RU2064932C1 - Способ получения 6,6-дибромпенициллановой кислоты - Google Patents
Способ получения 6,6-дибромпенициллановой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2064932C1 RU2064932C1 RU93032307A RU93032307A RU2064932C1 RU 2064932 C1 RU2064932 C1 RU 2064932C1 RU 93032307 A RU93032307 A RU 93032307A RU 93032307 A RU93032307 A RU 93032307A RU 2064932 C1 RU2064932 C1 RU 2064932C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acid
- dbpk
- mixture
- water
- brominating
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Сущность изобретения: Для обработки 6-аминопенициллановой кислоты предварительно готовят бромирующую смесь. Для этого подвергают взаимодействию бром и нитрит натрия в растворе серной кислоты или проводят взаимодействие бромида калия с концентрированной азотной кислотой с последующим разбавлением продуктов взаимодействия водой. Затем в полученную бромирующую смесь вводят 6-аминопенициллановую кислоту в виде водной суспензии или в виде водной суспензии с добавлением спирта в количестве не более 8,5%об. в расчете на общий объем реакционной массы.
Description
Изобретение относится к способу получения 6,6-дибромпенициллановой кислоты промежуточного продукта в синтезе 1,1-диоксида пенициллановой кислоты, который является ингибитором β-лактамаз и значительно повышает эффективность использования антибиотиков пенициллинового и цефалоспоринового ряда.
Известны способы получения 6,6-дибромпенициллановой кислоты (ДБПК) из 6-аминопенициллановой кислоты (6-АПК) проведением реакции диазотирования бромирования с бромом и азотистокислым натрием в присутствии серной кислоты в водной среде и в водно-органической фазе, где органический растворитель не смешивается с водой.
Основными недостатками указанных способов являются низкий выход ДБПК - 34% в случае проведения реакции в водной фазе, а в случае проведения реакции в водно-органической фазе, где выход 80% необходимость применения реагента для связывания избытка брома перед выделением ДБПК, осушка органического слоя, выделение ДБПК упариванием органического растворителя, его регенерация, что является достаточно трудоемкими операциями; ДБПК получают низкого качества и загрязненным органическими окрашенными примесями, которые значительно уменьшают стабильность ДБПК при хранении.
Прототипом настоящего изобретения является способ получения ДБПК, описанный в работе Клайтона. Способ заключается в том, что, во первых, растворяют 6-АПК в 2,5 N растворе серной кислоты при 0oC, во-вторых, добавляют по каплям водный раствор нитрита натрия и брома в течение 5 мин. при температуре не выше 0-5oC. Реакционную массу перемешивают 1 час при 0oC, продукт реакции ДБПК выпадает в осадок и его фильтруют, промывают холодной водой. Выход ДБПК 34%
Основными недостатками указанного способа является низкий выход ДБПК и качество ДБПК.
Основными недостатками указанного способа является низкий выход ДБПК и качество ДБПК.
Целью настоящего изобретения является упрощение процесса, увеличение выхода ДБПК и улучшение его качества.
Поставленная цель достигается проведением последовательных операций получения бромирующей смеси и бромирования 6-АПК в водной с среде с образованием осадка ДБПК. Неожиданно оказалось, что такая последовательность в проведении процесса бромирования дает возможность сократить продолжительность процесса в два раза, увеличить выход ДБПК до 80-85% при высоком качестве продукта 99,0-99,5% т.е. более, чем в 2,5 раза по сравнению с прототипом.
Настоящий способ заключается в том, что к бромирующей смеси, полученной при взаимодействии серной кислоты, брома и нитрита натрия при 0oC или бромистого калия с концентрированной азотной кислотой, при температуре от минус 10 до +2oC приливается суспензия 6-АПК в воде или в смеси низший спирт (С1-C3) вода, где концентрация спирта не превышает 8,5% от общего объема реакционной массы. Реакционную смесь перемешивают 30 мин при 0oC5oC. Осадок ДБПК фильтруют, промывают разбавленным раствором серной кислоты, сушат. Выход ДБПК 80-85% содержание основного вещества 99,0-99,5% (метод ВЭЖХ), температура плавления 150-151oC, ИК-спектр (KBr) gmax: 3300, 1785-1755, 1330, 1170 см-1.
Существенными отличиями настоящего способа получения ДБПК являются:
1. Предварительное получение бромирующей смеси.
1. Предварительное получение бромирующей смеси.
2. Введение 6-АПК в реакцию в виде водной или водно-спиртовой (низший спирт С1-C3) суспензии, причем концентрация низшего спирта (C1-C3) не превышает 8,5% от общего объема реакционной массы.
3. Проведение реакции бромирования при исходной температуре бромирующей смеси минус 10oC+2oC.
Заявляемый способ по сравнению с прототипом обеспечивает следующие преимущества:
1. Повышает выход ДБПК на 46-51% (80-85% против 34% по прототипу).
1. Повышает выход ДБПК на 46-51% (80-85% против 34% по прототипу).
2. Повышает качество получаемой ДБПК и увеличивает стабильность ее при хранении.
3. Сокращает в 2 раза время необходимое для проведения процесса.
Сущность изобретения поясняется следующими примерами.
Пример 1. К 200 мл 20% раствора серной кислоты (0,51 М) охлажденному до 0-6oС добавляют 14 мл брома (0,27 М), вносят 16 г нитрита натрия (0,23 М) не повышая температуру реакционной массы выше 6oC. Перемешивают при 0-2oC 10-15 мин. Затем добавляют суспензию 13,5 г 6-АПК (0,062 М) в 50 мл воды. Перемешивают при 0-2oC 30 мин. Полученный осадок ДБПК фильтруют, промывают 0,1 N раствором серной кислоты. Получают 18,07 г ДБПК. Выход 79,9% содержание основного вещества 98,9% (метод ВЭЖХ).
Пример 2. Процесс проводят аналогично примеру 1, но добавляют суспензию состоящую из 13,5 г 6-АПК (0,062 М), 25 мл воды и 10 мл метилового спирта. Получают 18,1 г ДБПК. Выход 80,1% содержание основного вещества 99,0%
Пример 3. Процесс проводят аналогично примеру 1, но добавляют суспензию состоящую из 13,5 г 6-АПК, 25 мл воды и 15 мл этилового спирта. Получают 18,3 г ДБПК. Выход 81,3% содержание основного вещества 99,3%
Пример 4. Процесс проводят аналогично примеру 1, но добавляют суспензию состоящую из 13,5 г 6-АПК, 25 мл воды и 25 мл пропилового спирта. Получают 19,1 г ДБПК. Выход 84,8% содержание основного вещества 99,1%
Пример 5. К 50 г бромистого калия (0,42 М) приливают концентрированной азотной кислоты (2,88 М) при комнатной температуре медленно перемешивая. При появлении паров реакционную смесь охлаждают до 0-2oC, приливают 150 мл воды. К реакционной массе при 0-2oC приливают суспензию 13,5 г (0,062 М) 6-АПК в 50 мл воды. Перемешивают 30 мин при 0-2oC. Образующийся осадок ДБПК фильтруют, промывают 0,1 N раствором серной кислоты. Получают 18,09 н ДБПК, выход 80,5% содержание основного вещества 99,2%
Пример 6. Процесс проводят аналогично примеру 5, но добавляют суспензию состоящую из 13,5 г 6-АПК, 25 мл воды и 25 мл изопропилового спирта. Получают 19,17 г ДБПК, выход 85,3% содержание основного вещества 99,4%
Пример 3. Процесс проводят аналогично примеру 1, но добавляют суспензию состоящую из 13,5 г 6-АПК, 25 мл воды и 15 мл этилового спирта. Получают 18,3 г ДБПК. Выход 81,3% содержание основного вещества 99,3%
Пример 4. Процесс проводят аналогично примеру 1, но добавляют суспензию состоящую из 13,5 г 6-АПК, 25 мл воды и 25 мл пропилового спирта. Получают 19,1 г ДБПК. Выход 84,8% содержание основного вещества 99,1%
Пример 5. К 50 г бромистого калия (0,42 М) приливают концентрированной азотной кислоты (2,88 М) при комнатной температуре медленно перемешивая. При появлении паров реакционную смесь охлаждают до 0-2oC, приливают 150 мл воды. К реакционной массе при 0-2oC приливают суспензию 13,5 г (0,062 М) 6-АПК в 50 мл воды. Перемешивают 30 мин при 0-2oC. Образующийся осадок ДБПК фильтруют, промывают 0,1 N раствором серной кислоты. Получают 18,09 н ДБПК, выход 80,5% содержание основного вещества 99,2%
Пример 6. Процесс проводят аналогично примеру 5, но добавляют суспензию состоящую из 13,5 г 6-АПК, 25 мл воды и 25 мл изопропилового спирта. Получают 19,17 г ДБПК, выход 85,3% содержание основного вещества 99,4%
Claims (1)
- Способ получения 6,6-дибромпенициллановой кислоты, включающий обработку 6-аминопенициллановой кислоты бромирующей смесью при начальной температуре реакционной массы минус 10 плюс 2oС, отличающийся тем, что предварительно готовят бромирующую смесь взаимодействием брома с нитритом натрия в водном растворе серной кислоты или взаимодействием бромида калия с концентрированной азотной кислотой с последующим разбавлением продуктов взаимодействия водой и затем вводят 6-аминопенициллановую кислоту в виде водной суспензии или в виде водной суспензии с добавлением (С1 - С3)-алкилового спирта в количестве, не превышающем 8,5 об. в расчете на общий объем реакционной смеси.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU93032307A RU2064932C1 (ru) | 1993-06-18 | 1993-06-18 | Способ получения 6,6-дибромпенициллановой кислоты |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU93032307A RU2064932C1 (ru) | 1993-06-18 | 1993-06-18 | Способ получения 6,6-дибромпенициллановой кислоты |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU93032307A RU93032307A (ru) | 1996-01-27 |
| RU2064932C1 true RU2064932C1 (ru) | 1996-08-10 |
Family
ID=20143624
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU93032307A RU2064932C1 (ru) | 1993-06-18 | 1993-06-18 | Способ получения 6,6-дибромпенициллановой кислоты |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2064932C1 (ru) |
-
1993
- 1993-06-18 RU RU93032307A patent/RU2064932C1/ru active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1. Патент Великобритании N 2045785, кл. C 07 D 499/00, 1979. 2. Европейский патент N 93465, кл. C 07 D 499/00, 1983. 3. Европейский патент N 139047, кл. C 07 D 499/00, 1985. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO143834B (no) | Gassfilterelement. | |
| JPH02167286A (ja) | クラバラン酸の塩、その製法及び用途 | |
| Martin et al. | Sulfuranes. II. Isolation and characterization of a crystalline dialkoxydiarylsulfurane | |
| US4540514A (en) | 5-Cyano- and 5-carbamoyl-10-nitro-5H-dibenz[b,f]azepine | |
| US4619786A (en) | Preparation of 6-α-bromo- and/or 6,6-dibromo-penicillanic acid-1,1-dioxides | |
| RU2064932C1 (ru) | Способ получения 6,6-дибромпенициллановой кислоты | |
| US3652546A (en) | Esters of 6-aminopenicillanic acid | |
| CH454148A (de) | Verfahren zur Herstellung von Anhydropenicillinen | |
| US5266693A (en) | 6-diazo-penicillanic acid 1,1-dioxide derivatives | |
| Groot et al. | The Conversion of α, β-Unsaturated Ketones Into β-(Phenyl-Thio)-α, β-Unsaturated Ketones | |
| CH625528A5 (en) | Process for the preparation of 3-methylenecepham sulphoxides | |
| US4052402A (en) | Process for synthesizing codeinone from thebaine | |
| US5756831A (en) | Process for the preparation of 5-fluoro-2-nitrobenzoic acid | |
| SU1027159A1 (ru) | Способ получени 3-нитрозоамино-5-амино-1,2,4-триазола | |
| SU1502570A1 (ru) | Способ получени замещенных 3-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-онов | |
| DE1620012C (de) | Derivate der 6 Aminopenicillansäure und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| Lloyd et al. | Triphenyl-and tetraphenyl-diazocyclopentadienes | |
| US4296032A (en) | Method for the preparation of penicillanic-β-lactamase inhibitors | |
| KR870001068B1 (ko) | 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드의 제조방법 | |
| RU2009121C1 (ru) | Способ получения 2-метил-6-нитрофенола | |
| JPH09216854A (ja) | ３−クロロ−３’−ニトロ−４’−メトキシベンゾフエノンの製造方法 | |
| SU364602A1 (ru) | ••^союзная | |
| JPS6372693A (ja) | ペニシラノイルオキシペニシラナ−ト類の製造の改良方法 | |
| SU937457A1 (ru) | Способ получени замещенных триазабициклононанов | |
| RU2088575C1 (ru) | Способ получения 5,7-дибром-8-оксихинолина |