RU2043352C1

RU2043352C1 - 2-propyl-3-(5-nitrofurfulydene)-amino-4(3h)-quinazoline showing antistaphylococcus and analgetic activities

Info

Publication number: RU2043352C1
Authority: RU
Inventors: Н.И. Чернобровин; О.В. Бобровская; Н.В. Лядова; И.И. Градель
Original assignee: Пермский фармацевтический институт
Priority date: 1991-07-01
Filing date: 1991-07-01
Publication date: 1995-09-10

Abstract

FIELD: organic chemistry. SUBSTANCE: product: 2-propyl-3-(5-nitrofurfulydene)-amino-4(3H)-quinazoline of the formula (I) C₁₆H₁₄N₄O₄, empirical formula is

Description

Изобретение относится к органической химии, а именно к 2-пропил-3-(5-нитрофурфурилиден)амино-4(3Н) хиназолону формулы

(I) проявляющему противостафилококковую и анальгетическую активность, что позволяет предполагать возможность его применения в медицине в качестве препарата комбинированного действия.The invention relates to organic chemistry, namely to 2-propyl-3- (5-nitrofurfurilidene) amino-4 (3H) quinazolone of the formula

(I) exhibiting antistaphylococcal and analgesic activity, which suggests the possibility of its use in medicine as a combined action drug.

Ближайшим структурным аналогом заявляемому соединению формулы I является 2-бензилоксиметил-3-(3-толил)-4(3Н)-хина- золон, проявляющий противомикробную активность на штаммы золотистого стафилококка и спороносной культуры, общей формулы

(II)
Вещество аналог II получают при взаимодействии 2-хлорметил-3-(3-толил)-4(3Н)-хинозолона с бензилатом натрия при кратковременном нагревании по следующей схеме:

+NaOCH₂C₆H₅ ___→

Целью изобретения является поиск соединений, обладающих высокой противостафилококковой и анальгетической активностью в ряду 4(3Н)-хиназолона.The closest structural analogue of the claimed compound of formula I is 2-benzyloxymethyl-3- (3-tolyl) -4 (3H) -quinazone, exhibiting antimicrobial activity on strains of Staphylococcus aureus and spore-bearing culture, of the general formula

(Ii)
The substance analogue II is obtained by the interaction of 2-chloromethyl-3- (3-tolyl) -4 (3H) -quinosolone with sodium benzylate with short-term heating according to the following scheme:

+ NaOCH ₂ C ₆ H ₅ ___ →

The aim of the invention is the search for compounds with high antistaphylococcal and analgesic activity in the series 4 (3H) -quinazolone.

Указанная цель достигается синтезом 2-пропил-3-(5-нитрофурфурилиден)амино-4-(3Н)-хиназолона формулы I при взаимодействии 2-пропил-3-амино-4(3Н)-хиназолона, полученного по известным способам, с 5-нитрофурфуролом при кратковременном нагревании на водяной бане в течение 1 ч по следующей схеме:

+

C

NO₂___→

Соединение I представляет собой кристаллическое вещество желтого цвета, хорошо растворимо в диоксане, изопропаноле, диметилсульфоксиде, не растворимо в воде.This goal is achieved by the synthesis of 2-propyl-3- (5-nitrofurfurilidene) amino-4- (3H) -quinazolone of the formula I by the interaction of 2-propyl-3-amino-4 (3H) -quinazolone obtained by known methods, with 5 -nitrofurfural during short-term heating in a water bath for 1 h according to the following scheme:

+

C

NO ₂ ___ →

Compound I is a yellow crystalline substance, readily soluble in dioxane, isopropanol, dimethyl sulfoxide, insoluble in water.

П р и м е р. 2-Пропил-3-(5-нитрофурфурилиден)амино-4(3Н)-хиназолинон. PRI me R. 2-Propyl-3- (5-nitrofurfurilidene) amino-4 (3H) -quinazolinone.

К раствору 0,01 моль (2,03 г) 2-пропил-3-амино-4(3Н)-хиназолона в 15 мл изопропанола добавляют 0,01 моль (1,41 г) 5-нитрофурфурола в 10 мл изопропанола, 4 капли концентрированной HCl. Реакционную смесь нагревают на водяной бане в течение 1 ч, после охлаждения выпадает обильный желтый осадок, который отфильтровывают, сушат, перекристаллизовывают из смеси изопропанола и диоксана (4:1). To a solution of 0.01 mol (2.03 g) of 2-propyl-3-amino-4 (3H) -quinazolone in 15 ml of isopropanol, 0.01 mol (1.41 g) of 5-nitrofurfural in 10 ml of isopropanol is added, 4 drops of concentrated HCl. The reaction mixture is heated in a water bath for 1 h, after cooling, a heavy yellow precipitate forms, which is filtered off, dried, recrystallized from a mixture of isopropanol and dioxane (4: 1).

Выход 53%
Найдено, С 58,81; Н 4,44; N 17,3.Yield 53%
Found, C, 58.81; H 4.44; N, 17.3.

С₁₆H₁₄N₄O₄.C ₁₆ H ₁₄ N ₄ O ₄ .

Вычислено, С 58,89; Н 4,32; N 17,17. Calculated, C 58.89; H 4.32; N, 17.17.

Т.пл. 156-8^оС.Mp 156-8 ^about C.

ИК-спектр, см^-1 (вазелиновое масло) 1660, 1600, 1485, 1460, 1400, 1376, 1330.IR spectrum, cm ^-1 (liquid paraffin) 1660, 1600, 1485, 1460, 1400, 1376, 1330.

ПМР-спектр (σ, м.д. внутренний стандарт ГМДС, растворитель d-ДМСО); 0,9 (СН₃); 1,63 (СН₂); 2,7 (СН₂); 7,67 (Ar); 9,1 (=СН).PMR spectrum (σ, ppm internal standard HMDS, solvent d-DMSO); 0.9 (CH ₃ ); 1.63 (CH ₂ ); 2.7 (CH ₂ ); 7.67 (Ar); 9.1 (= CH).

Изменения в структуре предлагаемого соединения формулы I по сравнению с веществом аналогом II приводит к появлению высокой противостафилококковой активности в отношении эталонных штаммов золотистого стафилококка и появлению нового вида действия анальгетической активности. Соединения с сочетанием таких видов активности являются перспективными и могут быть использованы при лечении воспалительных заболеваний микробной этиологии. Changes in the structure of the proposed compounds of formula I compared with the substance analogue II leads to the emergence of high antistaphylococcal activity in relation to the reference strains of Staphylococcus aureus and the emergence of a new type of action of analgesic activity. Compounds with a combination of these types of activity are promising and can be used in the treatment of inflammatory diseases of microbial etiology.

Полученное соединение I было исследовано на противостафилококковую, анальгетическую активности и острую токсичность. The resulting compound I was tested for antistaphylococcal, analgesic activity and acute toxicity.

Противостафилококковую активность вещества определяли методом последовательных разведений. Исследуемое вещество 1 растворяли в диметилсульфоксиде в соотношении 1:100 и разводили мясопептонным бульоном до соотношения 1:500. Antistaphylococcal activity of the substance was determined by the method of successive dilutions. Test substance 1 was dissolved in dimethyl sulfoxide in a ratio of 1: 100 and diluted with meat and peptone broth to a ratio of 1: 500.

Бактериостатическую активность изучали методом последовательных разведений полученного раствора в МПБ по отношению к эталонным штаммам золотистого стафилококка. При этом использовали смыв суточной культуры выращенной на мясопептонном агаре стерильным физиологическим раствором хлорида натрия и готовили исходное разведение с концентрацией 500 млн. микробных тел в 1 мл смыва. Полученную смесь разводили таким образом, чтобы бактериальная нагрузка на 1 мл жидкости составляла 250 000 микробных тел, с соответствующим разведением исследуемого вещества. Через 18-20 ч (t^о 36-37^оС) регистрировали наличие роста или отсутствие такового за счет бактериостатического действия препарата. За действующую дозу принимали минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) препарата (мкг/мл), которая задерживала рост бактериальных культур (см. табл.1).Bacteriostatic activity was studied by serial dilutions of the resulting solution in BCH in relation to the reference strains of Staphylococcus aureus. At the same time, a daily culture wash was used, grown on meat and peptone agar with a sterile physiological solution of sodium chloride, and an initial dilution was prepared with a concentration of 500 million microbial bodies in 1 ml of wash. The resulting mixture was diluted so that the bacterial load per 1 ml of liquid was 250,000 microbial bodies, with the appropriate dilution of the test substance. After 18-20 h (t ^of 36-37 ^{° C)} was recorded the presence or lack of growth due to the bacteriostatic effect of the drug. The current dose was taken as the minimum inhibitory concentration (MIC) of the drug (μg / ml), which delayed the growth of bacterial cultures (see table 1).

Острую токсичность заявляемого соединения I изучали экспресс-методом по В. Б. Прозоровскому на белых мышах массой 16-22 г при внутрибрюшинном введении. Испытывались различные дозы: от доз, не вызывающих гибели животных до доз, дающих 100%-ный смертельный исход. Соединение вводили в виде взвеси в 2%-ной крахмальной слизи. Наблюдение за животными проводилось в течение суток, регистрировалось количество погибших животных. Установлено, что ЛД₅₀ соединения I равна 890,0 (650,4 1196,8) мг/кг (см. табл.1-2).The acute toxicity of the claimed compound I was studied by the express method according to V. B. Prozorovsky on white mice weighing 16-22 g with intraperitoneal administration. Various doses were tested: from doses that did not cause the death of animals to doses that resulted in 100% death. The compound was administered as a suspension in 2% starch mucus. Observation of animals was carried out during the day, the number of dead animals was recorded. It was found that the LD _{50 of} compound I is 890.0 (650.4 1196.8) mg / kg (see Table 1-2).

Анальгетическая активность исследуемого соединения I оценивалась по двум тестам: методике "горячая пластинка" и "уксусным корчам". Исследование проведено на белых мышах обоего пола, массой 16-23 г. О наличии анальгетической активности по тесту "горячей пластинки" судили по изменению чувствительности животных к термическому раздражению лап. Тестирование проводили через 30, 60, 120 и 180 мин после введения исследуемого вещества. Результаты опытов подвергались статистической обработке. В качестве препарата сравнения взят анальгин, широко применяемый в медицине в дозе 50 мг/кг. Данные эксперименты представлены в табл.2, из которой видно, что заявляемое соединение I обладает выраженным анальгетическим действием по данному тесту. Это действие проявляется уже через 30 мин после введения вещества, достигает своего максимума пика действия через 1 ч и продолжается в течение 3 ч. The analgesic activity of test compound I was evaluated using two tests: the hot plate technique and vinegar cramps. The study was conducted on white mice of both sexes, weighing 16-23 g. The presence of analgesic activity by the hot plate test was judged by the change in the sensitivity of animals to thermal irritation of the paws. Testing was carried out 30, 60, 120 and 180 minutes after administration of the test substance. The results of the experiments were subjected to statistical processing. Analgin, widely used in medicine at a dose of 50 mg / kg, was taken as a comparison drug. These experiments are presented in table 2, which shows that the claimed compound I has a pronounced analgesic effect in this test. This action manifests itself already 30 minutes after the introduction of the substance, reaches its maximum peak in 1 hour and lasts for 3 hours.

Заявляемое соединение I статистически достоверно удлиняет время оборонительного рефлекса у животных на пике действия (через 1 ч) в сравнении с анальгином. Сравнение проводилось по методу однофакторного дисперсионного анализа на "Электронике ДЗ-90". The inventive compound I statistically significantly lengthens the time of the defensive reflex in animals at the peak of action (after 1 h) in comparison with analgin. The comparison was carried out by the method of one-way analysis of variance on "Electronics DZ-90".

Влияние заявляемого вещества I на болевую чувствительность при химическом раздражении изучалось по методике "уксусные корчи". Мышам внутривенно вводится 3% -ный раствор уксусной кислоты из расчета 0,1 мл на 10 г массы. При этом у животных возникали судорожные сокращения брюшных мышц, сопровождающиеся вытягиванием задних конечностей и прогибанием спицы. Соединение I вводили перорально в дозе 50 мг/кг за 1 ч до исследования. Эффективность анальгетического действия соединения I оценивалась по способности его уменьшать количество корчей у животных в сравнении с контролем 3%-ным раствором уксусной кислоты. Подсчет велся в течение 20 мин. The effect of the claimed substance I on pain sensitivity during chemical irritation was studied by the method of "vinegar cramps." A 3% solution of acetic acid is administered intravenously to mice at the rate of 0.1 ml per 10 g of mass. At the same time, the animals had convulsive contractions of the abdominal muscles, accompanied by extension of the hind limbs and sagging of the knitting needle. Compound I was administered orally at a dose of 50 mg / kg 1 hour before the study. The effectiveness of the analgesic effect of compound I was evaluated by its ability to reduce the number of writhing in animals in comparison with the control of a 3% solution of acetic acid. Counting was carried out for 20 minutes.

Данные эксперимента представлены в табл.3, из которой видно, что соединение I вызвало защиту уксусных корчей у 50% взятых в опыт животных и уменьшило количество этих "корней" в сравнении с контролем в 3,2 раза. The experimental data are presented in Table 3, from which it can be seen that compound I caused the protection of vinegar cramps in 50% of the animals taken in the experiment and reduced the number of these “roots” by 3.2 times in comparison with the control.

Из табл. 1 видно, что заявляемое соединение I превосходит по противостафилококковой активности эталон сравнения этакридина лактат в 8333,3 раза; аналог по структуре в 260 раз, кроме того оно менее токсично, чем аналог по стpуктуpе в 1,14 раза, эталона сравнения в 12,7 раза. From the table. 1 it can be seen that the claimed compound I is superior in anti-staphylococcal activity to the etacridine lactate comparison standard by 8333.3 times; the analogue in structure is 260 times, in addition, it is less toxic than the analogue in structure by 1.14 times, the comparison standard by 12.7 times.

Из табл.2, 3 видно, что заявляемое соединение I обладает выраженным анальгетическим действием и достигает пика через 1 ч и продолжается в течение 3 ч, превосходя по этому показателю медицинский препарат анальгин в 1,5 раза на пике действия по тесту "горячей пластинки". Кроме того, оно оказывает действие и по тесту "уксусные корчи", что говорит о выраженности анальгетического эффекта. From table 2, 3 it is seen that the claimed compound I has a pronounced analgesic effect and reaches a peak after 1 h and lasts for 3 hours, exceeding in this indicator the drug analgin 1.5 times at the peak of action according to the test "hot plate" . In addition, it has an effect on the test "vinegar cramps", which indicates the severity of the analgesic effect.

Исходя из изложенного, заявляемое соединение 2-пропил-3-(5-нитрофурфурилиден) амино-4(3Н)-хиназолинон проявляет высокую противостафилококковую и анальгетическую активность и может найти практическое применение в медицине в качестве лекарственного средства, при лечении заболеваний микробной этиологии. Based on the foregoing, the claimed compound 2-propyl-3- (5-nitrofurfurilidene) amino-4 (3H) -quinazolinone exhibits high antistaphylococcal and analgesic activity and may find practical application in medicine as a medicine in the treatment of diseases of microbial etiology.

Claims

2-Propyl-3 (5-nitrofurfurilidene) amino-4 (ЗН) -quinazolinone of the formula

showing antistaphylococcal and analgesic activity.