PL166616B1 - Method of obtaining 1-{2-[/5-dimethylaminomethyl-2-furyl/-methylthio]-ethyl}-amino-1-methylamino-2-nitroethylene - Google Patents
Method of obtaining 1-{2-[/5-dimethylaminomethyl-2-furyl/-methylthio]-ethyl}-amino-1-methylamino-2-nitroethyleneInfo
- Publication number
- PL166616B1 PL166616B1 PL91292327A PL29232791A PL166616B1 PL 166616 B1 PL166616 B1 PL 166616B1 PL 91292327 A PL91292327 A PL 91292327A PL 29232791 A PL29232791 A PL 29232791A PL 166616 B1 PL166616 B1 PL 166616B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- furyl
- ethyl
- dimethylaminomethyl
- derivative
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/36—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania 1-{2-[(5-dimetylo- aminometylo-2-furylo)-metylotio]-etylo}- amino-1-metyloamino-2-nitroetylenu o wzo- rze 1, znamienny tym, ze diketenoiminowa pochodna o wzorze 2 poddaje sie reakcji z metyloamina. WZÓR 1 WZÓR 2 (74) Pelnomocnik: PATPOL Spólka z o.o. PL1. Method for the production of 1- {2 - [(5-dimethylaminomethyl-2-furyl) methylthio] ethyl} amino-1-methylamino-2-nitroethylene of formula 1, characterized by that a diketenimine derivative of Formula 2 is reacted with methylamine. MODEL 1 MODEL 2 (74) Proxy: PATPOL Spólka z o.o. PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania 1-{2-[(5--ϋreetyllaaminometylo-2furylo)-metylotio]-etyla}-amino-1-metyloamino-2-nitraetylenu o wzorze 1 (nazwa zwyczajowa: ranitydyna).The present invention relates to a new process for the preparation of 1- {2 - [(5 - ϋreetyllaaminomethyl-2-furyl) -methylthio] -ethyl} -amino-1-methylamino-2-nitraethylene of formula 1 (common name: ranitidine).
Wiadomo, że związek o wzorze 1, będąc wysoce skutecznym antagonistą receptora H-2, jest składnikiem czynnym kilku doskonałych środków farmaceutycznych, które są użyteczne w leczeniu wrzodów żołądka i dwunastnicy.It is known that the compound of Formula 1, while being a highly effective H-2 receptor antagonist, is the active ingredient of several excellent pharmaceutical agents that are useful in the treatment of gastric and duodenal ulcers.
Wytwarzanie związku o wzorze 1 trzema różnymi sposobami po raz pierwszy opisano w brytyjskim opisie patentowym nr 1 565 966. Jednakże są to wieloetapowe procesy, w których uzyskuje się raczej niską wydajność, a ponadto otrzymanie czystego produktu wymaga skomplikowanych metod oczyszczania.The preparation of the compound of formula I by three different methods was first described in GB1 565 966. However, these are multi-step processes which yield rather low yields and moreover require complicated purification methods to obtain a pure product.
Gdy związek o wzorze 1 stał się ważnym lekiem, zaczęto opracowywać nowe sposoby jego wytwarzania. Dzisiaj znanych jest więcej niż 10 sposobów wytwarzania ranitydyny, z których każdy jednak wykazuje pewne wady. W części sposobów jako związek wyjściowy stosuje się odpowiednią pochodną tiolową (np. patrz opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 4 497 961 i 4 440 938) - jednakże te metody wymagają reagenta zawierającego grupę nitrową (np. pochodnej azyrydynowej), który jest dość trudno wytworzyć.As the compound of formula I became an important drug, new methods for its preparation began to be developed. Today, there are more than 10 known methods of producing ranitidine, all of which, however, have some drawbacks. Some methods use a suitable thiol derivative as a starting compound (e.g., see U.S. Patent Nos. 4,497,961 and 4,440,938) - however, these methods require a nitro-containing reagent (e.g., an aziridine derivative) which is difficult to handle. to produce.
Przemysłową metodę opublikowano w.europejskich zgłoszeniach patentowych nr nr 0 055 625 i 0 219 225, gdzie w końcowym etapie syntezy wprowadzono grupę dimetyloaminometylową przyłączoną w pozycji 2 pierścienia furanu. Wada tych metod polega na tym, że w związku z różnymi reakcjami ubocznymi, 'w ostatnim etapie uzyskuje się zadziwiająco niską wydajność.An industrial method was published in European patent applications Nos. 0 055 625 and 0 219 225, where in the final stage of the synthesis a dimethylaminomethyl group attached at the 2-position of the furan ring was introduced. The disadvantage of these methods is that, due to the different side reactions, an astonishingly low yield is obtained in the last step.
Wśród różnych innych typów syntezy na uwagę zasługuje sposób według węgierskiego opisu patentowego nr 196979, zgodnie z którym związek o wzorze 1 może wytworzyć przez związek, który przypuszczalnie jest ketenoiminą. Związek ten nie był wydzielony i jego własności chemiczne nie były określone. Reakcję prowadzono w bardzo rozcieńczonym roztworze (5 g/360 ml roztworu) i stosowano znaczną ilość (dochodzącą do 50% ciężaru otrzymanego produktu) azotanu srebra. Zgodnie z przykładami 'zamieszczonymi w tym opisie, wytworzoną in situ pochodną ketenoiminową otrzymano przez działanie na pochodną metylotionitrową azotanem srebra i metyloaminą, po czym bezpośrednio otrzymano surową ranitydynę bez wydzielania. Wydajność sekrystalizowanej ranitydyny obliczona w odniesieniu do związku metylotionitrowega nie była wyższa niż 58-73%.Among the various other types of synthesis, noteworthy is the process of Hungarian Patent Specification No. 196979, in which a compound of formula 1 can be prepared via a presumably ketenimine compound. This compound was not isolated and its chemical properties were not determined. The reaction was carried out in a very dilute solution (5 g / 360 ml of the solution) and a considerable amount (up to 50% of the weight of the product obtained) of silver nitrate was used. In accordance with the examples given in this specification, an in situ generated ketenimine derivative was obtained by treating the methylthionitrile derivative with silver nitrate and methylamine, followed by direct preparation of crude ranitidine without isolation. The yield of crystallized ranitidine, calculated with respect to the methylthionitride compound, was not higher than 58-73%.
166 616166 616
Tak więc celem wynalazku jest opracowanie procesu, który nadaje się do wytwarzania ranitydyny jako produktu końcowego z wysoką wydajnością i w prosty sposób na skalę przemysłową.It is therefore an object of the invention to provide a process that is suitable for the production of ranitidine as an end product in high yield and in a simple manner on an industrial scale.
Wynalazek opiera się na stwierdzeniu, że zamierzony cel można skutecznie osiągnąć w jednoetapowej reakcji z nowego związku diketenoiminowego, nieznanego dotychczas, i otrzymać ranitydynę z prawie 100% wydajnością.The invention is based on the finding that the intended purpose can be effectively achieved in a one-step reaction with a novel diketenoimine compound, hitherto unknown, and obtained ranitidine in almost 100% yield.
Okazało się, że diketenoiminową pochodną o wzorze 2 (o nazwie chemicznej 1-}2-{(5-N,Ndimetyloaminometylo-2- furylo)-metylotio]-etylo }2-[(5-N,N-dimetyloaminometylo-2- furylo)-metylotiol-1-etyloamino}-3-nitro-4-nitrometyleno-2-azet.yna; określonej skrótowo: pochodna diketenoiminową), którą wytwarza się łatwo z chlorowodorku cysteaminy i pochodnej furfurylowej, można doskonale poddać reakcji z metyloaminą w określonym stosunku molowym i otrzymać ranitydynę - zasadę o wyjątkowej jakości w prostej reakcji, zachodzącej w temperaturze pokojowej.It turned out that the diketenimine derivative of formula 2 (chemical name 1-} 2 - {(5-N, N-dimethylaminomethyl-2-furyl) -methylthio] -ethyl} 2 - [(5-N, N-dimethylaminomethyl-2- furyl) -methylthiol-1-ethylamino} -3-nitro-4-nitromethylene-2-azetine; abbreviated as: diketenimine derivative), which is readily prepared from cysteamine hydrochloride and furfuryl derivative, can be perfectly reacted with methylamine in a specific mole ratio to obtain ranitidine, a base of exceptional quality, in a simple reaction at room temperature.
Sposób wytwarzania 1-{2--(5-dimetyloaminometylo-2-furylo)-metylotio]etylo}-amino-1-nietyloamino-2-nitroetylenu o wzorze 1, według wynalazku polega na reakcji diketenoiminy o wzorze 2 z metyloaminą.The method of producing 1- {2 - (5-dimethylaminomethyl-2-furyl) -methylthio] ethyl} -amino-1-non-thylamino-2-nitroethylene of the formula 1 according to the invention involves the reaction of a diketenimine 2 with methylamine.
Metyloaminę stosuje się w postaci gazowej lub w postaci wodnego roztworu, korzystnie w temperaturze pomiędzy 0°C i 70°C.Methylamine is used in gaseous form or in the form of an aqueous solution, preferably at a temperature between 0 ° C and 70 ° C.
Korzystnie pochodną diketenoiminową o wzorze 2 poddaje się reakcji z 10 molami 40% wodnego roztworu metyloaminy w temperaturze pomiędzy 20°C i 25°C. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną oczyszcza się, przesącza i ekstrahuje. Związek o wzorze 1, tj. ranitydynę, wydziela się od razu lub później z fazy organicznej.Preferably, the diketenimine derivative of formula 2 is reacted with 10 moles of 40% aqueous methylamine solution at a temperature between 20 ° C and 25 ° C. The resulting reaction mixture is purified, filtered and extracted. The compound of formula I, i.e. ranitidine, is isolated immediately or later from the organic phase.
Najważniejsza zaleta sposobu według wynalazku polega na tym, że żądany związek o wzorze 1 można wytworzyć z wydajnością powyżej 90% stosując bardzo prostą technologię. Tak otrzymaną zasadę można w prosty sposób przekształcić w sól.The most important advantage of the process according to the invention is that the desired compound of formula 1 can be produced with a yield of over 90% using a very simple technology. The base thus obtained can be easily converted into a salt.
Wynalazek ilustrują szczegółowo następujące przykłady, nie ograniczając jego zakresu.The following examples will illustrate the invention in detail without limiting its scope.
Przykład I. 8,5g (0,015 mola) pochodnej diketenoiminowej o wzorze2 rozpuszcza się w 30 ml wody i dodaje 41 g (0,5 mola) 40% wodnego roztworu metyloaminy w temperaturze pokojowej w ciągu 15 minut. Po mieszaniu przez 1 godzinę mieszaninę oczyszcza się za pomocą 0,5 g celitu i 0,5 g węgla aktywnego w temperaturze pokojowej przez 15 minut, po czym przesącza się. Przesącz ekstrahuje się 40 ml, a następnie dwukrotnie porcjami po 20 ml chloroformu.Example 1 8.5 g (0.015 mol) of the diketenimine derivative of formula 2 are dissolved in 30 ml of water and 41 g (0.5 mol) of a 40% aqueous methylamine solution are added at room temperature within 15 minutes. After stirring for 1 hour, the mixture is purified with 0.5 g of celite and 0.5 g of activated carbon at room temperature for 15 minutes and then filtered. The filtrate was extracted with 40 ml and then twice with 20 ml of chloroform each.
Po suszeniu połączonych ekstraktów nad bezwodnym siarczanem sodu odsącza się środek suszący, odparowuje się rozpuszczalnik, a oleistą pozostałość poddaje się rekrystalizacji z 35 ml octanu etylu i otrzymuje się 9g (94%) 1-{2--(5-dimetyloaminometylo-2-furylo)mttylotio]-etylo}amino-1-metyloamino-2-nitroetylenu o temperaturze topnienia 71 - 73°C. Produkt ten nie zawiera zanieczyszczeń, które można wykryć metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC).After drying the combined extracts over anhydrous sodium sulfate, the drying agent is filtered off, the solvent is evaporated off and the oily residue is recrystallized from 35 ml of ethyl acetate to give 9 g (94%) of 1- {2- (5-dimethylaminomethyl-2-furyl). ) mttythio] ethyl} amino-1-methylamino-2-nitroethylene, mp 71-73 ° C. This product does not contain impurities that can be detected by thin layer chromatography (TLC).
Przykład II. Przeprowadza się sposób opisany w przykładziel z tą różnicą, że gazową metyloaminę wprowadza się powoli do wodnego roztworu pochodnej diketenoiminowej w temperaturze pokojowej aż do całkowitego przereagowania tej pochodnej. (Można to wykazać metodą chromatografii cienkowarstwowej, stosując układ wywołujący, składający się z acetonu, octanu etylu i wodorotlenku amonowego w stosunku 5:5:1). W ten sposób otrzymuje się ranitydynę w ilości 9,1 g (wydajność 95,5%) o temperaturze topnienia 71 -73°C. Produkt nie zawiera zanieczyszczeń wykrywalnych za pomocą TLC.Example II. The method described in example green is carried out with the difference that gaseous methylamine is slowly introduced into the aqueous solution of the diketenimine derivative at room temperature until the derivative is completely converted. (This can be demonstrated by thin layer chromatography using a developing system consisting of acetone, ethyl acetate and ammonium hydroxide in a ratio of 5: 5: 1). Thus, ranitidine was obtained in an amount of 9.1 g (95.5% yield), mp 71-73 ° C. The product does not contain impurities detectable by TLC.
Przykład III.Example III.
A) Przeprowadzono sposób opisany w przykładzie I z tą różnicą, że do reakcji stosuje się tylko 8g (0,1 mola) 40% wodnego roztworu metyloaminy i mieszaninę reakcyjną miesza się przez 2 godziny po dodaniu. Otrzymuje się 8,9 g ranitydyny (wydajność 93,4%).A) The procedure described in Example 1 was carried out with the difference that only 8 g (0.1 mol) of a 40% aqueous methylamine solution was used in the reaction and the reaction mixture was stirred for 2 hours after the addition. 8.9 g of ranitidine are obtained (93.4% yield).
B) Wilgotne kryształy ranitydyny zasady rozpuszcza się w 30 ml etanolu i roztwór miesza się z 0,5 g celitu i 0,5 g węgla aktywnego w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Po odsączeniu węgla i celitu zakwasza się do pH 5-6 dodając 30% etanolowy roztwór chlorowodoru. Po oziębieniu (w łaźni o temperaturze 0°C) podczas mieszania wytrąca się produkt. Po odsączeniu produkt przemywa się 10 ml etanolu o temperaturze poniżej 5°C. Etanol stosowany do przemywania może być wykorzystany jako środowisko do następnej reakcji. W ten sposób otrzymuje się 8,05 g (76,1%) chlorowodorku ranitydyny.B) The wet ranitidine base crystals are dissolved in 30 ml of ethanol and the solution is mixed with 0.5 g of celite and 0.5 g of active carbon at room temperature for 30 minutes. After the charcoal and celite had been filtered off, it was acidified to pH 5-6 by adding 30% ethanolic hydrogen chloride solution. After cooling (in a 0 ° C bath), the product precipitates with stirring. After filtration, the product is washed with 10 ml of ethanol below 5 ° C. The ethanol used for the wash can be used as the medium for the next reaction. Thus, 8.05 g (76.1%) of ranitidine hydrochloride are obtained.
166 616166 616
Przykład IV. Sposób według przykładuI można tak prowadzić, że oleisty produkt uzyskany po odparowaniu chloroformu rozpuszcza się w 30 ml absolutnego etanolu, a pH roztworu doprowadza się do wartości 5-6 dodając stężony etanolowy roztwór chlorowodoru. Po zaszczepieniu roztwór miesza się w 5 - 10°C w ciągu 1 godziny. Odsącza się wytrącony, krystaliczny osad, przemywa się etanolem, oziębia się do 5°C, po czym suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej i uzyskuje się 9,4 g (89%) chlorowodorku ranitydyny.Example IV. The method according to example 1 may be carried out such that the oily product obtained after the evaporation of chloroform is dissolved in 30 ml of absolute ethanol and the pH of the solution is adjusted to 5-6 by adding concentrated ethanolic hydrogen chloride solution. After seeding, the solution is stirred at 5-10 ° C for 1 hour. The precipitated crystalline solid is filtered off, washed with ethanol, cooled to 5 ° C and then dried in vacuo at room temperature, yielding 9.4 g (89%) of ranitidine hydrochloride.
Przykład V. Po przeprowadzeniu procesu według przykładu IV w skali 1000-krotnie większej otrzymuje się 950 g (89,9%) chlorowodorku ranitydyny.EXAMPLE 5 After carrying out the process according to Example 4 on a 1000 times scale, 950 g (89.9%) of ranitidine hydrochloride are obtained.
WZÓR 1MODEL 1
CH3^ ch3^CH 3 ^ ch 3 ^
N-CH,N-CH,
WZÓR 2PATTERN 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,00 zł.Publishing Department of the UP RP. Circulation of 90 copies. Price PLN 1.00.
Claims (5)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU907074A HU207308B (en) | 1990-11-09 | 1990-11-09 | Process for producing 1- /2-/5-/dimethyl-amino-methyl/-2-/furyl-methyl-thio/-ethyl//- -amino-1-/methyl-amino-2-nitro-ethylene |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL292327A1 PL292327A1 (en) | 1992-07-13 |
| PL166616B1 true PL166616B1 (en) | 1995-06-30 |
Family
ID=10972142
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91292327A PL166616B1 (en) | 1990-11-09 | 1991-11-08 | Method of obtaining 1-{2-[/5-dimethylaminomethyl-2-furyl/-methylthio]-ethyl}-amino-1-methylamino-2-nitroethylene |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR920009813A (en) |
| CN (1) | CN1061968A (en) |
| AR (1) | AR248017A1 (en) |
| AT (1) | AT400146B (en) |
| CA (1) | CA2055189A1 (en) |
| CZ (1) | CZ280197B6 (en) |
| DK (1) | DK184291A (en) |
| ES (1) | ES2036479B1 (en) |
| FI (1) | FI915265A (en) |
| GR (1) | GR1002225B (en) |
| HU (1) | HU207308B (en) |
| NO (1) | NO179208C (en) |
| PL (1) | PL166616B1 (en) |
| PT (1) | PT99470A (en) |
| RU (1) | RU2032681C1 (en) |
| YU (1) | YU177391A (en) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2115111B (en) * | 1982-01-25 | 1987-01-14 | Ava Int Corp | Fail safe gate valves and actuators therefor |
| ES8604917A3 (en) * | 1982-11-22 | 1986-03-01 | Medichem Sa | Prepn. of ranitidine for treatment of ulcers - by reacting 2-(((5-(di:methylamino)-methyl-2-furanyl) methyl) thio ethanamine with 1-nitro-3-methyl ketenimine |
| YU42819B (en) * | 1982-11-22 | 1988-12-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparing n-/2-///5-(dimethyl-amino)-methyl-2-furanyl/methyl/thio/ethyl-n'-methyl-2-nitro-1,1-ethene diamine |
| PT79699B (en) * | 1983-12-22 | 1986-12-10 | Pfizer | Process for preparing quinolone inotropic agents |
| HU196979B (en) * | 1985-01-11 | 1989-02-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing basic thioether and salt |
| ES8603706A1 (en) * | 1985-06-12 | 1986-01-16 | Medichem Sa | Nitro:ethylidene di:amine deriv. |
-
1990
- 1990-11-09 HU HU907074A patent/HU207308B/en not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-11-06 RU SU915010152A patent/RU2032681C1/en active
- 1991-11-06 AT AT0220391A patent/AT400146B/en not_active IP Right Cessation
- 1991-11-07 GR GR910100451A patent/GR1002225B/en unknown
- 1991-11-07 YU YU177391A patent/YU177391A/en unknown
- 1991-11-08 CA CA002055189A patent/CA2055189A1/en active Granted
- 1991-11-08 CZ CS913403A patent/CZ280197B6/en unknown
- 1991-11-08 NO NO914376A patent/NO179208C/en unknown
- 1991-11-08 DK DK184291A patent/DK184291A/en unknown
- 1991-11-08 ES ES9102480A patent/ES2036479B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-08 AR AR91321118A patent/AR248017A1/en active
- 1991-11-08 PT PT99470A patent/PT99470A/en not_active Application Discontinuation
- 1991-11-08 PL PL91292327A patent/PL166616B1/en unknown
- 1991-11-08 FI FI915265A patent/FI915265A/en not_active Application Discontinuation
- 1991-11-09 KR KR1019910019914A patent/KR920009813A/en not_active Application Discontinuation
- 1991-11-09 CN CN91110542A patent/CN1061968A/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA220391A (en) | 1995-02-15 |
| NO179208B (en) | 1996-05-20 |
| FI915265A (en) | 1992-05-10 |
| NO179208C (en) | 1996-08-28 |
| KR920009813A (en) | 1992-06-25 |
| HU907074D0 (en) | 1991-05-28 |
| CN1061968A (en) | 1992-06-17 |
| DK184291A (en) | 1992-05-10 |
| NO914376D0 (en) | 1991-11-08 |
| AR248017A1 (en) | 1995-05-31 |
| PT99470A (en) | 1992-10-30 |
| GR910100451A (en) | 1992-10-08 |
| CS340391A3 (en) | 1992-05-13 |
| ES2036479A1 (en) | 1993-05-16 |
| DK184291D0 (en) | 1991-11-08 |
| NO914376L (en) | 1992-05-11 |
| FI915265A0 (en) | 1991-11-08 |
| CA2055189C (en) | 1992-05-10 |
| HUT59916A (en) | 1992-07-28 |
| PL292327A1 (en) | 1992-07-13 |
| GR1002225B (en) | 1996-04-18 |
| RU2032681C1 (en) | 1995-04-10 |
| HU207308B (en) | 1993-03-29 |
| CZ280197B6 (en) | 1995-11-15 |
| AT400146B (en) | 1995-10-25 |
| ES2036479B1 (en) | 1993-12-16 |
| YU177391A (en) | 1994-01-20 |
| CA2055189A1 (en) | 1992-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4675319A (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use | |
| SU1333234A3 (en) | Method of producing the derivatives of n-phenylbenzamide or salts thereof | |
| JPH0314315B2 (en) | ||
| EP0120558A1 (en) | Antihypertensive N-piperazinylalkanoylanilides | |
| CA1203531A (en) | 1-substituted n-(8 alfa-ergolinyl)-n',n' diethyl- ureas and processes for producing thereof | |
| US4886785A (en) | Pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions and method of using same | |
| US4158013A (en) | N-Cyano-N'-alkynyl-N"-2-mercaptoethylguanidines | |
| US4157340A (en) | N,N'-[Bis(N-cyanoguanyl)]cystamine derivatives | |
| US3201406A (en) | Pyridylcoumarins | |
| PL166616B1 (en) | Method of obtaining 1-{2-[/5-dimethylaminomethyl-2-furyl/-methylthio]-ethyl}-amino-1-methylamino-2-nitroethylene | |
| EP0165628B1 (en) | Cycloalkane-indene-carboximidamide derivatives | |
| US3843636A (en) | 1-(5-(p-methoxyphenyl)furfurylidene)amino)hydantoin | |
| SU492076A3 (en) | Method for producing substituted guanidine | |
| JPS5834473B2 (en) | 1,2,4↓-oxadiazole derivative | |
| PL133507B1 (en) | Method of obtaining cymethydine | |
| US3726902A (en) | Furfuryl amino-coumarins | |
| CA1125762A (en) | Dihydronicotinic acid derivatives and process for the preparation thereof | |
| JPS62155268A (en) | Synthesis of nizatidine | |
| JPH01502026A (en) | Method for producing a compound with anti-ulcer activity | |
| HU196386B (en) | Process for production of derivatives of substituated ethan-diimid-amid | |
| JPH08208591A (en) | 2-aminobenzenesulfonic acid derivative and 2-aminobenzenesulfonyl chloride,derivative their production,and their use as synthetic intermediates | |
| KR900003882B1 (en) | Process for the preparation of compounds with h2 antihistamine activity | |
| US6008413A (en) | Process for recrystallizing 1,3-bis(aminophenoxy benzene) | |
| SU1342899A1 (en) | Method of producing 2-amino-2-methylpropanthiosulfuric acid | |
| US5089612A (en) | Thiadiazine compound and method for preparing same |