяет его применять в комплексной терапии воспалительных заболеваний. Однако собственно противовоспалительная активность глицирама невысока и, кроме того, препарат способен оказывать негативное влияние на функции печени и почек [3, 4]. Known drug glycyram obtained from licorice root and containing as a biologically active substance (BAS) monosubstituted ammonium salt of glycyrrhizic acid [2]. The drug has an anti-inflammatory effect associated with stimulation of the adrenal cortex. This allows it to be used in the treatment of inflammatory diseases. However, the anti-inflammatory activity of glycyram itself is low and, in addition, the drug is able to adversely affect liver and kidney functions [3, 4].

Для успешной патогенетической коррекции хронических воспалительных заболеваний необходимы малотоксичные средства, сочетающие противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. For the successful pathogenetic correction of chronic inflammatory diseases, low-toxic agents that combine anti-inflammatory and immunomodulatory effects are needed.

Задача изобретения - создать малотоксичное лекарственное средство с противовоспалительным и иммуномодулирующим действием, расширить ассортимент противовоспалительных средств из растительного сырья. The objective of the invention is to create a low-toxic drug with anti-inflammatory and immunomodulatory effects, to expand the range of anti-inflammatory drugs from plant materials.

Поставленная задача реализуется предлагаемым средством, которое в качестве БАВ содержит сухой спиртовый экстракт травы касатика молочно-белого в количестве не менее 0,15 мас.% и фармацевтически приемлемые носители и/или наполнители. The task is implemented by the proposed tool, which as a biologically active substance contains dry alcoholic extract of grass of milky white iris in an amount of not less than 0.15 wt.% And pharmaceutically acceptable carriers and / or excipients.

Трава касатика молочно-белого (Iris Lactea Pall) используется в тибетской медицине для лечения некоторых видов воспалений [5, 6]. Из этой травы выделены различные активные соединения: флавоноиды, ксантоны, фенолкарбоновые кислоты. В сырье содержится 4,38-7,40% флавоноидов, 0,54-1,05% ксантонов, 0,11-0,38% мангиферина [7]. Milk white iris grass (Iris Lactea Pall) is used in Tibetan medicine to treat certain types of inflammation [5, 6]. Various active compounds were isolated from this herb: flavonoids, xanthones, phenolcarboxylic acids. Raw materials contain 4.38-7.40% flavonoids, 0.54-1.05% xanthones, 0.11-0.38% mangiferin [7].

Комплекс в виде сухого экстракта, который используют в предлагаемом средстве (ПС) получают следующим способом. The complex in the form of a dry extract, which is used in the proposed tool (PS) is obtained in the following way.

Пример
500 г измельченного сырья загружают послойно в перколятор, смачивая водным этанолом соответствующей концентрации, заливают экстрагентом и настаивают 3-5 часов. Экстракцию сырья проводят водным этанолом соответствующей концентрации со скоростью 700 мл в час до получения 5000 мл вытяжки (7 часов). Вытяжку упаривают в роторном вакуум-выпарном испарителе при температуре 45-55^oC, остат. давл. 30-40 мм рт.ст. до получения сиропообразной массы. Остаток сушат в вакуум-сушильном шкафу при температуре не выше 80^oC, ост. давлении 0,08 атм. до получения сухой массы (влажность не выше 5%). Получают 134,1-143,5 г сухого экстракта. При этом выход ксантонов и флавоноидов от их содержания в сырье составляет 88-93%.Example
500 g of crushed raw materials are loaded layer by layer into a percolator, wetted with water ethanol of the appropriate concentration, poured with an extractant and insisted for 3-5 hours. The extraction of raw materials is carried out with aqueous ethanol of the appropriate concentration at a rate of 700 ml per hour to obtain 5000 ml of extract (7 hours). The hood is evaporated in a rotary vacuum evaporator at a temperature of 45-55 ^o C, the remainder. pressure 30-40 mmHg until a syrupy mass is obtained. The residue is dried in a vacuum oven at a temperature not exceeding 80 ^o C, ost. pressure 0.08 atm. to obtain a dry mass (humidity not higher than 5%). 134.1-143.5 g of dry extract is obtained. In this case, the yield of xanthones and flavonoids from their content in the feed is 88-93%.

Этот комплекс малотоксичен (LD₅₀=7000 мг/кг), обладает противовоспалительной, иммуномодулирующей и антигипоксической активностью.This complex has low toxicity (LD ₅₀ = 7000 mg / kg), has anti-inflammatory, immunomodulating and antihypoxic activity.

ПС может вводиться в организм любым способом. Предпочтительным является пероральное введение. PS can be introduced into the body in any way. Oral administration is preferred.

ПС может быть приготовлено в смеси с фармацевтическими носителями и/или наполнителями обычным способом в виде различных лекарственных форм:
таблетки с покрытием или без него
капсулы
гранулы
пастилки
конфеты
сиропы
суспензии
эмульсии
Изобретение иллюстрируется примерами, (см. табл. 1 в конце описания).PS can be prepared in a mixture with pharmaceutical carriers and / or excipients in the usual way in the form of various dosage forms:
coated or uncoated tablets
capsules
granules
lozenges
candy
syrups
suspensions
emulsions
The invention is illustrated by examples, (see table. 1 at the end of the description).

Фармакологическое изучение предлагаемого средства
Изучение противовоспалительных, иммуномодулирующих и антигипоксических свойств предлагаемого средства проводилось в сравнении с наиболее мощными антифлогистиками и иммуномодуляторами: бутадионом, диклофенак-натрием, тималином, декарисом. В экспериментах использовали крыс самцов с массой тела 180-200 г и мышей линии СВА. С57 с массой тела 20-25 г. Полученные результаты представлены в табл. 2 (см. в конце описания).Pharmacological study of the proposed tool
The study of anti-inflammatory, immunomodulating and antihypoxic properties of the proposed tool was carried out in comparison with the most powerful antiphlogists and immunomodulators: butadion, diclofenac sodium, thymalin, decaris. Male rats weighing 180-200 g and CBA mice were used in the experiments. C57 with a body weight of 20-25 g. The results obtained are presented in table. 2 (see the end of the description).

Указанные виды фармакологической активности изучены в соответствии с рекомендациями Фармакологического Комитета [8]. These types of pharmacological activity were studied in accordance with the recommendations of the Pharmacological Committee [8].

При исследовании противовоспалительных свойств ПС оценивали антиальтеративное, антиэкссудативное, антипролиферативное, а также ранозаживляющее действие. Показано, что ПС положительно воздействуют на все фазы воспалительного процесса в той же степени, что и НПВС, однако ПС выгодно отличается тем, что при его использовании у животных не наблюдается расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта. In the study of the anti-inflammatory properties of PS, the antialterative, antiexudative, antiproliferative, and wound healing effects were evaluated. It has been shown that PS positively affects all phases of the inflammatory process to the same extent as NSAIDs, however, PS favorably differs in that when it is used in animals, there are no disorders of the gastrointestinal tract.

Параллельно проводили оценку иммунотропных свойств. Изучали влияние ПС на показатели клеточного, гуморального ответа и фагоцитоз. В экспериментах использовали крыс самцов с массой тела 180-200,0 и мышей линии СВА. С57 с массой тела 20-25,0 г. У ПС обнаружены иммуномодоулирующие свойства. ПС является поликлональным модулятором иммунной системы, что обеспечивает противовоспалительное действие препарата. At the same time, immunotropic properties were evaluated. We studied the effect of PS on indicators of cellular, humoral response and phagocytosis. Male rats weighing 180-200.0 and CBA mice were used in the experiments. C57 with a body weight of 20-25.0 g. Immunomodulating properties were found in PS. PS is a polyclonal modulator of the immune system, which provides an anti-inflammatory effect of the drug.

На модели адьювантного артрита у крыс показано, что ПС влияет на течение и исход иммунного воспаления. Тяжесть течения адъювантного артрита ослабевала в результате лечения животных в эффективных дозах в той же мере, что и известный антифлогистик - диклофенак натрия. Несмотря на то, что степень отечности конечностей у животных опытных групп не отличалась от таковой у животных, получавших диклофенак натрия, они сохраняли большую подвижность и функциональную активность. Развитие артрита у опытных и контрольных животных характеризовалось также резким подъемом количества лейкоцитов в периферической крови и сдвигом лейкоцитарной формулы влево. Однако на фоне лечения ПС нормализации этих показателей происходила в 2 раза быстрее, чем при использовании диклофенак натрия. In a rat adjuvant arthritis model, PS has been shown to affect the course and outcome of immune inflammation. The severity of adjuvant arthritis was weakened as a result of treatment of animals in effective doses to the same extent as the well-known antiflogistik - diclofenac sodium. Despite the fact that the degree of swelling of the extremities in animals of the experimental groups did not differ from that in animals treated with diclofenac sodium, they retained greater mobility and functional activity. The development of arthritis in experimental and control animals was also characterized by a sharp increase in the number of leukocytes in the peripheral blood and a shift of the leukocyte formula to the left. However, against the background of PS treatment, the normalization of these indicators occurred 2 times faster than when using diclofenac sodium.

Полученные данные соответствуют представлениям о роли нарушений популяционного состава и функциональной активности иммуноцитов в генезе иммунного воспаления. The data obtained correspond to the ideas about the role of violations of the population composition and functional activity of immunocytes in the genesis of immune inflammation.

Традиционная терапия ревматоидного артрита предусматривает снижение гиперреактивности Т-хелперов и повышенной секреции интерлейкинов и γ-глобулинов с помощью иммунодепрессантов, что в свою очередь приводит к развитию вторичных иммунодефицитных и аутоиммунных расстройств. Современные противовоспалительные препараты должны не угнетать иммунитет, а устранять его дисбаланс [9]. Сочетанное использование иммуностимуляторов и иммунодепрессантов позволяет успешно корригировать иммунопатологический процесс. В связи с этим наличие у ПС фракций, способных как угнетать, так и стимулировать иммунный ответ, делает его использование перспективным для лечения воспалительных заболеваний, протекающих на фоне дисбаланса иммунитета. Эффект стимуляции или угнетения иммунных реакций зависит от дозы ПС. Иммуномодуляторное действие ПС проявляется в диапазоне доз от 1/10 до 1/1000 ЛД₅₀ ПС отвечает современным требованиям к средствам фармакологической коррекции воспалительных процессов. Кроме того, у ПС обнаружены антигипоксические свойства. Учитывая триггерную роль гипоксии в развитии целого ряда заболеваний, ПС можно использовать не только для лечения, но и для предупреждения рецидивов воспалительных заболеваний. Среди всех известных противовоспалительных средств антигипоксические свойства присущи только ПС. Последнее обстоятельство ставит ПС на особое место в ряду других противовоспалительных препаратов.Conventional therapy for rheumatoid arthritis involves the reduction of T-helper hyperreactivity and increased secretion of interleukins and γ-globulins using immunosuppressants, which in turn leads to the development of secondary immunodeficiency and autoimmune disorders. Modern anti-inflammatory drugs should not suppress immunity, but eliminate its imbalance [9]. The combined use of immunostimulants and immunosuppressants allows you to successfully correct the immunopathological process. In this regard, the presence in PS of fractions capable of both inhibiting and stimulating the immune response makes its use promising for the treatment of inflammatory diseases occurring against the background of an imbalance of immunity. The effect of stimulation or suppression of immune responses depends on the dose of PS. The immunomodulatory effect of PS is manifested in the dose range from 1/10 to 1/1000 LD ₅₀ PS meets modern requirements for means of pharmacological correction of inflammatory processes. In addition, antihypoxic properties were found in PS. Given the trigger role of hypoxia in the development of a number of diseases, PS can be used not only for treatment, but also for the prevention of relapse of inflammatory diseases. Among all known anti-inflammatory drugs, antihypoxic properties are inherent only in PS. The latter circumstance puts PS in a special place among other anti-inflammatory drugs.

Таким образом, предложенное средство:
- обеспечивает сочетание противовоспалительных, иммуномодулирующих и антигипоксических эффектов
- не токсично и безвредно
- не имеет выраженных побочных эффектов
- производство технологично и экономично
- удобно в хранении, употреблении и транспортировке
- может быть получено в виде разных лекарственных форм.Thus, the proposed tool:
- provides a combination of anti-inflammatory, immunomodulatory and antihypoxic effects
- non toxic and harmless
- has no pronounced side effects
- production is technologically and economically
- convenient in storage, use and transportation
- can be obtained in the form of different dosage forms.

Литература
1. Н. П. Елинов, Э. Г. Громова, Д.Н.Синев. Справочник по лекарственным препаратам с рецептурой. - "Гиппократ"-1994 г.Literature
1. N.P. Elinov, E.G. Gromova, D.N. Sinev. Prescription drug reference. - "Hippocrates" -1994

2. М. Д. Машковский. Лекарственные средства (Пособие для врачей). М.: Медицина, 1993. 2. M. D. Mashkovsky. Medicines (Manual for doctors). M .: Medicine, 1993.

3. D. Armanini, I. Karbowiak. Clinical Endocrinology, 19(5), 609-612 (1983). 3. D. Armanini, I. Karbowiak. Clinical Endocrinology, 19 (5), 609-612 (1983).

4. И. А.Муравьев, В.С.Соколов, в кн.: "Вопросы изучения и использования солодки в СССР, Москва, Ленинград (1966), с.с.5-14. 4. I. A. Muravyev, V. S. Sokolov, in the book: "Questions of the study and use of licorice in the USSR, Moscow, Leningrad (1966), pp. 5-14.

5. М. А. Носаль, И.М.Носаль. Лекарственные растения и способы их применения в народной медицине. Л., Научные центры, 1991, с.23-25. 5. M.A. Nosal, I.M. Nosal. Medicinal plants and methods of their use in traditional medicine. L., Science Centers, 1991, pp. 23-25.

6. В. И. Грубов. Критические заметки по таксономии и номенклатуре некоторых видов ириса. Флора СССР. Новости систематики высших растений. 1970, т. 6, с.29-37. 6. V.I. Grubov. Critical notes on the taxonomy and nomenclature of some species of iris. Flora of the USSR. News systematics of higher plants. 1970, v. 6, pp. 29-37.

7. С. А. Минина. Общая характеристика гликозидов. Химическая структура; свойства и технология флавоновых гликозидов и самонинов. (текст лекций) Спб, 1992, 50 с. 7. S. A. Minina. General characteristics of glycosides. Chemical structure; properties and technology of flavone glycosides and samonins. (text of lectures) St. Petersburg, 1992, 50 p.

8. Руководящие методические материалы по эксперимент. и клиническому изучению новых лекарственных средств.//МЗ СССР, Фармакологич. Ком., М., 1980. 8. Guiding teaching materials for the experiment. and the clinical study of new drugs. // Ministry of Health of the USSR, Pharmacological. Com., M., 1980.

9. В. М.Земсков, А.М.Земсков. Принципы дифференцированной иммунокоррекции.//Иммунология - 1996, N 3, с.4-13. 9.V.M. Zemskov, A.M. Zemskov. The principles of differential immunocorrection. // Immunology - 1996, N 3, p. 4-13.

Claims

An anti-inflammatory agent with immunomodulatory properties, containing biologically active substances (BAS) from plant materials and pharmaceutically acceptable carriers and / or excipients, characterized in that as a BAS it contains dry alcoholic extract of milky-white grass in an amount of at least 0.15 wt. %