RU2042660C1

RU2042660C1 - Method of synthesis of formylbutyric acid methyl ester

Info

Publication number: RU2042660C1
Authority: RU
Inventors: Г.Н. Фрейдлин; К.А. Солоп; В.Д. Бательман; В.Г. Майрановский; И.Г. Гитлин
Original assignee: Научно-исследовательский и проектный институт мономеров с опытным заводом
Priority date: 1992-09-18
Filing date: 1992-09-18
Publication date: 1995-08-27

Abstract

FIELD: chemical technology. SUBSTANCE: product: formylbutyric acid methyl ester, empirical formula is C₅H₈O₃, b. p. is 82-84 C at 7 mm mercury column. Reagent 1: glutaraldehyde. Reagent 2: hydrogen peroxide. Reaction conditions: in methanol medium, in the presence of acid catalyst, at mole ratio aldehyde peroxide 1:(0.4-10), respectively. Before boiling prepared mass is kept at the room temperature for 12 h. EFFECT: improved method of synthesis. 1 tbl

Description

Изобретение относится к способу получения эфиров альдегидокислот, конкретно метилового эфира γ-формилмасляной кислоты, который используется при синтезе важного медицинского препарата β-биотина. The invention relates to a method for producing esters of aldehyde acids, specifically γ-formylbutyric acid methyl ester, which is used in the synthesis of an important β-biotin drug.

Известен многостадийный способ получения метилового эфира γ-формилмасляной кислоты из глутаровой кислоты через ее монометиловый эфир, который обрабатывают тионилхлоридом или галоидсодержащим соединением фосфора. В результате получают галоидангидрид монометилового эфира глутаровой кислоты, который восстанавливают на палладиевом катализаторе по Розенмунду до метилового эфира γ-формилмасляной кислоты. Выход и селективность процесса в расчете на исходную глутаровую кислоту составляют 42% [1]
Существенный недостаток известного способа обусловлен малой доступностью исходного сырья глутаровой кислоты из-за отсутствия ее промышленного производства [2] Кроме того, предлагаемый способ является многостадийным и связан с необходимостью использовать также малодоступные вспомогательные реагенты тионилхлорид или галоидсодержащие соединения фосфора.A multi-stage method is known for producing γ-formylbutyric acid methyl ester from glutaric acid through its monomethyl ether, which is treated with thionyl chloride or a halogen-containing phosphorus compound. The result is glutaric acid monomethyl ester halide, which is reduced on a palladium catalyst according to Rosenmund to γ-formylbutyric acid methyl ester. The yield and selectivity of the process based on the initial glutaric acid is 42% [1]
A significant drawback of the known method is due to the low availability of glutaric acid feedstock due to the lack of its industrial production [2]. In addition, the proposed method is multistage and is associated with the need to use inaccessible auxiliary reagents thionyl chloride or halogen-containing phosphorus compounds.

Наибольший практический интерес представляют методы, основанные на непосредственной этерификации γ-формилмасляной кислоты. Of great practical interest are methods based on the direct esterification of γ-formylbutyric acid.

По способу [3] метиловый эфир γ-формилмасляной кислоты может быть получен действием диазометана на γ-формилмасляную кислоту. Однако, из-за низкой селективности этой реакции [4] и повышенной взрывоопасности диазометана, предлагаемый способ не может быть рекомендован для синтеза даже небольших партий метилового эфираγ -формилмасляной кислоты. According to the method [3], methyl ester of γ-formylbutyric acid can be obtained by the action of diazomethane on γ-formylbutyric acid. However, due to the low selectivity of this reaction [4] and the increased explosion hazard of diazomethane, the proposed method cannot be recommended for the synthesis of even small batches of γ-formylbutyric acid methyl ester.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату к изобретению является способ, согласно которому метиловый эфир γ-формилмасляной кислоты получают непосредственной этерификацией γ-формилмасляной кислоты метанолом в течение 6 ч в присутствии катализатора и при температуре кипения реакционной смеси [5] В качестве катализатора процесса используют концентрированную серную кислоту. Поскольку реакция этерификации карбоксильной группы γ-формилмасляной кислоты сопровождается частичной ацетализацией ее карбонильной группы, то этот процесс требует проведения дополнительной операции, связанной с разрушением ацеталя метилового эфира γ-формилмасляной кислоты. Для этого продукт реакции этерификации экстрагируют бензолом и затем экстракт обрабатывают 1 н водным раствором серной кислоты в течение 10 мин. После этого целевой продукт опять извлекают из реакционной смеси экстракцией бензолом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и сушат сернокислым натрием. Растворитель удаляют, остаток перегоняют, получают метиловый эфир γ-формилмасляной кислоты с выходом и селективностью, равной 50%
Недостаток способа состоит в том, что в качестве исходного сырья используют малодоступную γ-формилмасляную кислоту, многостадийный синтез которой основан на использовании малонового эфира и акролеина. Выход γ-формилмасляной кислоты при этом не превышает 35% а с учетом выхода при этерификации в 50% получают метиловый эфир γ-формилмасляной кислоты с суммарным выходом 17,5% в расчете на акролеин.The closest in technical essence and the achieved result to the invention is a method according to which γ-formylbutyric acid methyl ester is obtained by direct esterification of γ-formylbutyric acid with methanol for 6 hours in the presence of a catalyst and at the boiling point of the reaction mixture [5] The process catalyst is used concentrated sulfuric acid. Since the esterification of the carboxyl group of γ-formylbutyric acid is accompanied by partial acetalization of its carbonyl group, this process requires an additional operation related to the destruction of the acetal methyl ester of γ-formylbutyric acid. For this, the product of the esterification reaction is extracted with benzene and then the extract is treated with a 1 N aqueous solution of sulfuric acid for 10 minutes. After that, the target product is again removed from the reaction mixture by extraction with benzene. The extract was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate, water and dried with sodium sulfate. The solvent is removed, the residue is distilled, and γ-formylbutyric acid methyl ester is obtained in a yield and selectivity of 50%
The disadvantage of this method is that as a raw material use inaccessible γ-formylbutyric acid, the multi-stage synthesis of which is based on the use of malonic ester and acrolein. The yield of γ-formylbutyric acid does not exceed 35%, and taking into account the yield of 50% esterification, γ-formylbutyric acid methyl ester is obtained with a total yield of 17.5% based on acrolein.

Цель изобретения расширение сырьевой базы, упрощение технологической схемы и повышение селективности процесса. The purpose of the invention is the expansion of the raw material base, simplification of the technological scheme and increasing the selectivity of the process.

Цель достигается тем, что в качестве исходного сырья используют глутаровый альдегид, который окисляют перекисью водорода в среде метанола при мольном соотношении глутаровый альдегид:перекись водорода, равном 1:(0,4-1,0). The goal is achieved in that glutaraldehyde is used as the feedstock, which is oxidized with hydrogen peroxide in methanol at a molar ratio of glutaraldehyde: hydrogen peroxide equal to 1: (0.4-1.0).

Отличительными признаками предлагаемого способа является то, что он базируется на использовании нового, ранее не применяемого сырья глутарового альдегида, который окисляют перекисью водорода при мольном соотношении глутаровый альдегид перекись водорода, равном 1:(0,4-1,0). В результате получают метиловый эфир γ-формилмасляной кислоты с селективностью, равной 60-84% (см. таблицу). Глутаровый альдегид выпускается отечественной промышленностью в виде его 25% -ного водного раствора в количестве 2000 т/год. Продуктом многотоннажного производства являются также водные растворы перекиси водорода. Подобно тому, как это описано в прототипе, процесс получения метилового эфира γ-формилмасляной кислоты по предлагаемому способу ведут в среде метанола, в присутствии катализатора и при температуре кипения реакционной смеси (72-75^оС). При этом в качестве катализатора, наряду с концентрированной серной кислотой, применяемой в прототипе, могут быть использованы двуокись селена, концентрированная ортофосфорная кислота, а также катионит в Н-форме (см. таблицу, примеры 1, 8, 10-13).Distinctive features of the proposed method is that it is based on the use of a new, previously unused raw material of glutaraldehyde, which is oxidized with hydrogen peroxide at a molar ratio of glutaraldehyde hydrogen peroxide equal to 1: (0.4-1.0). The result is methyl ester of γ-formylbutyric acid with a selectivity of 60-84% (see table). Glutaraldehyde is produced by the domestic industry in the form of its 25% aqueous solution in an amount of 2000 t / year. The product of large tonnage production are also aqueous solutions of hydrogen peroxide. Just as described in the prototype, the process of obtaining methyl ester of γ-formylbutyric acid according to the proposed method is carried out in methanol, in the presence of a catalyst and at the boiling temperature of the reaction mixture (72-75 ^about C). Moreover, as a catalyst, along with the concentrated sulfuric acid used in the prototype, selenium dioxide, concentrated orthophosphoric acid, and also cation exchange resin in the H-form can be used (see table, examples 1, 8, 10-13).

Выделение и очистку целевого продукта ведут в условиях известного способа. При этом глутаровый альдегид, не вступивший в реакцию, возвращают на приготовление исходной реакционной смеси (см. пример 1). В качестве побочных продуктов, установленных методами газожидкостной хроматографии и ЯМР-спекроскопии, в основном образуются глутаровая кислота и ее метиловые эфиры, которые могут найти самостоятельное применение [2] Таким образом, предлагаемый способ по своим возможностям более полного использования исходного сырья заметно превосходит известный способ получения метилового эфира γ-формилмасляной кислоты. Isolation and purification of the target product are carried out under the conditions of the known method. In this case, glutaraldehyde, not having entered into the reaction, is returned to the preparation of the initial reaction mixture (see example 1). As by-products established by gas-liquid chromatography and NMR spectroscopy, mainly glutaric acid and its methyl esters are formed, which can be used independently [2]. Thus, the proposed method in its capabilities for more complete use of the feedstock significantly exceeds the known method for producing γ-formylbutyric acid methyl ester.

Синтез метилового эфира γ-формилмасляной кислоты ведут при мольном соотношении глутаровый альдегид перекись водорода, равном 1:(0,4-1,0). Найденное соотношение является оптимальным для данного процесса. Изменение этого соотношения в сторону увеличения содержания перекиси водорода резко снижает селективность и выход целевого продукта (см. примеры 1, 3, 14). Уменьшение этого соотношения по перекиси водорода в противоположную сторону с одной стороны увеличивает селективность процесса, с другой заметно снижает выход целевого продукта (см. примеры 1, 15). При этом, как видно из сравнения примеров 1, 4, 15, выход целевого продукта падает быстрее, чем растет селективность процесса. В этой связи проведение процесса при более низком содержании перекиси водорода, по сравнению с найденным соотношением, было признано нецелесообразным. The synthesis of methyl ester of γ-formylbutyric acid is carried out at a molar ratio of glutaraldehyde hydrogen peroxide equal to 1: (0.4-1.0). The found ratio is optimal for this process. Changing this ratio in the direction of increasing the content of hydrogen peroxide dramatically reduces the selectivity and yield of the target product (see examples 1, 3, 14). The decrease in this ratio of hydrogen peroxide in the opposite direction on the one hand increases the selectivity of the process, on the other, significantly reduces the yield of the target product (see examples 1, 15). Moreover, as can be seen from the comparison of examples 1, 4, 15, the yield of the target product falls faster than the selectivity of the process increases. In this regard, the process at a lower content of hydrogen peroxide, in comparison with the found ratio, was considered impractical.

Для разработанного процесса перекись водорода является наиболее эффективным окислителем. Использование в качестве окислителей кислорода или воздуха без и в присутствии катализатора приводит к трудноразделимой смеси, содержащей менее 5% целевого продукта (по данным газожидкостной хроматографии). Применение другого доступного окислителя концентрированной азотной кислоты позволяет получать метиловый эфир γ-формилмасляной кислоты с селективностью лишь на уровне 10-25% (см. примеры 19,20). For the developed process, hydrogen peroxide is the most effective oxidizing agent. The use of oxygen or air as oxidizing agents without and in the presence of a catalyst leads to a difficult to separate mixture containing less than 5% of the target product (according to gas-liquid chromatography). The use of another available oxidizing agent of concentrated nitric acid makes it possible to obtain γ-formylbutyric acid methyl ester with a selectivity of only 10-25% (see examples 19.20).

В условиях предлагаемого способа перекись водорода применяют в виде ее товарного продукта, содержащего 26-30% Н₂О₂. При этом могут быть использованы и более концентрированные растворы перекиси водорода (см. примеры 1 и 2). Применение разбавленных растворов перекиси водорода является нецелесообразным из-за снижения выхода и селективности процесса по целевому продукту (см. пример 18). Во всех случаях процесс получения метилового эфира γ-формилмасляной кислоты ведут до полного разрушения перекиси водорода (проба с 50%-ным водным раствором иодистого калия дает отрицательный результат). В результате проведенных исследований, установлено, что предварительная выдержка исходной реакционной смеси при комнатной температуре в течение 10-12 ч после добавления к ней перекиси водорода позволяет несколько увеличить выход целевого продукта (ср. примеры 1 и 7, 8 и 9) и одновременно заметно уменьшить время необходимое для полного разрушения Н₂О₂ при последующем кипячении этой реакционной смеси.In the conditions of the proposed method, hydrogen peroxide is used in the form of its marketable product containing 26-30% H ₂ About ₂ . In this case, more concentrated solutions of hydrogen peroxide can be used (see examples 1 and 2). The use of dilute solutions of hydrogen peroxide is impractical due to the decrease in yield and selectivity of the process for the target product (see example 18). In all cases, the process of obtaining γ-formylbutyric acid methyl ester leads to the complete destruction of hydrogen peroxide (a sample with a 50% aqueous solution of potassium iodide gives a negative result). As a result of the studies, it was found that preliminary exposure of the initial reaction mixture at room temperature for 10-12 hours after adding hydrogen peroxide to it allows to slightly increase the yield of the target product (cf. examples 1 and 7, 8 and 9) and at the same time significantly reduce the time required for the complete destruction of H ₂ O ₂ during the subsequent boiling of this reaction mixture.

Сущность предлагаемого способа получения метилового эфира γ-формилмасляной кислоты иллюстрируют следующие примеры. The essence of the proposed method for producing methyl ester of γ-formylbutyric acid is illustrated by the following examples.

П р и м е р 1. 49 г (0,5 моля) свежеперегнанного глутарового альдегида прибавляют при перемешивании к 250 мл безводного метанола. К полученному раствору при перемешивании и температуре не превышающей 30^оС добавляют смесь, содержащую 26 мл 30%-ной перекиси водорода (0,30 моля) и 8 мл концентрированной Н₂SO₄, и выдерживают 12 ч при комнатной температуре (соотношение моль. глутаровый альдегид перекись водорода 1 0,6). Затем температуру повышают и реакционную массу нагревают при температуре кипения 73-75^оС в течение 10 ч до полного разрушения перекиси водорода (проба с 50%-ным водным раствором КI дает отрицательный результат). Охлажденную реакционную смесь выливают в 200 мл воды и подвергают экстракции бензолом (4 раза по 70 мл). Растворитель отгоняют и к остатку прибавляют 100 мл 1 н серной кислоты для разрушения ацеталей, перемешивают 10 мин и экстрагируют бензолом (4 раза по 70 мл). Экстракт промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и сушат сернокислым натрием. Растворитель удаляют, остаток перегоняют на ректификационной колонке под вакуумом и отбирают фракцию с температурой кипения 82-84^оС при 7 мм рт.ст. Получают 22,3 г метилового эфира γ-формилмасляной кислоты. Продукт идентифицирован методами газожидкостной хроматографии и ЯМР-спектроскопии путем сравнения с эталонным образцом, показатель преломления n²⁰ 1,4252. 2,4-Динитрофенилгидразон, т.пл. 106-107^оС. Предгон, отобранный при 65-75^оС и остаточном давлении 7 мм рт.ст. содержащий 12,5 г непрореагировавшего глутарового альдегида, возвращают на приготовление исходной реакционной смеси. Выход целевого продукта на загруженный глутаровый альдегид составляет 35% а на прореагировавший грутаровый альдегид (селективность процесса) 60%
П р и м е р 19 (сравнительный). То же, что и в примере 1, но окисление ведут 45,44 г концентрированной азотной кислоты (удельный вес 1,42), содержащей 0,2 г NaNO₂ при температуре, не превышающей 35^оС. Выход целевого продукта 15% селективность 25%
П р и м е р 20 (сравнительный). То же, что и в примере 19, но окисление ведут 63,90 г концентрированной азотной кислоты, содержащей 0,2 г NaNO₂. Выход и селективность составляет 10%
Остальные примеры, в которых сохранены та же последовательность операций и те же загрузки глутарового альдегида и метанола, что и в примере 1, приведены в таблице.Example 1. 49 g (0.5 mol) of freshly distilled glutaraldehyde are added with stirring to 250 ml of anhydrous methanol. To this solution with stirring at a temperature not exceeding 30 ^{° C} was added a mixture containing 26 ml of 30% hydrogen peroxide (0.30 mol) and 8 mL of concentrated H ₂ SO ₄ and incubated for 12 hours at room temperature (ratio of mole. glutaraldehyde hydrogen peroxide 1 0.6). The temperature was then raised and the reaction mixture was heated at reflux 73-75 ^{° C} for 10 hours to complete destruction of hydrogen peroxide (assay 50% aqueous KI yields a negative result). The cooled reaction mixture was poured into 200 ml of water and subjected to extraction with benzene (4 times 70 ml). The solvent is distilled off and 100 ml of 1N sulfuric acid is added to the residue to break down the acetals, stirred for 10 minutes and extracted with benzene (4 times 70 ml). The extract was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate, water and dried with sodium sulfate. The solvent was removed and the residue was distilled to the distillation column under vacuum and the fraction with boiling point 82-84 ° ^C at 7 mmHg 22.3 g of γ-formylbutyric acid methyl ester are obtained. The product was identified by gas-liquid chromatography and NMR spectroscopy by comparison with a reference sample, refractive index n ²⁰ 1.4252. 2,4-dinitrophenylhydrazone, mp 106-107 ^about C. The pregel selected at 65-75 ^about C and a residual pressure of 7 mm Hg containing 12.5 g of unreacted glutaraldehyde, returned to the preparation of the initial reaction mixture. The yield of the target product on loaded glutaraldehyde is 35% and on the reacted peptic aldehyde (process selectivity) 60%
PRI me R 19 (comparative). Same as in Example 1, but the oxidation of lead 45.44 g of concentrated nitric acid (specific gravity 1.42) containing 0.2 g of NaNO ₂ at a temperature not exceeding 35 ° ^C. The yield of the target product 15% selectivity 25 %
PRI me R 20 (comparative). The same as in example 19, but the oxidation is 63.90 g of concentrated nitric acid containing 0.2 g of NaNO ₂ . The yield and selectivity is 10%
Other examples in which the same sequence of operations and the same loading of glutaraldehyde and methanol are stored as in Example 1 are shown in the table.

Анализ примеров, приведенных в таблице, показывает, что наиболее высокий выход метилового эфира γ-формилмасляной кислоты на загруженный глутаровый альдегид (35-37%) получается при использовании в качестве катализатора концентрированной серной кислоты (сравнить примеры 1 и 2 с остальными), а наибольшая селективность процесса (75-84%) достигается при использовании в качестве катализатора концентрированной ортофосфорной кислоты (см. примеры 8 и 9). An analysis of the examples shown in the table shows that the highest yield of γ-formylbutyric acid methyl ester on loaded glutaraldehyde (35-37%) is obtained when concentrated sulfuric acid is used as a catalyst (compare examples 1 and 2 with the rest), and the highest the selectivity of the process (75-84%) is achieved by using concentrated phosphoric acid as a catalyst (see examples 8 and 9).

Таким образом, предлагаемый способ получения метилового эфира γ-формилмасляной кислоты обладает следующими основными достоинствами. Thus, the proposed method for producing methyl ester of γ-formylbutyric acid has the following main advantages.

Способ основан на использовании доступного отечественного сырья; процесс характеризуется высокой селективностью по целевому продукту и осуществляется в одну химическую стадию, образующийся в качестве побочного продукта диметилглутарат находит самостоятельное применение. Таким образом, все образующиеся продукты метиловый эфир γ-формилмасляной кислоты, диметилглутарат и глутаровый альдегид используются по назначению. The method is based on the use of available domestic raw materials; the process is characterized by high selectivity for the target product and is carried out in one chemical stage, dimethylglutarate formed as a by-product is used independently. Thus, all products formed γ-formylbutyric acid methyl ester, dimethylglutarate and glutaraldehyde are used as intended.

Claims

METHOD FOR PRODUCING METHYL ETHER OF γ-FORMIL OIL ACID in methanol in the presence of an acid catalyst and at the boiling point of the reaction mixture, which includes the isolation and purification of the target product, characterized in that glutaraldehyde is used as the feedstock, which is oxidized with hydrogen peroxide at a glutaride molar ratio : hydrogen peroxide equal to 1 0.4 to 1.0, and the resulting reaction mass is kept at room temperature for 10 12 hours before boiling.