RU2032681C1 - Method for production of 1-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio] -ethyl}-amino-1-methyl- -amino-2-nitroethylene - Google Patents
Method for production of 1-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio] -ethyl}-amino-1-methyl- -amino-2-nitroethylene Download PDFInfo
- Publication number
- RU2032681C1 RU2032681C1 SU915010152A SU5010152A RU2032681C1 RU 2032681 C1 RU2032681 C1 RU 2032681C1 SU 915010152 A SU915010152 A SU 915010152A SU 5010152 A SU5010152 A SU 5010152A RU 2032681 C1 RU2032681 C1 RU 2032681C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- amino
- formula
- methylamine
- methylthio
- dimethylaminomethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/36—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Abstract
Description
Изобретение касается нового способа получения 1-{2-[(5-диметиламинометил-2-фурил)метилтио]-этил}-амино-1-метиламино-2- нитроэтилена формулы I
(родовое название:ранитидин).The invention relates to a new method for producing 1- {2 - [(5-dimethylaminomethyl-2-furyl) methylthio] ethyl} amino-1-methylamino-2-nitroethylene of formula I
(generic name: ranitidine).
Известно, что будучи высокоэффективным антагонистом Н-2 рецептора, соединение формулы I является активным ингредиентом нескольких важных медикаментов, используемых против язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. It is known that as a highly effective antagonist of the N-2 receptor, the compound of formula I is an active ingredient in several important medicines used against stomach ulcers and duodenal ulcers.
Способ получения соединения формулы I тремя различными способами был впервые описан в описании патента Великобритании N 1.565.966 [1] Однако эти способы приходится осуществлять в большое количество стадий с получением довольно низкого выхода, и кроме того, для получения чистого продукта требуются громоздкие методы очистки. A method for producing a compound of formula I in three different ways was first described in the description of UK patent N 1.565.966 [1] However, these methods have to be carried out in a large number of stages to obtain a rather low yield, and in addition, cumbersome cleaning methods are required to obtain a pure product.
После того, как соединение формулы I стало важным лекарством, для его приготовления в дополнение к упомянутым были разработаны новые способы. Известные способы получения ранитидина содержат некоторые недостатки. Часть этих способов исходит из соответствующего производного тиола (см. например, пат. США N 4.497.961 [2] и 4.440.936 [3] однако эти способы требуют реагента, содержащего нитрогруппу (например, производное азиридина), который довольно трудно получить. After the compound of formula I became an important medicine, new methods were developed in addition to those mentioned above for its preparation. Known methods for producing ranitidine contain some disadvantages. Some of these methods come from the corresponding thiol derivative (see, for example, US Pat. Nos. 4,497,961 [2] and 4,440,936 [3] however, these methods require a reagent containing a nitro group (for example, an aziridine derivative), which is rather difficult to obtain.
Известен способ получения целевого продукта (ЕРА N 0.055.625 [4] и 0.219.225 [5] по которому диметиламинометильная группа, присоединенная во второй позиции фуранового цикла, была введена на конечной стадии синтеза. Недостаток этого способа заключается в низком выходе целевого продукта. A known method of obtaining the target product (EPA N 0.055.625 [4] and 0.219.225 [5] by which the dimethylaminomethyl group attached in the second position of the furan cycle was introduced at the final stage of the synthesis. The disadvantage of this method is the low yield of the target product.
Из других различных типов синтеза заслуживает внимания патент US N 1419519 [6] согласно которому соединение формулы 1 может быть получено исходя из, как предполагают, кетен-имина. Однако это соединение не было выделено и его химические свойства не были определены. Эту реакцию проводили в крайне разбавленном растворе (5 г на 360 мл растворителя) и использовалось значительное количество (достигающее 50 мас. получаемого продукта) нитрата серебра. Согласно примерам в описании этого патента, приготовленное "на месте" производное кетен-имина было получено посредством обработки нитратом серебра метилтио-нитро производного, под действием метиламина, в результате чего получали непосредственно сырой ранитидин без его выделения. Выход перекристаллизованного ранитидина, как рассчитано для метил-нитросоединения составил не выше, чем 58-73%
Таким образом, целью изобретения является обеспечение процесса, пригодного для получения целевого ранитидинового конечного продукта с высоким выходом и простым путем в промышленном масштабе.Of various other types of synthesis, US Pat. No. 1,419,519 [6] is noteworthy, according to which a compound of formula 1 can be prepared on the basis of what is believed to be ketene-imine. However, this compound was not isolated and its chemical properties were not determined. This reaction was carried out in an extremely dilute solution (5 g per 360 ml of solvent) and a significant amount (up to 50 wt. Of the obtained product) of silver nitrate was used. According to the examples in the description of this patent, an in-place preparation of the ketene-imine derivative was obtained by treating silver nitrate with a methylthio-nitro derivative under the action of methylamine, whereby crude ranitidine was obtained directly without isolation. The yield of recrystallized ranitidine, as calculated for the methyl nitro compound, was no higher than 58-73%
Thus, the aim of the invention is to provide a process suitable for obtaining the target ranitidine end product with a high yield and a simple way on an industrial scale.
Изобретение основано на установлении того факта, что поставленная цель может быть очень эффективно достигнута предложенным одностадийным способом исходя из нового дикетен-иминового соединения, неизвестного до сих пор, с получением ранитидина с почти 100%-ным выходом. The invention is based on the establishment of the fact that the goal can be very effectively achieved by the proposed one-stage method based on a new diketen-imine compound, still unknown, with the production of ranitidine in almost 100% yield.
Конкретно, было обнаружено, что дикетен-иминовое производное формулы II
(химически 1-{2-[(5-N,N-диметиламинометил-2-фурил)-метилтио]-этил}-2-{2-[(5-N, N-диме- тиламинометил-2- фурил)-метилтио]-1-этиламино}-3-нитро-4-нитрометилен-2-азетин; далее сокращенно дикетен-иминовое производное), которое легко получается из гидрохлорида цистеамина и фурфурилового производного, может легко взаимодействовать с метиламином в определенном молярном соотношении с получением ранитидинового основания с прекрасным качеством, простой реакцией, происходящей при комнатной температуре. Таким образом, изобретение относится к способу получения 1-{2-[(5-диметиламинометил-2-фурил)-ме- тилтио] этил} -амино-1-метиламино- 2-нитроэтилена формулы (1), который предусматривает взаимодействие дикетен-иминового производного формулы II с метиламином.Specifically, it was found that the diketene-imine derivative of formula II
(chemically 1- {2 - [(5-N, N-dimethylaminomethyl-2-furyl) methylthio] ethyl} -2- {2 - [(5-N, N-dimethylaminomethyl-2-furyl) - methylthio] -1-ethylamino} -3-nitro-4-nitromethylene-2-azetine; hereinafter abbreviated as diketene-imine derivative), which is easily obtained from cysteamine hydrochloride and furfuryl derivative, can easily interact with methylamine in a certain molar ratio to obtain ranitidine Substrates with excellent quality, simple reaction occurring at room temperature. Thus, the invention relates to a process for the preparation of 1- {2 - [(5-dimethylaminomethyl-2-furyl) methylthio] ethyl} amino-1-methylamino-2-nitroethylene of formula (1), which comprises reacting diketene an imine derivative of formula II with methylamine.
Метиламин используют в газообразном состоянии или в водном растворе предпочтительно, при температуре между 0 и 70оС.Methylamine is used in gaseous form or in aqueous solution, preferably at a temperature between 0 and 70 ° C.
Согласно предпочтительному выполнению изобретения, дикетен-иминовое производное формулы II взаимодействует с 10 молями 40 мас. водного метиламина при 20-25оС. Полученную реакционную смесь очищают (просветляют), фильтруют и экстрагируют. Соединение формулы 1 т.е. ранитидин прямым или косвенным образом выделяют из органической фазы.According to a preferred embodiment of the invention, the diketene-imine derivative of formula II is reacted with 10 moles of 40 wt. aqueous methylamine at 20-25 C. The resulting reaction mixture was purified (illuminate), filtered, and extracted. The compound of formula 1 i.e. ranitidine is isolated directly or indirectly from the organic phase.
Наиболее важным преимуществом изобретения является то, что целевое соединение формулы 1 может быть получено с выходом более 90% простым способом. Полученное таким путем основание может быть легко преобразовано в его соль. The most important advantage of the invention is that the target compound of formula 1 can be obtained in more than 90% yield in a simple manner. The base obtained in this way can be easily converted to its salt.
П р и м е р 1. 8,5 г (0,015 моль) дикетен-иминового производного формулы (II) растворяют в 30 мл воды и в течение 15 мин при комнатной температуре добавляют 41 г (0,5 моль) 40%-ного водного раствора метиламина. После перемешивания в течение 1 ч смесь осветляют 0,5 г целита и 0,5 г активированного угля при комнатной температуре в течение 15 мин, а затем фильтруют. Фильтрат экстрагируют с 40 мл и затем дважды с 20 мл хлороформа. После сушки комбинированного экстракта над безводным сульфатом натрия, высушивающий агент отфильтровывается, растворитель выпаривается и маслянистый остаток перекристаллизуют из 35 мл этилацетата с получением 9 г (94%) 1-{2-[(5-диметиламинометил-2-фурил)метилтио]-этил}-амино-1-метиламино-2- нитроэтилена с т.пл. 71-73оС. Этот продукт не содержит никаких загрязнений, которые могли бы быть идентифицированы тонкослойной хроматографией (ТЛС).PRI me R 1. 8.5 g (0.015 mol) of a diketen-imine derivative of the formula (II) is dissolved in 30 ml of water and 41 g (0.5 mol) of 40% are added over 15 minutes at room temperature. an aqueous solution of methylamine. After stirring for 1 h, the mixture is clarified with 0.5 g of celite and 0.5 g of activated carbon at room temperature for 15 minutes, and then filtered. The filtrate was extracted with 40 ml and then twice with 20 ml of chloroform. After drying the combined extract over anhydrous sodium sulfate, the drying agent is filtered off, the solvent is evaporated and the oily residue is recrystallized from 35 ml of ethyl acetate to obtain 9 g (94%) of 1- {2 - [(5-dimethylaminomethyl-2-furyl) methylthio] ethyl } -amino-1-methylamino-2-nitroethylene with mp 71-73 ° C. This product does not contain any impurities that could be identified by thin-layer chromatography (TLC).
П р и м е р 2. Аналогично способу по примеру 1 за исключением того, что газообразный метиламин медленно вводят в водный раствор дикетен-иминового производного при комнатной температуре, пока не завершится реакция дикетен-имина. (Это может быть показано посредством тонкослойной хроматографии с использованием системы проявления, содержащей ацетон/этил-ацетат/гидроксид аммония в соотношении 5:5:1). Таким путем получают ранитидин с выходом 9,1 г (95,5% ) с т.пл. 71-73оС, этот продукт не содержит загрязнений, обнаружимых ТЛС.PRI me R 2. Similarly to the method according to example 1 except that gaseous methylamine is slowly introduced into an aqueous solution of diketen-imine derivative at room temperature until the reaction of diketen-imine is completed. (This can be shown by thin layer chromatography using a development system containing acetone / ethyl acetate / ammonium hydroxide in a ratio of 5: 5: 1). In this way, ranitidine is obtained in a yield of 9.1 g (95.5%) with a melting point of 71-73 о С, this product does not contain contaminants detected by TLS.
П р и м е р 3. А) Следуют способу, описанному в примере 1, за исключением того, что для реакции используют только 8 г (0,1 моль) 40%-ного водного метиламина, и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч после добавления. Ранитидин получают с выходом 8,9 г (93,4%). PRI me R 3. A) Follow the method described in example 1, except that for the reaction using only 8 g (0.1 mol) of 40% aqueous methylamine, and the reaction mixture is stirred for 2 hours after adding. Ranitidine was obtained in 8.9 g (93.4%) yield.
В) Влажные кристаллы ранитидинового основания растворяют в 30 мл этанола и раствор перемешивают с 0,5 г целита и 0,5 г активированного угля при комнатной температуре в течение 30 минут. После фильтрования для отделения осветляющего агента, фильтрат подкисляют до уровня рН 5-6 посредством добавления 30%-ного этанольного раствора хлористоводородной кислоты. После охлаждения (в ванне с 0оС) при перемешивании продукт осаждается. После фильтрования продукт промывают 10 мл этанола, поддерживаемого при температуре 5оС. Этанол, используемый для промывания, может быть использован в качестве среды для следующей порции. Таким путем получают 8,05 г (76,1%) гидрохлорида ранитидина.C) Wet crystals of ranitidine base are dissolved in 30 ml of ethanol and the solution is mixed with 0.5 g of celite and 0.5 g of activated carbon at room temperature for 30 minutes. After filtering to separate the brightening agent, the filtrate is acidified to a pH of 5-6 by adding a 30% ethanolic hydrochloric acid solution. After cooling (in a bath of 0 ° C) with stirring the product is precipitated. After filtration, the product is washed with 10 ml of ethanol, maintained at a temperature of 5 about C. Ethanol used for washing, can be used as medium for the next portion. In this way, 8.05 g (76.1%) of ranitidine hydrochloride are obtained.
П р и м е р 4. Способ по примеру 1 проводят таким образом, что маслянистый продукт, полученный после выпаривания хлороформа, растворяют в 30 мл абсолютного этанола и уровень рН раствора доводят до значения 5-6 посредством добавления концентрированного этанольного раствора хлористоводородной кислоты. После инокуляции, раствор перемешивают при 5-10оС в течение 1 ч. Кристаллический преципитат отфильтровывают, промывают этанолом, охлаждают до 5оС и затем сушат при пониженном давлении при комнатной температуре с выходом 9,4 г (89%) гидрохлорида ранитидина.PRI me R 4. The method according to example 1 is carried out in such a way that the oily product obtained after evaporation of chloroform is dissolved in 30 ml of absolute ethanol and the pH of the solution is adjusted to a value of 5-6 by adding a concentrated ethanol solution of hydrochloric acid. After inoculation, the solution was stirred at 5-10 C for 1 hour. The crystalline precipitate was filtered off, washed with ethanol, cooled to 5 ° C and then dried under reduced pressure at room temperature to yield 9.4 g (89%) of ranitidine hydrochloride.
П р и м е р 5. При осуществлении способа по примеру 4 в тысячекратном масштабе получают 950 г (89,9%) гидрохлорида ранитидина. PRI me R 5. When implementing the method of example 4 on a thousandfold scale receive 950 g (89.9%) of ranitidine hydrochloride.
П р и м е р 6. 87 г (0,56 моль) 4-диметиламинометилфурфуриловый спирт формулы II и 51,8 г (0,46 моль) гидрохлорида цистеамина формулы III порциями добавляют к 36 г концентрированной водной хлористоводородной кислоте, и затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. После добавления 92 мл этанола смесь нагревают до температуры кипения, а затем снова охлаждают до комнатной температуры (25оС), и при этой же температуре добавляют 132 г 20%-ного водного раствора гидроксида натрия.Example 6 87 g (0.56 mol) of 4-dimethylaminomethylfurfuryl alcohol of formula II and 51.8 g (0.46 mol) of cysteamine hydrochloride of formula III are added portionwise to 36 g of concentrated aqueous hydrochloric acid, and then the reaction the mixture was stirred at room temperature for 48 hours. After addition of 92 ml of ethanol was heated to reflux temperature and then cooled again to room temperature (25 ° C), and at the same temperature was added 132 g of 20% aqueous sodium hydroxide .
Полученный маслянистый коричневый продукт экстрагируют в 270 мл толуола. После разделения водную фазу промывают 80 мл толуола, комбинированный толуольный раствор сушат над 15 г безводного сульфата натрия, и затем очищают 9 г смеси, содержащей целит и активированный уголь в соотношении 1:1. The resulting oily brown product was extracted into 270 ml of toluene. After separation, the aqueous phase is washed with 80 ml of toluene, the combined toluene solution is dried over 15 g of anhydrous sodium sulfate, and then 9 g of a mixture containing celite and activated carbon in the ratio 1: 1 are purified.
После фильтрования добавляют 61,8 г (0,374 моль) 1-нитро-2,2-ди(метилтио)этена формулы IV, примерно половина которого может быть выделена на реакционной смеси в готовом для применения виде, и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, а затем охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют дважды с 150 мл и один раз 160 мл 0,1 н. хлористоводородной кислоты. Полное удаление непрореагировавшего нитросоединения экстракцией проверяют тонкослойной хроматографией (ТЛС). Когда реакция незавершена, то осуществляют дальнейшую экстракцию с дополнительными 20 мл 0,1 н. раствора хлористоводородной кислоты. После установления уровня рН раствора хлористоводородной кислоты в пределах между 7,5 и 8 посредством добавления 0,2 Н водного раствора гидроксида натрия, может быть выделено 23,5 г 1-нитро-2,2-ди(метилтио)этена формулы (IV). Толуольный раствор экстрагируют 400 мл метанола. After filtration, 61.8 g (0.374 mol) of 1-nitro-2,2-di (methylthio) ethene of formula IV are added, about half of which can be isolated in the ready-to-use reaction mixture, and the reaction mixture is refluxed for 1 h, and then cooled to room temperature and extracted twice with 150 ml and once 160 ml of 0.1 N. hydrochloric acid. Complete removal of unreacted nitro compounds by extraction is checked by thin layer chromatography (TLC). When the reaction is incomplete, then carry out further extraction with an additional 20 ml of 0.1 N. hydrochloric acid solution. After setting the pH of the hydrochloric acid solution between 7.5 and 8 by adding 0.2 N aqueous sodium hydroxide solution, 23.5 g of 1-nitro-2,2-di (methylthio) ethene of formula (IV) can be isolated . The toluene solution was extracted with 400 ml of methanol.
Затем 200 г хлорида цинка растворяют в 2000 мл метанола и вышеуказанный метанольный экстракт в количестве 400 мл добавляют по каплям к этому раствору при комнатной температуре. После добавления 100 г триэтиламина реакционную смесь перемешивают при 40оС в течение 18 ч.Then 200 g of zinc chloride was dissolved in 2000 ml of methanol, and the above 400 ml methanol extract was added dropwise to this solution at room temperature. After adding 100 g of triethylamine, the reaction mixture was stirred at 40 about C for 18 hours
В последующем смесь очищают 25 г активированного угля и 25 г пелита в течение 30 мин, затем фильтруют и полученный раствор выпаривают при 20оС до одной третьей его начального объема в атмосфере азота при пониженном давлении величиной 10-4 МПа и затем охлаждают до -15оС. После отфильтровывания твердого осадка, маслянистый остаток выдерживают при пониженном давлении 100 Па до тех пор, пока его вес не перестанет изменяться в течение 2 ч. Таким путем получают 50 г продукта (выход в расчете на нитросоединение составляет 79,5%), с т.пл. от -39оС до -35оС (свыше 176оС наступает декомпозиция).Subsequently, the mixture was purified by 25 g of charcoal and 25 g pelite for 30 min, then filtered and the resulting solution was evaporated at 20 ° C to one-third its original volume under nitrogen under reduced pressure value 10 -4 MPa and then cooled to -15 about C. After filtering off the solid precipitate, the oily residue is kept under reduced pressure of 100 Pa until its weight ceases to change within 2 hours. In this way, 50 g of product are obtained (yield calculated on the nitro compound is 79.5%), with mp from -39 ° C to -35 ° C (over 176 ° C the decomposition occurs).
УФ (>макс.): 331,6 нм
ИР: 1370 и 1530 см-1 (NO2 группа): 1630 см-1 (>С=С<) 1Н-ЯМР (S, ppm): 2,25 (сингль, 12
Н, две группы --N
2,75 (триплет, 4Н, две группы S-СН2-СН2-)
3,53 (сингль, 4Н, две группы -СН2-S-)
3,60 (м, 4Н, две группы S-CH2-СН2-N-)
3,80 (сингль, 4Н, две группы N-CH2-)
6,20 (cингль, 4Н, два олефина)
6,80 (сингль, 4Н, >С=СН-NO2)UV (> max.): 331.6 nm
IR: 1370 and 1530 cm -1 (NO 2 group): 1630 cm -1 (> C = C <) 1 H-NMR (S, ppm): 2.25 (single, 12
H, two groups --N
2.75 (triplet, 4H, two groups S-CH 2 -CH 2 -)
3.53 (single, 4H, two groups —CH 2 —S—)
3.60 (m, 4H, two groups S-CH 2 -CH 2 -N-)
3.80 (single, 4H, two groups N-CH 2 -)
6.20 (single, 4H, two olefins)
6.80 (single, 4H,> C = CH-NO 2 )
Claims (3)
взаимодействием дикетениминового производного с метиламином при комнатной температуре в среде растворителя, отличающийся тем, что в качестве дикетениминового производного используют соединения формулы
в качестве растворителя воду.1. METHOD FOR PRODUCING 1 - {(2 - [(5-DIMETHYLAMINOMETHYL-2-FURYL) -METHYLTHYO] -ETHYL}) -AMINO-1-METHYLAMINO-2-NITROETHYLENE of the formula
the interaction of the diketenimine derivative with methylamine at room temperature in a solvent medium, characterized in that the compounds of the formula are used as the diketenimine derivative
water as a solvent.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU7074/90 | 1990-11-09 | ||
| HU907074A HU207308B (en) | 1990-11-09 | 1990-11-09 | Process for producing 1- /2-/5-/dimethyl-amino-methyl/-2-/furyl-methyl-thio/-ethyl//- -amino-1-/methyl-amino-2-nitro-ethylene |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2032681C1 true RU2032681C1 (en) | 1995-04-10 |
Family
ID=10972142
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU915010152A RU2032681C1 (en) | 1990-11-09 | 1991-11-06 | Method for production of 1-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio] -ethyl}-amino-1-methyl- -amino-2-nitroethylene |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR920009813A (en) |
| CN (1) | CN1061968A (en) |
| AR (1) | AR248017A1 (en) |
| AT (1) | AT400146B (en) |
| CA (1) | CA2055189A1 (en) |
| CZ (1) | CZ280197B6 (en) |
| DK (1) | DK184291A (en) |
| ES (1) | ES2036479B1 (en) |
| FI (1) | FI915265A (en) |
| GR (1) | GR1002225B (en) |
| HU (1) | HU207308B (en) |
| NO (1) | NO179208C (en) |
| PL (1) | PL166616B1 (en) |
| PT (1) | PT99470A (en) |
| RU (1) | RU2032681C1 (en) |
| YU (1) | YU177391A (en) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2115111B (en) * | 1982-01-25 | 1987-01-14 | Ava Int Corp | Fail safe gate valves and actuators therefor |
| ES8604917A3 (en) * | 1982-11-22 | 1986-03-01 | Medichem Sa | Prepn. of ranitidine for treatment of ulcers - by reacting 2-(((5-(di:methylamino)-methyl-2-furanyl) methyl) thio ethanamine with 1-nitro-3-methyl ketenimine |
| YU42819B (en) * | 1982-11-22 | 1988-12-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparing n-/2-///5-(dimethyl-amino)-methyl-2-furanyl/methyl/thio/ethyl-n'-methyl-2-nitro-1,1-ethene diamine |
| US4710507A (en) * | 1983-12-22 | 1987-12-01 | Pfizer Inc. | Quinolone inotropic agents |
| HU196979B (en) * | 1985-01-11 | 1989-02-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing basic thioether and salt |
| ES8603706A1 (en) * | 1985-06-12 | 1986-01-16 | Medichem Sa | Nitro:ethylidene di:amine deriv. |
-
1990
- 1990-11-09 HU HU907074A patent/HU207308B/en not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-11-06 RU SU915010152A patent/RU2032681C1/en active
- 1991-11-06 AT AT0220391A patent/AT400146B/en not_active IP Right Cessation
- 1991-11-07 YU YU177391A patent/YU177391A/en unknown
- 1991-11-07 GR GR910100451A patent/GR1002225B/en unknown
- 1991-11-08 PT PT99470A patent/PT99470A/en not_active Application Discontinuation
- 1991-11-08 AR AR91321118A patent/AR248017A1/en active
- 1991-11-08 DK DK184291A patent/DK184291A/en unknown
- 1991-11-08 CA CA002055189A patent/CA2055189A1/en active Granted
- 1991-11-08 ES ES9102480A patent/ES2036479B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-08 CZ CS913403A patent/CZ280197B6/en unknown
- 1991-11-08 FI FI915265A patent/FI915265A/en not_active Application Discontinuation
- 1991-11-08 NO NO914376A patent/NO179208C/en unknown
- 1991-11-08 PL PL91292327A patent/PL166616B1/en unknown
- 1991-11-09 KR KR1019910019914A patent/KR920009813A/en not_active Application Discontinuation
- 1991-11-09 CN CN91110542A patent/CN1061968A/en active Pending
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| ЕР N 219225, кл. C 07D 307/42, опублик.1987. * |
| ЕР N 55625, кл. C 07D 307/52, опублик.1982. * |
| Патент SU N 1419519, кл. C 07D 307/50, опублик.1985. * |
| Патент Великобритании N 1565966, кл. C 07D 307/52, опублик.1980. * |
| Патент США N 4440938, кл. C 07D 307/52, опублик.1983. * |
| Патент США N 4497961, кл. C 07D 307/52, опублик.1985. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO179208B (en) | 1996-05-20 |
| PL166616B1 (en) | 1995-06-30 |
| FI915265A (en) | 1992-05-10 |
| ES2036479B1 (en) | 1993-12-16 |
| HUT59916A (en) | 1992-07-28 |
| PT99470A (en) | 1992-10-30 |
| DK184291D0 (en) | 1991-11-08 |
| AT400146B (en) | 1995-10-25 |
| PL292327A1 (en) | 1992-07-13 |
| CS340391A3 (en) | 1992-05-13 |
| CA2055189A1 (en) | 1992-05-10 |
| GR910100451A (en) | 1992-10-08 |
| CA2055189C (en) | 1992-05-10 |
| FI915265A0 (en) | 1991-11-08 |
| HU907074D0 (en) | 1991-05-28 |
| NO914376L (en) | 1992-05-11 |
| ATA220391A (en) | 1995-02-15 |
| YU177391A (en) | 1994-01-20 |
| DK184291A (en) | 1992-05-10 |
| AR248017A1 (en) | 1995-05-31 |
| CN1061968A (en) | 1992-06-17 |
| KR920009813A (en) | 1992-06-25 |
| NO179208C (en) | 1996-08-28 |
| CZ280197B6 (en) | 1995-11-15 |
| HU207308B (en) | 1993-03-29 |
| ES2036479A1 (en) | 1993-05-16 |
| GR1002225B (en) | 1996-04-18 |
| NO914376D0 (en) | 1991-11-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI76809B (en) | FOR EXAMINATION OF THERAPEUTIC ANALYSIS OF 5- (3-PYRIDYL) PYRROLO / 1,2-C / THIAZOLE-7-CARBOXAMIDE DERIVATIVES. | |
| RU2074854C1 (en) | Method of synthesis of derivatives of o-(2-hydroxy-3-piperidino-1-propyl)-nicotinic acid amideoxime and their salts (variants), o-(2-hydroxy-3-piperidino-1-propyl)-nicotinic acid amideoxime pure crystalline base | |
| CA2368815A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| KR920002295B1 (en) | Process for the preparation of pyrrolidone derivatives | |
| RU2032681C1 (en) | Method for production of 1-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio] -ethyl}-amino-1-methyl- -amino-2-nitroethylene | |
| FR2496666A1 (en) | NOVEL CEPHALOSPORINE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING SAME | |
| RU2026293C1 (en) | Method of synthesis of imidazole derivative | |
| HU188074B (en) | Process for the preparation of cimetidin | |
| SU900802A3 (en) | Process for preparing ethyleleiminocyanoazomethines | |
| RU2042671C1 (en) | Diketoneimine derivative as an intermediate product for synthesis of ranitidine and method of its synthesis | |
| JPH0140033B2 (en) | ||
| KR920009884B1 (en) | 2,3-thiomorpholinedione-2-oxime derivatives and process for preparing same | |
| CS261232B2 (en) | Method of 1(2-/5-dimethylamino methyl-2(furylmethylthio)ethyl/)amino-1-methylamino-2-nitroethylene production | |
| JP2579532B2 (en) | Aminoacetonitrile derivative and method for producing the same | |
| RU2733731C1 (en) | Method of producing intermediate products for synthesis of kalanolides and analogues thereof | |
| JPS62155268A (en) | Synthesis of nizatidine | |
| US5169859A (en) | Thiazolidinone derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| GB2170806A (en) | N-(b-mercapto-iso-butyryl)proline, derivatives and a process for their preparation | |
| GB1596376A (en) | 4,5-disubstituted imidazole-2-thiones processes for their preparation and their use as intermediates | |
| JPH0437073B2 (en) | ||
| JP2671401B2 (en) | .ALPHA.-Aminothioacetamide derivative and its production method | |
| JPH033668B2 (en) | ||
| JP2641879B2 (en) | Preparation of optically active hydantoin derivatives | |
| SU1342899A1 (en) | Method of producing 2-amino-2-methylpropanthiosulfuric acid | |
| KR800001510B1 (en) | Prcess for preparing benzoguanamine derivatives |