RU2123004C1 - METHOD OF PREPARING 3-(2-[4-6-FLUOROBENZO [d] ISOXAZOL-3- YL] PIPERIDINE-1-Y) EHTYL-2-METHYL-6,7,8,9-TETRAHYDRY-4H- PYRIDO [1,2-a] PYRIMIDIN-4-ONE AND INTERMEDIATE COMPOUNDS FOR PREPARING THEREOF - Google Patents
METHOD OF PREPARING 3-(2-[4-6-FLUOROBENZO [d] ISOXAZOL-3- YL] PIPERIDINE-1-Y) EHTYL-2-METHYL-6,7,8,9-TETRAHYDRY-4H- PYRIDO [1,2-a] PYRIMIDIN-4-ONE AND INTERMEDIATE COMPOUNDS FOR PREPARING THEREOF Download PDFInfo
- Publication number
- RU2123004C1 RU2123004C1 RU95101859/04A RU95101859A RU2123004C1 RU 2123004 C1 RU2123004 C1 RU 2123004C1 RU 95101859/04 A RU95101859/04 A RU 95101859/04A RU 95101859 A RU95101859 A RU 95101859A RU 2123004 C1 RU2123004 C1 RU 2123004C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pyrido
- pyrimidin
- methyl
- tetrahydro
- fluorobenzo
- Prior art date
Links
- USDWZRVYNIPLOB-UHFFFAOYSA-N CC(CC1C2CCCC1)=C(CCN)C2=O Chemical compound CC(CC1C2CCCC1)=C(CCN)C2=O USDWZRVYNIPLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Abstract
Description
Изобретение относится к способу получения 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил] -этил} - 2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-она формулы I
который имеет фармацевтическое применение, обусловленное его антипсихотическими свойствами, а также к новым соединениям, являющимся промежуточными продуктами для получения указанного соединения, а именно 3-(2-аминоэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a] пиримидин-4-ону формулы II
и продуктам общей формулы III
в которой X и Y являются удаляемыми группами, например галогеном или алкил- или арилсульфонилоксигруппой, причем X и Y могут быть одинаковыми или различными.The invention relates to a method for producing 3- {2- [4- (6-fluorobenzo [d] isoxazol-3-yl) piperidin-1-yl] ethyl} - 2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro- 4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one of formula I
which has pharmaceutical applications, due to its antipsychotic properties, as well as to new compounds that are intermediates for the preparation of this compound, namely 3- (2-aminoethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one of formula II
and products of the general formula III
in which X and Y are removable groups, for example, halogen or an alkyl or arylsulfonyloxy group, wherein X and Y may be the same or different.
Соединения II и III вместе с некоторыми их предшественниками не описаны в предшествующей литературе настоящей области исследований. Compounds II and III, together with some of their precursors, are not described in the prior literature of this research area.
Известны (патент EP 196123) различные способы получения 3-{2-[4-(6-фторбензо[d] изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил] -этил} - 2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a] пиримидин-4-она. Три из них заключаются в образовании 2-метил-6,7,8,9-тетрагидро- 4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-она при помощи различных способов конденсации и циклизации. Четвертый способ заключается в реакции N-алкилирования 6-фтор-3-(4-пиперидин)бензо[d]изоксазола-3-(2-хлорэтил)- 2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-оном или подобным образом с другими удаляемыми группами. There are known (patent EP 196123) various methods for producing 3- {2- [4- (6-fluorobenzo [d] isoxazol-3-yl) piperidin-1-yl] ethyl} - 2-methyl-6,7,8, 9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one. Three of them consist in the formation of 2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one using various condensation and cyclization methods. The fourth method involves the N-alkylation reaction of 6-fluoro-3- (4-piperidine) benzo [d] isoxazole-3- (2-chloroethyl) - 2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one or the like with other leaving groups.
В патентах ES 2006888 и ES 2006889 описаны способы, в которых используют различные типы конечной циклизации ядра изоксазола. Patents ES 2006888 and ES 2006889 describe methods that use various types of terminal cyclization of the isoxazole core.
Получение N-алкил или N-арилпиперидинов, на которых основано настоящее изобретение, описано в химической литературе. Их получают как взаимодействием 1,5-дигалогенпентанов с первичными аминами (J.von. Braun, Chem.Ber., 37, 3210 (1904); 39, 4351 (1906); 40, 3914 и 3930 (1907); 42, 2048 и 2052 (1909)), так и взаимодействием 1,5-бисалкил- или арилсульфонилоксипентанов с первичными аминами (K.Reynolds, J.Amer.Chem.Soc. 1597 (1950)). The preparation of the N-alkyl or N-arylpiperidines on which the present invention is based is described in the chemical literature. They are obtained as the interaction of 1,5-dihalogenopentanes with primary amines (J.von. Braun, Chem. Ber., 37, 3210 (1904); 39, 4351 (1906); 40, 3914 and 3930 (1907); 42, 2048 and 2052 (1909)), as well as the interaction of 1,5-bisalkyl- or arylsulfonyloxypentanes with primary amines (K. Reynolds, J. Amer. Chem. Soc. 1597 (1950)).
Целью настоящего изобретения является усовершенствованный способ получения соединения I, заключающийся в использовании новых исходных продуктов. The aim of the present invention is an improved method for producing compound I, which consists in the use of new starting products.
Способ получения 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил] -этил} -2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-она формулы I заключается во взаимодействии 3-(2-аминоэтил)-2-метил-6,7,8,9- тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-она формулы II с соединениями общей формулы III, в которой Y и Z являются удаляемыми группами, например галогеном или алкил- или арилсульфонилоксигруппой, причем Y и Z могут быть одинаковыми или разными, в соответствии со следующей схемой:
Реакцию проводят в полярном растворителе, например спирте, с низкой молекулярной массой, таком как метанол, этанол, изопропанол или н-бутанол, предпочтительно в этаноле, или в полярных апротонных растворителях, таких как ацетонитрил, N,N-диметилформамид или N-метилпирролидон, предпочтительно в ацетонитриле, в присутствии органического основания, например триэтиламина, или неорганического основания, например гидроксида, карбоната или бикарбоната щелочного металла, при температуре между 40 и 120oC, предпочтительно около 80oC. Полученный продукт I выделяют обычными способами и очищают перекристаллизацией.The method of obtaining 3- {2- [4- (6-fluorobenzo [d] isoxazol-3-yl) piperidin-1-yl] ethyl} -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one of formula I consists in the reaction of 3- (2-aminoethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine -4-one of formula II with compounds of general formula III in which Y and Z are removable groups, for example, halogen or an alkyl or arylsulfonyloxy group, wherein Y and Z may be the same or different, in accordance with the following scheme:
The reaction is carried out in a polar solvent, for example alcohol, with a low molecular weight, such as methanol, ethanol, isopropanol or n-butanol, preferably in ethanol, or in polar aprotic solvents, such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide or N-methylpyrrolidone, preferably in acetonitrile, in the presence of an organic base such as triethylamine or an inorganic base, such as hydroxide, carbonate or bicarbonate of an alkali metal, at a temperature between 40 and 120 o C, preferably about 80 o C. The resulting produ T I is isolated by conventional methods and purified by recrystallization.
Соединения формулы II и III, необходимые для осуществления заявленного способа, не описаны в предыдущей химической литературе настоящей области и также являются целью настоящего изобретения. The compounds of formula II and III, necessary for the implementation of the claimed method, are not described in the previous chemical literature of this field and are also the purpose of the present invention.
3-(2-Аминоэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a] пиримидин- 4-он получают в соответствии со следующей схемой синтеза:
Реакцию замещения хлора в 3-(2-хлорэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a] пиримидин-4-оне (IV) (JP 52005797; H. Fujita, Ann. Rep. Sankyo Res. Lab 29, 75-98 (1977)) дибензиламином для получения 3-(2-дибензиламиноэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a] пиримидин- 4-она (V) проводят в подходящем растворителе, например ацетонитриле, N,N-диметилформамиде, N-метилпирролидоне или метаноле, в присутствии неорганического основания, например гидроксида, карбоната или бикарбоната щелочного металла, или органического основания, например триэтиламина, при температуре между 50 и 100oC, предпочтительно между 70 и 90oC. Дополнительно в реакционную среду можно ввести в качестве катализатора иодид щелочного металла.3- (2-aminoethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one is obtained in accordance with the following synthesis scheme:
Chlorine substitution reaction in 3- (2-chloroethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one (IV) (JP 52005797; H. Fujita, Ann. Rep. Sankyo Res. Lab 29, 75-98 (1977)) with dibenzylamine to obtain 3- (2-dibenzylaminoethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1, 2-a] pyrimidin-4-one (V) is carried out in a suitable solvent, for example acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone or methanol, in the presence of an inorganic base, for example an alkali metal hydroxide, carbonate or bicarbonate, or organic base, for example triethylamine, at a temperature between 50 and 100 o C, pre respectfully between 70 and 90 o C. Further, in the reaction medium can be introduced into the catalyst as an alkali metal iodide.
Гидрогенизацию 3-(2-дибензиламиноэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a] пиримидин-4-она (V) для получения 3-(2-аминоэтил)-2-метил- 6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a] пиримидин-4-она формулы II проводят в инертном растворителе, например метаноле, этаноле, изопропаноле или смеси этих спиртов с водой в различных соотношениях, при температуре между 20 и 60oC, предпочтительно между 45 и 55oC, и давлении водорода между 1 и 20 атмосфер, хотя предпочтительно проводить ее при давлении, незначительно превышающем атмосферное давление, в присутствии катализатора палладий на угле, применяемого в количестве между 5 и 15% от массы исходного продукта V. Продукты V и II выделяют обычными методами и не требуют последующей очистки.Hydrogenation of 3- (2-dibenzylaminoethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one (V) to obtain 3- (2-aminoethyl) -2-methyl- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one of formula II is carried out in an inert solvent, for example methanol, ethanol, isopropanol or a mixture of these alcohols with water in various proportions, at a temperature between 20 and 60 o C, preferably between 45 and 55 o C, and a hydrogen pressure between 1 and 20 atmospheres, although it is preferably carried out at a pressure slightly above atmospheric pressure, in the presence of a catalyst Palla s on carbon, used in an amount of between 5 and 15% by weight of the starting material V. The products V and II is isolated by conventional methods and do not require further purification.
Соединения формулы III можно получить соответственно пятистадийной схеме синтеза. Compounds of formula III can be prepared according to a five step synthesis scheme.
4-Тетрагидропиранокарбонилхлорид (VI) (J. Gibson, J. Chem.Soc., 25255 (1930)) и 1,3-дифторбензол (VII) взаимодействуют в присутствии безводного треххлористого алюминия, образуя продукт алкилирования Фриделя-Крафтса, (2,4-дифторфенил)-(тетрагидропиран-4-ил)метанол формулы VIII, в среде подходящего растворителя, например дихлорметана или 1,2-дихлорэтана, или в присутствии избытка 1,3-дифторбензола, действующего также в качестве растворителя. Реакцию проводят при температуре между 40 и 85oC, предпочтительно около 80oC. Продукт выделяют обычными методами и очищают перекристаллизацией.4-Tetrahydropyranocarbonyl chloride (VI) (J. Gibson, J. Chem. Soc., 25255 (1930)) and 1,3-difluorobenzene (VII) react in the presence of anhydrous aluminum trichloride to form the Friedel-Crafts alkylation product, (2,4 -difluorophenyl) - (tetrahydropyran-4-yl) methanol of the formula VIII, in a suitable solvent, for example dichloromethane or 1,2-dichloroethane, or in the presence of an excess of 1,3-difluorobenzene, which also acts as a solvent. The reaction is carried out at a temperature between 40 ° C. and 85 ° C., preferably about 80 ° C. The product is isolated by conventional methods and purified by recrystallization.
Оксим получают из соединения VIII реакцией его с гидрохлоридом гидроксиламина в соответствии с классическими методами (смотри, например, "Advanced organic Chemistry" J. March, 4th edition, p.406). Образуется смесь (75:25) син- и анти-изомеров оксима (2,4-дифторфенил)-(тетрагидропиран-4-ил)метанола формулы IX. Эму смесь изомеров выделяют обычными методами. Ее можно применять для последующей реакции без предварительного разделения изомеров или основную часть син-оксима можно выделить колоночной хроматографией на силикагеле. An oxime is prepared from compound VIII by reacting it with hydroxylamine hydrochloride in accordance with classical methods (see, for example, "Advanced organic Chemistry" J. March, 4th edition, p. 406). A mixture (75:25) of the syn- and anti-isomers of oxime (2,4-difluorophenyl) - (tetrahydropyran-4-yl) methanol of the formula IX is formed. The emu mixture of isomers is isolated by conventional methods. It can be used for the subsequent reaction without preliminary separation of the isomers, or the bulk of syn-oxime can be isolated by silica gel column chromatography.
Циклизацию смеси оксимов IX или соответствующего син-изомера в 6-фтор-3-(тетрагидропиран-4-ил)бензо[d] изоксазол формулы X проводят в подходящем растворителе и в присутствии основания, например метанола, этанола и гидроксида, карбоната или бикарбоната щелочного металла или же тетрагидрофурана или диоксана и гидрида или алкоксида щелочного металла. Предпочтительно применение метанола и едкого кали. Реакцию проводят при температуре между 50 и 100oC, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси. Продукт X выделяют обычными способами. Его нужно отделить от нереакционноспособного изомера исходного оксима IX колоночной хроматографией на силикагеле, если в качестве исходного продукта применяют смесь оксимов.
The mixture of oximes IX or the corresponding syn-isomer is cyclized to 6-fluoro-3- (tetrahydropyran-4-yl) benzo [d] isoxazole of formula X in a suitable solvent and in the presence of a base, for example methanol, ethanol and hydroxide, alkali carbonate or bicarbonate metal or tetrahydrofuran or dioxane; and an alkali metal hydride or alkoxide. Methanol and potassium hydroxide are preferred. The reaction is carried out at a temperature between 50 and 100 ° C., preferably at the boiling point of the reaction mixture. Product X is isolated by conventional means. It must be separated from the non-reactive isomer of the starting oxime IX with silica gel column chromatography if a mixture of oximes is used as the starting material.
Раскрытие тетрагидропиранилового ядра в 6-фтор-3-(тетрагидропиран-4-ил)бензо[d] изоксазоле (X) проводят с использованием разнообразных реагентов в соответствии с природой групп Y и Z, которые должны быть в соединениях общей формулы III. Так, например, с применением трехбромистого фосфора в присутствии бромистоводородной кислоты или фосфорной кислоты при 140oC (P. Volynskii, Jzv. Akad. Nauk. SSSR Ser.Khim. 11, 2528 (1979), C.A. 92, 128341 (1980)) получают непосредственно соединение III (Y = Z = Br). Обработкой X бромистым ацетилом в присутствии хлористого цинка как катализатора (V.N.Odinov, Khim Prir. Soedin. (2), 272-6 (1989)) или безводным бромистым магнием в уксусном ангидриде (D.J.Goldsmith, J.Org.Chem. 40, 3571 (1975)) с последующим омылением полученного бромацетата карбонатом калия в метаноле при комнатной температуре получают бромспирт XI (Y = Br). Подобным образом соединение XI (Y = I) получают обработкой X иодистым ацетилом в ацетонитриле при кипячении с обратным холодильником (A. Oku, Tetrahedron Lett 23, 681 (1982)) с последующим омылением полученного промежуточного иодацетата.The opening of the tetrahydropyranyl core in 6-fluoro-3- (tetrahydropyran-4-yl) benzo [d] isoxazole (X) is carried out using various reagents in accordance with the nature of the groups Y and Z, which should be in the compounds of general formula III. For example, using phosphorus tribromide in the presence of hydrobromic acid or phosphoric acid at 140 ° C. (P. Volynskii, Jzv. Akad. Nauk. SSSR Ser.Khim. 11, 2528 (1979), CA 92, 128341 (1980)) directly receive compound III (Y = Z = Br). Treatment of X with acetyl bromide in the presence of zinc chloride as a catalyst (VNOdinov, Khim Prir. Soedin. (2), 272-6 (1989)) or anhydrous magnesium bromide in acetic anhydride (DJGoldsmith, J.Org.Chem. 40, 3571 (1975 )) followed by saponification of the resulting bromoacetate with potassium carbonate in methanol at room temperature to obtain bromo alcohol XI (Y = Br). Similarly, compound XI (Y = I) is obtained by treating X with acetyl iodide in acetonitrile under reflux (A. Oku, Tetrahedron Lett 23, 681 (1982)), followed by saponification of the obtained intermediate iodoacetate.
Галогенспирты общей формулы XI превращают в дигалогенированные продукты общей формулы III обработкой классическими галогендегидроксилирующими спирты реагентами, например хлористым тионилом, треххлористым и пятихлористым фосфором, хлороксидом фосфора или трехбромистым фосфором (см. , например, "Advanced Organic Chemistry", J.March, 4th edition, p. 433). Аналогично обработкой галогеноспиртов XI алкилгалогенидом или арилсульфонилгалогенидом, например метансульфонил- или а-толуолсульфонилхлоридом, получают соответственно галогенметансульфонаты или галоген-п-толуолсульфонаты. Halogen alcohols of the general formula XI are converted into dihalogenated products of the general formula III by treatment with classical halogen dehydroxylating alcohols with reagents, for example thionyl chloride, phosphorus trichloride and pentachloride, phosphorus chloroxide or phosphorus trichloride (see, for example, Advanced Organic Chemistry, J.March p. 433). Similarly, by treating XI halo alcohols with an alkyl halide or an arylsulfonyl halide, for example methanesulfonyl or a-toluenesulfonyl chloride, respectively, halogen methanesulfonates or halogen-p-toluenesulfonates are obtained.
Экспериментальная часть
Пример 1. 3-(2-Дибензиламиноэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро- 4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он (V).experimental part
Example 1. 3- (2-Dibenzylaminoethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one (V).
14 г (0,1666 моля) бикарбоната натрия и 24 г (0,1218 моля) дибензиламина добавляют в раствор 25 г (0,1104 моля) 3-(2-хлорэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-она в 125 мл ацетонитрила. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 час, затем охлаждают до 5oC и взбалтывают 30 мин при этой же температуре. Смесь затем фильтруют с отсасыванием. Твердую часть суспендируют в 125 мл воды и смесь нагревают до 60oC при взбалтывании в течение 1 часа. Суспензию оставляют для охлаждения до комнатной температуры и взбалтывают в течение 30 мин. Твердую часть фильтруют с отсасыванием и сушат в вакууме при 40oC, получая 35,7 г белого твердого продукта. Выход 84%.14 g (0.1666 mol) of sodium bicarbonate and 24 g (0.1218 mol) of dibenzylamine are added to a solution of 25 g (0.1104 mol) of 3- (2-chloroethyl) -2-methyl-6,7,8,9 Tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one in 125 ml of acetonitrile. The mixture was refluxed for 16 hours, then cooled to 5 ° C. and stirred for 30 minutes at the same temperature. The mixture is then filtered with suction. The solid was suspended in 125 ml of water and the mixture was heated to 60 ° C. with agitation for 1 hour. The suspension was allowed to cool to room temperature and shaken for 30 minutes. The solid was suction filtered and dried in vacuo at 40 ° C. to obtain 35.7 g of a white solid. Yield 84%.
Температура плавления: 110-111oC.Melting point: 110-111 o C.
ИК-спектр (KBr), см-1: 3020, 2980-2800, 1655, 1588, 1533, 1444, 1188, 744, 694.IR spectrum (KBr), cm -1 : 3020, 2980-2800, 1655, 1588, 1533, 1444, 1188, 744, 694.
ЯМР-спектр (CDCl3), δ (м.д): 7,40-7,15 (ск., 10H; ароматические), 3,80 (т, J=6, 2H; CH2 пиридопиримидона), 3,65 (с, 4H; CH2 бензила), 2,85 (т, J=6, 2H; CH2 пиридопиримидинона), 2,70 (ск., 2H; CH2 этилена), 2,60 (ск., 2H; CH2 этилена), 2,10 (с, 3H; CH3), 1,90 (ск., 4H; CH2 пиридопиримидона).NMR spectrum (CDCl 3 ), δ (ppm): 7.40-7.15 (sc, 10H; aromatic), 3.80 (t, J = 6, 2H; CH 2 pyridopyrimidone), 3, 65 (s, 4H; CH 2 benzyl), 2.85 (t, J = 6, 2H; CH 2 pyridopyrimidinone), 2.70 (sc, 2H; CH 2 ethylene), 2.60 (sc, 2H ; CH 2 ethylene), 2.10 (s, 3H; CH 3 ), 1.90 (sc, 4H; CH 2 pyridopyrimidone).
Элементный анализ: C25H29N3O (мол. масса. 387,53)
Рассчитанный (%): C 77,49, H 7,54, N 10,84,
Найденный (%): C 77,36, H 7,59, N 10,77.Elemental analysis: C 25 H 29 N 3 O (mol. Mass. 387.53)
Calculated (%): C 77.49, H 7.54, N 10.84,
Found (%): C 77.36, H 7.59, N 10.77.
Пример 2. 3-(2-Аминоэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a] пиримидин-4-он (II). Example 2. 3- (2-Aminoethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one (II).
2 г Pd/C (10%) с влажностью 50% добавляют в суспензию 20 г (0,0517 моля) 3-(2-дибензиламиноэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-она в 100 мл этанола. Смесь гидрируют при 45-50oC до поглощения около 2,7 л водорода. Смесь затем оставляют для охлаждения до комнатной температуры, катализатор отделяют фильтрованием и растворитель удаляют в вакууме, получая масляный остаток, который кристаллизуют при обработке гептаном. Кристаллы сушат в вакууме при комнатной температуре, получая 9,3 г белого твердого продукта. Выход 88%.2 g of Pd / C (10%) with a moisture content of 50% are added to a suspension of 20 g (0.0517 mol) of 3- (2-dibenzylaminoethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [ 1,2-a] pyrimidin-4-one in 100 ml of ethanol. The mixture is hydrogenated at 45-50 o C to absorb about 2.7 l of hydrogen. The mixture was then allowed to cool to room temperature, the catalyst was filtered off and the solvent was removed in vacuo to give an oily residue, which crystallized upon treatment with heptane. The crystals were dried in vacuo at room temperature to give 9.3 g of a white solid. Yield 88%.
Температура плавления: 126oC.Melting point: 126 o C.
ИК-спектр (KBr), см-1: 3322, 2944, 1655, 1588, 1527, 1322, 1194.IR spectrum (KBr), cm -1 : 3322, 2944, 1655, 1588, 1527, 1322, 1194.
ЯМР-спектр, δ (м.д): 3,90 (т, J=6, 2H; CH2 пиридопиримидона), 2,85 (т, J= 7, 4H; CH2 пиридопиримидона и CH2 этилена), 2,70 (т, J=7, 2H; CH2 этилена), 2,30 (с, 3H; CH3), 1,90 (ск., 4H; CH2 пиридопиримидона), 1,70 (са, 2H; NH2, дейтерий).NMR spectrum, δ (ppm): 3.90 (t, J = 6, 2H; CH 2 pyridopyrimidone), 2.85 (t, J = 7, 4H; CH 2 pyridopyrimidone and CH 2 ethylene), 2 70 (t, J = 7, 2H; CH 2 ethylene), 2.30 (s, 3H; CH 3 ), 1.90 (sc, 4H; CH 2 pyridopyrimidone), 1.70 (ca, 2H; NH 2 , deuterium).
Элементный анализ: C11H17N3O (молекулярная масса 207,28)
Рассчитано (%): C 63,74, H 8,27, N 20,27,
Найдено (%): C 63,69, H 8,26, N 20,35.Elemental analysis: C 11 H 17 N 3 O (molecular weight 207.28)
Calculated (%): C 63.74, H 8.27, N 20.27,
Found (%): C 63.69, H 8.26, N 20.35.
Пример 3. (2,4-Дифторфенил)-(тетрагидропиран-4-ил)метанон (VIII). Example 3. (2,4-Difluorophenyl) - (tetrahydropyran-4-yl) methanone (VIII).
По каплям 34,1 г (0,229 моля) 4-тетрагидропиранокарбонилхлорида добавляют во взбалтываемую суспензию 61,3 г (0,460 моля) безводного треххлористого алюминия в 113 мл 1,3-дифторбензола. Смесь кипятят с обратным холодильником 20 час, оставляют охладиться до комнатной температуры и реакционную массу затем выливают в 500 г льда и 50 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь экстрагируют три раза 200 мл дихлорметана. Органические фазы объединяют и промывают насыщенным водным раствором соли и сушат на безводном сульфате натрия. Растворитель выпаривают в вакууме, получая соль, которая кристаллизуется. Ее перекристаллизовывают с гептаном. Получают 41,4 г белого твердого продукта. Выход 80%. 34.1 g (0.429 mol) of anhydrous aluminum trichloride in 113 ml of 1,3-difluorobenzene are added dropwise to 34.1 g (0.229 mol) of 4-tetrahydropyranocarbonyl chloride. The mixture was refluxed for 20 hours, allowed to cool to room temperature and the reaction mass was then poured into 500 g of ice and 50 ml of concentrated hydrochloric acid. The mixture was extracted three times with 200 ml of dichloromethane. The organic phases are combined and washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated in vacuo to give a salt that crystallized. It is recrystallized with heptane. 41.4 g of a white solid are obtained. Yield 80%.
Температура плавления: 50-51oC.Melting point: 50-51 o C.
ИК-спектр (KBr), см-1: 3054, 2964, 2845, 1680, 1605, 1485, 1421, 1093.IR spectrum (KBr), cm -1 : 3054, 2964, 2845, 1680, 1605, 1485, 1421, 1093.
ЯМР-спектр (CDCl3), δ (м.д): 7,85 (ддд, 1H; ароматический), 6,90 (м, 2H; H; ароматические), 4,05 (дт, 2H; H-экв-α-О-ТГП), 3,50 (м, 2H; H=ккс-α-О-ТГП), 3,30 (м, 1H; CH-C=O), 1,85 (ск, 4H; ТГП).NMR spectrum (CDCl 3 ), δ (ppm): 7.85 (ddd, 1H; aromatic), 6.90 (m, 2H; H; aromatic), 4.05 (dt, 2H; H-equiv -α-O-THP), 3.50 (m, 2H; H = x-α-O-THP), 3.30 (m, 1H; CH-C = O), 1.85 (s, 4H; TGP).
Элементный анализ: C12H12F2O2 (молекулярная масса 226,22)
Рассчитанный (%): C 63,71, H 5,35, F 16,80,
Найденный (%): C 63,65, H 5,38, F 16,75.Elemental analysis: C 12 H 12 F 2 O 2 (molecular weight 226.22)
Calculated (%): C 63.71, H 5.35, F 16.80,
Found (%): C 63.65, H 5.38, F 16.75.
Пример 4. Оксим(2,4-дифторфенил)-(тетрагидропиран-4-ил)метанона (IX). Example 4. Oxime (2,4-difluorophenyl) - (tetrahydropyran-4-yl) methanone (IX).
10 г (0,144 моля) гидрохлорида гидроксиламина, растворенного в 50 мл воды, и 20 г (0,147 моля) тригидратированного ацетата натрия добавляют в раствор 31 г (0,137 моля) (2,4-дифторфенил)-(тетрагидропиран-4-ил)метанона в 100 мл этанола. Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 10 час. Смесь охлаждают и этанол выпаривают в вакууме. Добавляют 100 мл воды, полученную суспензию охлаждают до 5oC и твердую часть отделяют фильтрованием, промывают ледяной водой и сушат при 40oC. Получают 32,24 г белого твердого продукта, представляющего собой смесь (3:1) син/анти-оксимов. Выход продукта 98%.10 g (0.144 mol) of hydroxylamine hydrochloride dissolved in 50 ml of water and 20 g (0.147 mol) of trihydrated sodium acetate are added to a solution of 31 g (0.137 mol) of (2,4-difluorophenyl) - (tetrahydropyran-4-yl) methanone in 100 ml of ethanol. The resulting solution was refluxed for 10 hours. The mixture was cooled and ethanol was evaporated in vacuo. Add 100 ml of water, the resulting suspension is cooled to 5 o C and the solid part is separated by filtration, washed with ice water and dried at 40 o C. Obtain 32.24 g of a white solid product, which is a mixture of (3: 1) syn / anti-oximes . Product yield 98%.
Целевой син-оксим отделяют от анти-изомера хроматографией на силикагеле, применяя в качестве элюента смесь гептан/этилацетат (7:3). The desired syn-oxime was separated from the anti-isomer by silica gel chromatography using heptane / ethyl acetate (7: 3) as an eluent.
Температура плавления: 115-116oC.Melting point: 115-116 o C.
ИК-спектр (KBr), см-1: 3323, 2936, 2850, 1617, 1505, 1421, 1110, 969, 845.IR spectrum (KBr), cm -1 : 3323, 2936, 2850, 1617, 1505, 1421, 1110, 969, 845.
ЯМР-спектр (CDCl3), δ (м.д): 8,10 (с, 1H, N-OH, дейт.), 7,15 (ддд, 1H; ароматический), 6,95 (м, 2H; ароматические), 4,00 (дт, 2H; H-экв-α-О-ТГП), 3,40 (м, 2H; H=акс-α-О-ТГП), 2,70 (м, 1H; CH-C=O), 1,70 (ск, 4H; ТГП).NMR spectrum (CDCl 3 ), δ (ppm): 8.10 (s, 1H, N-OH, day), 7.15 (ddd, 1H; aromatic), 6.95 (m, 2H; aromatic), 4.00 (dt, 2H; H-equiv-α-O-THP), 3.40 (m, 2H; H = ax-α-O-THP), 2.70 (m, 1H; CH -C = O), 1.70 (sc, 4H; THP).
Элементный анализ: C12H13F2NO (молекулярная масса 241,22)
Рассчитано (%): C 59,65, H 5,42, F 13,24, N 5,80,
Найдено (%): C 59,61, H 5,48, F 13,19, N 5,82.Elemental analysis: C 12 H 13 F 2 NO (molecular weight 241.22)
Calculated (%): C 59.65, H 5.42, F 13.24, N 5.80,
Found (%): C 59.61, H 5.48, F 13.19, N 5.82.
Пример 5. 6-Фтор-3-(тетрагидропиран-4-ил)бензо[d]изоксазол (X). Example 5. 6-Fluoro-3- (tetrahydropyran-4-yl) benzo [d] isoxazole (X).
10 г (0,0415 моля) син-оксима(2,4-дифторфенил)-(тетрагидропиран-4-ил)метанона добавляют в раствор 3 г (0,0454 моля) едкого кали при 85% в 100 мл этанола. Смесь кипятят с обратным холодильником один час, охлаждают до комнатной температуры и растворитель выпаривают досуха. Добавляют 50 мл воды. Полученную суспензию взбалтывают 15 мин и твердую часть отделяют фильтрованием, промывают тщательно водой. Полученный белый продукт сушат в вакууме при 40oС, получая 9,0 г 6-фтор-3-(тетрагидропиран-4-ил)бензо[d]изоксазола. Выход его 98%.10 g (0.0415 mol) of syn-oxime (2,4-difluorophenyl) - (tetrahydropyran-4-yl) methanone are added to a solution of 3 g (0.0454 mol) of potassium hydroxide at 85% in 100 ml of ethanol. The mixture was refluxed for one hour, cooled to room temperature and the solvent was evaporated to dryness. Add 50 ml of water. The resulting suspension is shaken for 15 minutes and the solid part is separated by filtration, washed thoroughly with water. The resulting white product was dried in vacuo at 40 ° C. to give 9.0 g of 6-fluoro-3- (tetrahydropyran-4-yl) benzo [d] isoxazole. Its yield is 98%.
Температура плавления: 86-87oC.Melting point: 86-87 o C.
ИК-спектр (KBr), см-1: 2926, 2858, 1612, 1498, 1240, 1123, 840.IR Spectrum (KBr), cm -1 : 2926, 2858, 1612, 1498, 1240, 1123, 840.
ЯМР-спектр (CDCl3), δ (м.д): 7,65 (дд, 1H; ароматический), 7,25 (дд, 1H; ароматический), 7,05 (ддд, 1H; ароматический), 4,10 (дт, 2H; H-экв-α-О-ТГП), 3,60 (ддд, 2H; H=акс-α-О-ТГП), 3,35 (м, 1H; CH-C=N), 2,10 (ск, 4H; ТГП).NMR spectrum (CDCl 3 ), δ (ppm): 7.65 (dd, 1H; aromatic), 7.25 (dd, 1H; aromatic), 7.05 (ddd, 1H; aromatic), 4, 10 (dt, 2H; H-equiv-α-O-TGP), 3.60 (ddd, 2H; H = ax-α-O-TGP), 3.35 (m, 1H; CH-C = N) 2.10 (s, 4H; THP).
Элементный анализ: C12H12FNO2 (молекулярная масса 221,23)
Рассчитанный (%): C 65,15, H 5,47, F 8,59, N 6,33,
Найденный (%): C 65,22, F 8,65, N 6,29.Elemental analysis: C 12 H 12 FNO 2 (molecular weight 221.23)
Calculated (%): C 65.15, H 5.47, F 8.59, N 6.33,
Found (%): C 65.22, F 8.65, N 6.29.
Пример 6. 3-(6-Фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-5-иодпентан-1-ол (XI, Y=I). Example 6. 3- (6-Fluorobenzo [d] isoxazol-3-yl) -5-iodopentan-1-ol (XI, Y = I).
8,147 г (0,054 моля) иодистого натрия и 3,3 мл (0,0462 моля) хлористого ацетила добавляют последовательно в раствор 3,4 г (0,0154 моля) 6-фтор-3-(тетрагидропиран-4-ил)бензо[d] изоксазола в 20 мл сухого ацетонитрила. Смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере сухого азота в течение 8 часов. Реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и затем выливают в раствор 20 г метабисульфита натрия в 60 мл воды. Ацетонитрил выпаривают в вакууме и остаток экстрагируют три раза 50 мл насыщенного водного раствора соли и сушат на безводном сульфате натрия. Растворитель выпаривают в вакууме и масляный остаток растворяют в 20 мл метанола. Добавляют 2,13 г (0,0154 моля) безводного карбоната калия и смесь взбалтывают при комнатной температуре 30 мин. Добавляют 7,8 мл 3 N соляной кислоты, метанол выпаривают в вакууме и остаток распределяют между 20 мл воды и 20 мл дихлорметана. Органическую фазу отделяют, сушат на безводном сульфате натрия. Растворитель выпаривают в вакууме досуха, получая 3,54 г масла 3-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-5-иодпентанола-1 (XI, Y=I). Выход 66%. 8.147 g (0.054 mol) of sodium iodide and 3.3 ml (0.0462 mol) of acetyl chloride are successively added to a solution of 3.4 g (0.0154 mol) of 6-fluoro-3- (tetrahydropyran-4-yl) benzo [ d] isoxazole in 20 ml of dry acetonitrile. The mixture was refluxed under dry nitrogen for 8 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature and then poured into a solution of 20 g of sodium metabisulfite in 60 ml of water. Acetonitrile was evaporated in vacuo and the residue was extracted three times with 50 ml of saturated aqueous salt solution and dried on anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated in vacuo and the oily residue was dissolved in 20 ml of methanol. 2.13 g (0.0154 mol) of anhydrous potassium carbonate are added and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. 7.8 ml of 3 N hydrochloric acid was added, methanol was evaporated in vacuo and the residue was partitioned between 20 ml of water and 20 ml of dichloromethane. The organic phase is separated, dried on anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated to dryness in vacuo to give 3.54 g of 3- (6-fluorobenzo [d] isoxazol-3-yl) -5-iodopentanol-1 (XI, Y = I) oil. Yield 66%.
Продукт можно очистить колоночной хроматографией на силикагеле, применяя смесь гептан/этилацетат (7:3) в качестве элюента. The product can be purified by silica gel column chromatography using heptane / ethyl acetate (7: 3) as an eluent.
ИК-спектр (KBr), см-1, 3400, 3100, 2950, 1615, 1500, 1280, 1120, 1050, 960, 840.IR Spectrum (KBr), cm -1 , 3400, 3100, 2950, 1615, 1500, 1280, 1120, 1050, 960, 840.
ЯМР-спектр (CDCl3), δ (млн.д): 7,75 (дд, 1H; ароматический), 7,25 (ссс, 1H; ароматический), 7,10 (ддд, 1H; ароматический), 3,65 (ск, 3H; CH-C=H и CH2-OH), 3,15 (м, 2H; CH2-I), 2,40 (м, 2H; CH2-CH2-OH), 2,10 (м, 2H; CH2CH2-I), 1,70 (с, 1H; -OH, дейт.).NMR spectrum (CDCl 3 ), δ (ppm): 7.75 (dd, 1H; aromatic), 7.25 (ccc, 1H; aromatic), 7.10 (ddd, 1H; aromatic), 3, 65 (sc, 3H; CH-C = H and CH 2 -OH), 3.15 (m, 2H; CH 2 -I), 2.40 (m, 2H; CH 2 -CH 2 -OH), 2 10 (m, 2H; CH 2 CH 2 -I); 1.70 (s, 1H; -OH, day).
Элементный анализ: C12H13FINO2 (молекулярная масса 349,14)
Рассчитанный (%): C 41,28, H 3,75, F 5,44, I 36,35, N 4,01,
Найденный (%): C 41,32, H 3,82, F 5,39, I 36,24, N 3,95.Elemental analysis: C 12 H 13 FINO 2 (molecular weight 349.14)
Calculated (%): C 41.28, H 3.75, F 5.44, I 36.35, N 4.01,
Found (%): C 41.32, H 3.82, F 5.39, I 36.24, N 3.95.
Пример 7. Метансульфат-3-(6-фторбензо[d] изоксазол-3-ил)-4-иодпентила (III, Z=1, Y=-O-SO2-CH3).Example 7. Methanesulfate-3- (6-fluorobenzo [d] isoxazol-3-yl) -4-iodopentyl (III, Z = 1, Y = —O — SO 2 —CH 3 ).
2 мл (0,0143 моля) триэтиламина и 1,1 мл (0,0143 моля) метансульфонилхлорида в 10 мл дихлорметана добавляют последовательно в раствор 3,533 г (0,01 моля) 3-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-4-иодпентан-1-ола в 20 мл сухого дихлорметана, предварительно охлажденного до 0oC. Смесь взбалтывают при 0-5oC в течение 1 часа. Добавляют 20 мл воды, затем ее декантируют и водную фазу экстрагируют два раза 20 мл дихлорметана. Объединенную органическую фазу промывают последовательно 20 мл 1 N соляной кислоты и 20 мл насыщенного водного раствора соли. Ее сушат на безводном сульфате натрия и растворитель из нее выпаривают досуха, получая 3,48 г масла метансульфоната-3-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-4-иодпентила. Выход 81%.2 ml (0.0143 mol) of triethylamine and 1.1 ml (0.0143 mol) of methanesulfonyl chloride in 10 ml of dichloromethane are successively added to a solution of 3.533 g (0.01 mol) of 3- (6-fluorobenzo [d] isoxazole-3- il) -4-iodopentan-1-ol in 20 ml of dry dichloromethane, previously cooled to 0 o C. The mixture is shaken at 0-5 o C for 1 hour. 20 ml of water are added, then it is decanted and the aqueous phase is extracted twice with 20 ml of dichloromethane. The combined organic phase is washed successively with 20 ml of 1 N hydrochloric acid and 20 ml of a saturated aqueous salt solution. It was dried on anhydrous sodium sulfate and the solvent was evaporated to dryness to give 3.48 g of methanesulfonate-3- (6-fluorobenzo [d] isoxazol-3-yl) -4-iodopentyl oil. Yield 81%.
ИК-спектр (KBr), см-1: 3090, 2930, 1615, 1350, 1175, 955, 820.IR spectrum (KBr), cm -1 : 3090, 2930, 1615, 1350, 1175, 955, 820.
ЯМР-спектр (CDCl3), δ (м.д): 7,75 (дд, 1H; ароматический), 7,30 (дд, 1H; ароматический), 7,15 (ддд, 1H; ароматический), 4,20 (м, 2H; CH2-O3S-), 3,60 (м, 1H; CH-C=N), 3,15 (м, 2H; CH2-I), 2,95 (с, 3H; CH3-SO3-), 2,35 (ск, 4H; CH2CH2-I и CH2CH2-O3S-).NMR spectrum (CDCl 3 ), δ (ppm): 7.75 (dd, 1H; aromatic), 7.30 (dd, 1H; aromatic), 7.15 (ddd, 1H; aromatic), 4, 20 (m, 2H; CH 2 -O 3 S-), 3.60 (m, 1H; CH-C = N), 3.15 (m, 2H; CH 2 -I), 2.95 (s, 3H; CH 3 —SO 3 -), 2.35 (sc, 4H; CH 2 CH 2 —I and CH 2 CH 2 —O 3 S—).
Элементный анализ: C13H15FINO4 (молекулярная масса 426,73)
Рассчитанный (%): C 36,59, H 3,54, F 4,45, I 29,74, N 3,28, S 7,51,
Найденный (%): C 36,62, H 3,60, F 4,50, I 29,69, N 3,33, S 7,60.Elemental analysis: C 13 H 15 FINO 4 (molecular weight 426.73)
Calculated (%): C 36.59, H 3.54, F 4.45, I 29.74, N 3.28, S 7.51,
Found (%): C 36.62, H 3.60, F 4.50, I 29.69, N 3.33, S 7.60.
Пример 8. 3-{2-[4-(6-Фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он (I). Example 8. 3- {2- [4- (6-Fluorobenzo [d] isoxazol-3-yl) piperidin-1-yl] ethyl} -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one (I).
20 г (0,08 моля) 3-(2-аминоэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a] пиримидин-4-она и 34,2 г (0,08 моля) метансульфата 2-(6-фторбензо[d] изоксазол-3-ил)-4-иодпентила растворяют в 300 мл ацетонитрила. Затем добавляют 17 г (0,2 моля) бикарбоната натрия и полученный раствор выдерживают при температуре кипения в течение 6 часов. Раствор охлаждают до комнатной температуры и растворитель из него выпаривают в вакууме. Добавляют 300 мл воды и суспензию выдерживают при температуре кипения 30 мин без взбалтывания. 20 g (0.08 mol) 3- (2-aminoethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one and 34.2 g (0.08 mol) of 2- (6-fluorobenzo [d] isoxazol-3-yl) -4-iodopentyl methanesulfate is dissolved in 300 ml of acetonitrile. Then add 17 g (0.2 mol) of sodium bicarbonate and the resulting solution is kept at boiling point for 6 hours. The solution was cooled to room temperature and the solvent was evaporated from it in vacuo. 300 ml of water are added and the suspension is kept at a boiling point for 30 minutes without agitation.
Смесь охлаждают до комнатной температуры и слабожелтый твердый продукт отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат при 50oC. После перекристаллизации из этанола получают 26,3 г 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил] этил}-2-метил- 6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-она в виде белого твердого продукта. Выход 80%.The mixture was cooled to room temperature and the weak yellow solid was separated by filtration, washed with water and dried at 50 ° C. After recrystallization from ethanol, 26.3 g of 3- {2- [4- (6-fluorobenzo [d] isoxazol-3-yl) ) piperidin-1-yl] ethyl} -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one as a white solid. Yield 80%.
Температура плавления: 170oC.Melting point: 170 o C.
ИК-спектр (KBr), см-1: 3060, 2944, 2800, 1650, 1527, 1122.IR spectrum (KBr), cm -1 : 3060, 2944, 2800, 1650, 1527, 1122.
ЯМР-спектр (CDCl3), δ (м.д): 7,75 (дд, 1H; ароматический), 7,25 (дд, 1H; ароматический), 7,05 (ддд, 1H; ароматический), 3,95 (т, 2H; CH2 пиридопиримидина), 3,15 (ск, 3H; пипер.), 2,85 (т, 2H; CH2 пиридопиримидина), 2,75 (ск. , 2H; этилен), 2,55 (ск, 2H; этилен), 2,30 (с, 3H; CH3), 2,10 (ск, 4H, пипер., пиридопирим.), 1,90 (ск., 6H; пипер., пиридопирим.).NMR spectrum (CDCl 3 ), δ (ppm): 7.75 (dd, 1H; aromatic), 7.25 (dd, 1H; aromatic), 7.05 (ddd, 1H; aromatic), 3, 95 (t, 2H; CH 2 pyridopyrimidine), 3.15 (s, 3H; piper.), 2.85 (t, 2H; CH 2 pyridopyrimidine), 2.75 (s, 2H; ethylene), 2, 55 (sc, 2H; ethylene), 2.30 (s, 3H; CH 3 ), 2.10 (sc, 4H, piper., Pyridopyrim.), 1.90 (sc, 6H; piper., Pyridopyrim. )
Элементный анализ: C23H27FN4O (молекулярная масса 410,49)
Рассчитано (%): C 67,30, H 6,63, F 4,63, I 13,65,
Найдено (%): C 67,16, H 6,70, F 4,57, I 13,72.9Elemental analysis: C 23 H 27 FN 4 O (molecular weight 410.49)
Calculated (%): C 67.30, H 6.63, F 4.63, I 13.65,
Found (%): C 67.16, H 6.70, F 4.57, I 13.72.9
Claims (7)
отличающийся тем, что он включает взаимодействие 3-(2-аминоэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо(1,2-a)пиримидин-4-она формулы II с производным бензо [d] изоксазола формулы III
где Y и Z представляют собой удаляемые группы, такие, как галоген или алкил- или арилсульфонилоксигруппа, причем Y и Z могут быть одинаковыми или разными, в присутствии подходящего растворителя и основания.1. Method for the preparation of 3- {2- / 4- (6-fluorobenzo [d] isoxazol-3-yl) piperidin-1-yl / ethyl} -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one of formula I
characterized in that it involves the interaction of 3- (2-aminoethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido (1,2-a) pyrimidin-4-one of formula II with a benzo derivative [ d] isoxazole of formula III
where Y and Z are removable groups, such as a halogen or an alkyl or arylsulfonyloxy group, wherein Y and Z may be the same or different in the presence of a suitable solvent and base.
в качестве промежуточного продукта для получения 3-{2-/4-(6-фторбензо [d] изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил/этил} - 2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-она.6. 3- (2-Aminoethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one of formula II
as an intermediate for the preparation of 3- {2- / 4- (6-fluorobenzo [d] isoxazol-3-yl) piperidin-1-yl / ethyl} - 2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro- 4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one.
в которой Y и Z являются удаляемыми группами, такими, как галоген или алкил- или арилсульфонилоксигруппы, причем Y и Z могут быть одинаковыми или разными,
в качестве промежуточных продуктов для получения 3-{2-/4-фторбензо[d] изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил/этил} -2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-она.7. Derivatives of benzo [d] isoxazole of the general formula III
in which Y and Z are removable groups, such as halogen or alkyl or arylsulfonyloxy groups, wherein Y and Z may be the same or different,
as intermediates for the preparation of 3- {2- / 4-fluorobenzo [d] isoxazol-3-yl) piperidin-1-yl / ethyl} -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES9400252 | 1994-02-11 | ||
| ES09400252A ES2074966B1 (en) | 1994-02-11 | 1994-02-11 | PROCEDURE FOR OBTAINING 3- (2- (4- (6-FLUORO-BENZO (D) ISOXAZOL-3-IL) PIPERIDIN-1-IL) -ETIL) -2-METHYL-6,7,8,9- TETRAHIDRO-4H-PIRIDO- (1,2-A) PIRIMIDIN-4-ONA. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU95101859A RU95101859A (en) | 1997-03-20 |
| RU2123004C1 true RU2123004C1 (en) | 1998-12-10 |
Family
ID=8285178
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU95101859/04A RU2123004C1 (en) | 1994-02-11 | 1995-02-10 | METHOD OF PREPARING 3-(2-[4-6-FLUOROBENZO [d] ISOXAZOL-3- YL] PIPERIDINE-1-Y) EHTYL-2-METHYL-6,7,8,9-TETRAHYDRY-4H- PYRIDO [1,2-a] PYRIMIDIN-4-ONE AND INTERMEDIATE COMPOUNDS FOR PREPARING THEREOF |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR100221108B1 (en) |
| AT (1) | AT405401B (en) |
| CZ (1) | CZ286398B6 (en) |
| EG (1) | EG20877A (en) |
| ES (1) | ES2074966B1 (en) |
| FI (1) | FI110000B (en) |
| GR (1) | GR1002344B (en) |
| HU (1) | HU222110B1 (en) |
| IS (1) | IS1766B (en) |
| NO (1) | NO306022B1 (en) |
| PL (1) | PL181420B1 (en) |
| PT (1) | PT101654B (en) |
| RU (1) | RU2123004C1 (en) |
| SK (1) | SK281752B6 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2459824C2 (en) * | 2007-04-19 | 2012-08-27 | Юсинь ЛИ | New compounds for mental disorders, preparing and using them |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2101646B1 (en) * | 1995-04-12 | 1998-04-01 | Ferrer Int | NEW COMPOUND DERIVED FROM CHROMENE. |
| ES2144355B1 (en) * | 1997-12-30 | 2001-01-01 | Ferrer Int | COMPOUNDS DERIVED FROM THE CHROME. |
| EP1280804B1 (en) * | 2000-05-05 | 2004-04-14 | RPG Life Sciences Limited | A process for the preparation of anti-psychotic 3- 2- 4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4h-pyrido 1,2,-a]pyrimidin-4-one |
| KR100818875B1 (en) | 2000-08-14 | 2008-04-01 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | Preparation of risperidone |
| KR20040034996A (en) | 2002-10-18 | 2004-04-29 | 한미약품 주식회사 | Improved method for the preparation of risperidone |
| EP1560814A1 (en) | 2002-11-13 | 2005-08-10 | Synthon B.V. | Process for making risperidone and intermediates therefor |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4352811A (en) * | 1981-11-12 | 1982-10-05 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 3-(1-Substituted-4-piperidyl)-1,2-benzisoxazoles |
| US4804663A (en) * | 1985-03-27 | 1989-02-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles |
| US4980365A (en) * | 1987-07-13 | 1990-12-25 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents |
-
1994
- 1994-02-11 ES ES09400252A patent/ES2074966B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-02-01 GR GR950100035A patent/GR1002344B/en not_active IP Right Cessation
- 1995-02-07 SK SK156-95A patent/SK281752B6/en not_active IP Right Cessation
- 1995-02-08 IS IS4259A patent/IS1766B/en unknown
- 1995-02-08 CZ CZ1995329A patent/CZ286398B6/en not_active IP Right Cessation
- 1995-02-09 EG EG11595A patent/EG20877A/en active
- 1995-02-09 NO NO950501A patent/NO306022B1/en not_active IP Right Cessation
- 1995-02-09 PT PT101654A patent/PT101654B/en active IP Right Grant
- 1995-02-10 FI FI950579A patent/FI110000B/en not_active IP Right Cessation
- 1995-02-10 RU RU95101859/04A patent/RU2123004C1/en not_active IP Right Cessation
- 1995-02-10 AT AT0024995A patent/AT405401B/en not_active IP Right Cessation
- 1995-02-10 HU HU9500418A patent/HU222110B1/en not_active IP Right Cessation
- 1995-02-10 PL PL95307200A patent/PL181420B1/en not_active IP Right Cessation
- 1995-02-11 KR KR1019950002516A patent/KR100221108B1/en not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2459824C2 (en) * | 2007-04-19 | 2012-08-27 | Юсинь ЛИ | New compounds for mental disorders, preparing and using them |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IS4259A (en) | 1995-08-12 |
| PT101654B (en) | 2002-01-30 |
| FI110000B (en) | 2002-11-15 |
| FI950579A0 (en) | 1995-02-10 |
| FI950579A (en) | 1995-08-12 |
| ES2074966B1 (en) | 1996-06-16 |
| EG20877A (en) | 2000-05-31 |
| NO950501L (en) | 1995-08-14 |
| SK15695A3 (en) | 1995-10-11 |
| ATA24995A (en) | 1998-12-15 |
| PL181420B1 (en) | 2001-07-31 |
| PL307200A1 (en) | 1995-08-21 |
| GR1002344B (en) | 1996-05-24 |
| ES2074966A1 (en) | 1995-09-16 |
| HU9500418D0 (en) | 1995-03-28 |
| HUT70169A (en) | 1995-09-28 |
| RU95101859A (en) | 1997-03-20 |
| CZ32995A3 (en) | 1995-09-13 |
| NO306022B1 (en) | 1999-09-06 |
| AT405401B (en) | 1999-08-25 |
| KR100221108B1 (en) | 1999-09-15 |
| CZ286398B6 (en) | 2000-04-12 |
| NO950501D0 (en) | 1995-02-09 |
| PT101654A (en) | 1995-09-12 |
| HU222110B1 (en) | 2003-04-28 |
| SK281752B6 (en) | 2001-07-10 |
| IS1766B (en) | 2001-03-15 |
| KR950032196A (en) | 1995-12-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2178414C2 (en) | Derivatives of piperazine and piperidine and method of their synthesis | |
| JP4437004B2 (en) | 2-Butyl-3- (4- [3- (dibutylamino) propoxy] benzoyl) -5-nitrobenzofuran hydrochloride and its preparation | |
| JP6268093B2 (en) | Process for producing fused heterocyclic derivative and production intermediate thereof | |
| EA008801B1 (en) | Aryl alkyl carbamate derivatives production and use thereof in therapy | |
| RU2326879C2 (en) | Process of obtaining 5-[[2 (r)-[1 (r)-[3,5-bis(trifluoromethyl) phenyl]ethoxy]-3(8)-(4-fluorophenyl)-4-morpholinyl]methyl]-1,2-dihydro-3h-1,2,4-triazole-3-one | |
| RU2123004C1 (en) | METHOD OF PREPARING 3-(2-[4-6-FLUOROBENZO [d] ISOXAZOL-3- YL] PIPERIDINE-1-Y) EHTYL-2-METHYL-6,7,8,9-TETRAHYDRY-4H- PYRIDO [1,2-a] PYRIMIDIN-4-ONE AND INTERMEDIATE COMPOUNDS FOR PREPARING THEREOF | |
| FI91064C (en) | Process for the preparation of therapeutically active 3- (N-acylethylaminoalkyl) chromanes and -1,4-dioxanes | |
| JPH04211652A (en) | Hexahydrobenz(cd)indole | |
| EA003468B1 (en) | A process for preparation of morpholine | |
| WO2015018289A1 (en) | Novel method for synthesizing key intermediate of apixaban | |
| SU1042612A3 (en) | Process for preparing derivatives of indole or their salts | |
| TWI225055B (en) | Process for the preparation of 5-substituted isobenzofurans | |
| US5457201A (en) | Chiral resolution process | |
| GB1594450A (en) | 1,3-oxathiolane sulphoxides and their use in the preparation of 5,6-dihydro-2-methyl-1,4-oxathiin derivatives | |
| EP0323881A1 (en) | Cyano-Dienes, Halopyridines, intermediates and a process for their preparation | |
| JPH11513400A (en) | Compounds derived from oxazolidin-2-one, their production and their therapeutic applications | |
| RU2295521C2 (en) | Photochrome oxazine compounds and methods for their synthesis | |
| JP2006176539A (en) | Method for producing indole derivative | |
| JP2769058B2 (en) | Preparation of cyclopropane derivatives | |
| JPS6364430B2 (en) | ||
| DK156391B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR PREPARING 3-AMINOPYR ROLLER DERIVATIVES | |
| SU662014A3 (en) | Method of obtaining derivatives of triazolobenzthiazole | |
| US4720559A (en) | Certain 2,3-dihydobenzofuran-3-yl acetic acids and their method of preparation | |
| CS195347B2 (en) | Process for preparing antihypertensive 6,7-dimethoxy4-4-amino-2-/4-/2-furoyl/-1-piperazinyl/quinazoline | |
| JPH0615526B2 (en) | 3-Aminomethylpyrrolidine derivative and its salt |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20061108 |
|
| PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20080317 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090211 |