RU2023123071A - Способы предотвращения окисления метионина в иммуноконъюгатах - Google Patents
Способы предотвращения окисления метионина в иммуноконъюгатах Download PDFInfo
- Publication number
- RU2023123071A RU2023123071A RU2023123071A RU2023123071A RU2023123071A RU 2023123071 A RU2023123071 A RU 2023123071A RU 2023123071 A RU2023123071 A RU 2023123071A RU 2023123071 A RU2023123071 A RU 2023123071A RU 2023123071 A RU2023123071 A RU 2023123071A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ala
- val
- seq
- phe
- lys
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims 47
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 title claims 17
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 title claims 14
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 title claims 14
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 title claims 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 title claims 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 20
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 18
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims 12
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims 12
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims 12
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 9
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims 9
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 108010056243 alanylalanine Proteins 0.000 claims 8
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 7
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims 6
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims 6
- DEFJQIDDEAULHB-QWWZWVQMSA-N D-alanyl-D-alanine Chemical compound C[C@@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C)C([O-])=O DEFJQIDDEAULHB-QWWZWVQMSA-N 0.000 claims 4
- DEFJQIDDEAULHB-IMJSIDKUSA-N L-alanyl-L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DEFJQIDDEAULHB-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims 4
- DEFJQIDDEAULHB-UHFFFAOYSA-N N-D-alanyl-D-alanine Natural products CC(N)C(=O)NC(C)C(O)=O DEFJQIDDEAULHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims 4
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 101000998120 Homo sapiens Interleukin-3 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims 3
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 claims 3
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 claims 3
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 claims 3
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 claims 3
- KQRHTCDQWJLLME-XUXIUFHCSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)N KQRHTCDQWJLLME-XUXIUFHCSA-N 0.000 claims 2
- AGGWFDNPHKLBBV-YUMQZZPRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-5-(carbamoylamino)pentanoic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=O AGGWFDNPHKLBBV-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims 2
- ALBODLTZUXKBGZ-JUUVMNCLSA-N (2s)-2-amino-3-phenylpropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ALBODLTZUXKBGZ-JUUVMNCLSA-N 0.000 claims 2
- RVLOMLVNNBWRSR-KNIFDHDWSA-N (2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O RVLOMLVNNBWRSR-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- WEZDRVHTDXTVLT-GJZGRUSLSA-N 2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 WEZDRVHTDXTVLT-GJZGRUSLSA-N 0.000 claims 2
- FSHURBQASBLAPO-WDSKDSINSA-N Ala-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)N FSHURBQASBLAPO-WDSKDSINSA-N 0.000 claims 2
- LIWMQSWFLXEGMA-WDSKDSINSA-N Ala-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)N LIWMQSWFLXEGMA-WDSKDSINSA-N 0.000 claims 2
- OMLWNBVRVJYMBQ-YUMQZZPRSA-N Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O OMLWNBVRVJYMBQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims 2
- DAQIJMOLTMGJLO-YUMQZZPRSA-N Arg-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N DAQIJMOLTMGJLO-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims 2
- -1 D-Phe- Phe-Lys Chemical compound 0.000 claims 2
- 108010009504 Gly-Phe-Leu-Gly Proteins 0.000 claims 2
- YLEIWGJJBFBFHC-KBPBESRZSA-N Gly-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 YLEIWGJJBFBFHC-KBPBESRZSA-N 0.000 claims 2
- 101000998953 Homo sapiens Immunoglobulin heavy variable 1-2 Proteins 0.000 claims 2
- 101001008255 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 1D-8 Proteins 0.000 claims 2
- 101001047628 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 2-29 Proteins 0.000 claims 2
- 101001008321 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 2D-26 Proteins 0.000 claims 2
- 101001047619 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 3-20 Proteins 0.000 claims 2
- 101001008263 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 3D-15 Proteins 0.000 claims 2
- VAXBXNPRXPHGHG-BJDJZHNGSA-N Ile-Ala-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N VAXBXNPRXPHGHG-BJDJZHNGSA-N 0.000 claims 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 2
- 102100036887 Immunoglobulin heavy variable 1-2 Human genes 0.000 claims 2
- 102100022949 Immunoglobulin kappa variable 2-29 Human genes 0.000 claims 2
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LSPYFSHXDAYVDI-SRVKXCTJSA-N Leu-Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C LSPYFSHXDAYVDI-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims 2
- NVGBPTNZLWRQSY-UWVGGRQHSA-N Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN NVGBPTNZLWRQSY-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims 2
- JHKXZYLNVJRAAJ-WDSKDSINSA-N Met-Ala Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JHKXZYLNVJRAAJ-WDSKDSINSA-N 0.000 claims 2
- XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N N-acetyl-L-methionine Chemical group CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N 0.000 claims 2
- MIDZLCFIAINOQN-WPRPVWTQSA-N Phe-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 MIDZLCFIAINOQN-WPRPVWTQSA-N 0.000 claims 2
- RBRNEFJTEHPDSL-ACRUOGEOSA-N Phe-Phe-Lys Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RBRNEFJTEHPDSL-ACRUOGEOSA-N 0.000 claims 2
- HSRXSKHRSXRCFC-WDSKDSINSA-N Val-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HSRXSKHRSXRCFC-WDSKDSINSA-N 0.000 claims 2
- QRZVUAAKNRHEOP-GUBZILKMSA-N Val-Ala-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QRZVUAAKNRHEOP-GUBZILKMSA-N 0.000 claims 2
- IBIDRSSEHFLGSD-YUMQZZPRSA-N Val-Arg Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IBIDRSSEHFLGSD-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims 2
- JKHXYJKMNSSFFL-IUCAKERBSA-N Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN JKHXYJKMNSSFFL-IUCAKERBSA-N 0.000 claims 2
- 108010054982 alanyl-leucyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 claims 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 2
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 claims 2
- 108010036533 arginylvaline Proteins 0.000 claims 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims 2
- 239000012537 formulation buffer Substances 0.000 claims 2
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 claims 2
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 claims 2
- 229940099459 n-acetylmethionine Drugs 0.000 claims 2
- 108010024607 phenylalanylalanine Proteins 0.000 claims 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 2
- IBIDRSSEHFLGSD-UHFFFAOYSA-N valinyl-arginine Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N IBIDRSSEHFLGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 claims 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims 1
- 102000052088 human IL3RA Human genes 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
Claims (102)
1. Способ снижения степени окисления метионина в иммуноконъюгате, включающий смешивание иммуноконъюгата с 0,1 мМ до 20 мМ метионина с получением фармацевтической композиции, содержащей иммуноконъюгат и метионин, причем иммуноконъюгат представлен следующей формулой
CBA представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
WC равно 1 или 2;
CyCys представлен следующей формулой
или его фармацевтически приемлемой солью, где:
двойная линия между N и C представляет собой одинарную связь или двойную связь, при условии, что когда она представляет собой двойную связь, X отсутствует и Y представляет собой –H, или (C1-C4)алкил; и когда она представляет собой одинарную связь, X представляет собой -H или защитную группу аминогруппы, Y представляет собой -OH или -SO3H;
R1 представляет собой -H или (C1-C3)алкил;
P1 представляет собой аминокислотный остаток или пептид, содержащий от 2 до 5 аминокислотных остатков;
Ra и Rb в каждом случае независимо представляет собой -H, (C1-C3)алкил или заряженный заместитель, или ионизируемую группу Q;
m равно целому числу от 1 до 6;
LC представлен , s1 представляет собой сайт, ковалентно связанный с CBA, и s2 представляет собой сайт, ковалентно связанный с -C(=O)- группой на CyC1;
R2 представляет собой -H или (C1-C3)алкил;
R3 и R4, в каждом случае независимо представляют собой -Н или (C1-C3)алкил;
n равно целому числу между 1 и 10.
2. Способ по п.1, в котором Ra и Rb оба представляют собой Н; и R1 представляет собой H или Me.
3. Способ по п.1 или 2, в котором (i) P выбран из Gly-Gly-Gly, Ala-Val, Val-Ala, Val-Cit, Val-Lys, Phe-Lys, Lys-Lys, Ala-Lys, Phe-Cit, Leu-Cit, Ile-Cit, Trp, Cit, Phe-Ala, Phe-N9-тозил-Arg, Phe-N9-нитро-Arg, Phe-Phe-Lys, D-Phe-Phe-Lys, Gly-Phe-Lys, Leu-Ala-Leu, Ile-Ala-Leu, Val-Ala-Val, Ala-Leu-Ala-Leu (SEQ ID NO:21), β-Ala-Leu-Ala-Leu (SEQ ID NO:22), Gly-Phe-Leu-Gly (SEQ ID NO:23), Val-Arg, Arg-Val, Arg-Arg, Val-D-Cit, Val-D-Lys, Val-D-Arg, D-Val-Cit, D-Val-Lys, D-Val-Arg, D-Val-D-Cit, D-Val-D-Lys, D-Val-D-Arg, D-Arg-D-Arg, Ala-Ala, Ala-D-Ala, D-Ala-Ala, D-Ala-D-Ala, Ala-Met, и Met-Ala, или (ii) P выбран из Ala-Ala, Ala-D-Ala, D-Ala-Ala, и D-Ala-D-Ala.
4. Способ по любому из пп. 1-3, в котором Q представляет собой Н или -SO3H.
5. Способ по любому из пп. 1-4, в котором R3 и R4 оба представляют собой Н; и n равно целому числу от 1 до 6.
6. Способ по любому из пп. 1-5, в котором -LC- представлен следующей формулой
.
7. Способ по п.1, в котором иммуноконъюгат представлен следующей формулой
или его фармацевтически приемлемой солью, причем двойная линия между N и C представляет собой одинарную связь или двойную связь, при условии, что когда она представляет собой двойную связь, X отсутствует и Y представляет собой -H, и когда она представляет собой одинарную связь, Х представляет собой -Н, а Y представляет собой -ОН или -SO3H.
8. Способ по любому из пп. 1-7, в котором CBA представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, который (а) связывает эпитоп в пределах аминокислот с 101 по 346 человеческого антигена CD123 / IL3-Rα и (b) ингибирует IL3-зависимую пролиферацию в антиген-позитивных клетках TF-1.
9. Способ по п.8, в котором антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит
а) вариабельную область тяжелой цепи иммуноглобулина, содержащую CDR1, имеющий аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO:4, CDR2, имеющий аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO:5, и CDR3, имеющий аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO:6; и
b) вариабельную область легкой цепи иммуноглобулина, содержащую CDR1, имеющий аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO:1, CDR2, имеющий аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO:2, и CDR3, имеющий аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO:3.
10. Способ по п.8, в котором антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательность VH SEQ ID NO:7 и последовательность VL SEQ ID NO:9.
11. Способ по п.8, в котором антитело содержит:
a) тяжелую цепь иммуноглобулина, имеющую аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO:8; и
b) легкую цепь иммуноглобулина, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:10.
12. Способ по любому из пп. 1-11, в котором двойная линия между N и C представляет собой одинарную связь, X представляет собой -Н, а Y представляет собой -SO3H.
13. Способ по любому из пп. 1-12, в котором Y представляет собой -SO3H или его натриевую или калиевую соль.
14. Способ по любому из пп. 1-13, в котором фармацевтическая композиция содержит от 0,1 мМ до 10 мМ, от 0,5 мМ до 5 мМ, от 1,0 мМ до 4,0 мМ метионина, или фармацевтическая композиция содержит 3,0 мМ метионина.
15. Способ по любому из пп. 1-14, в котором когда фармацевтическая композиция подвергается воздействию света при комнатной температуре в течение 6 ч или более, иммуноконъюгат характеризуется менее чем 40%, менее 35%, менее 30%, менее 25 %, менее 20% или менее 15% окислением метионина.
16. Способ по любому из пп. 1-15, в котором фармацевтическая композиция находится в контейнере, который защищает фармацевтическую композицию от воздействия света.
17. Способ по любому из пп. 1-16, в котором фармацевтическая композиция содержит от 1 мг/мл до 10 мг/мл или от 1 мг/мл до 5 мг/мл иммуноконъюгата.
18. Способ по любому из пп. 1-17, дополнительно включающий бисульфит натрия.
19. Способ по п.18, в котором фармацевтическая композиция дополнительно содержит от 10 мкМ до 100 мкМ, от 20 мкМ до 90 мкМ, от 30 мкМ до 80 мкМ или от 40 мкМ до 60 мкМ бисульфита натрия, или фармацевтическая композиция дополнительно содержит 50 мкМ бисульфита натрия.
20. Способ получения иммуноконъюгата, представленного следующей формулой
включающий приведение в контакт CBA с цитотоксическим агентом, представленным следующей формулой
или его фармацевтически приемлемой солью в присутствии антиоксиданта, где:
CBA представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
WC равно 1 или 2; и
CyCys представлен следующей формулой
или его фармацевтически приемлемой солью, где:
двойная линия между N и C представляет собой одинарную связь или двойную связь, при условии, что когда она представляет собой двойную связь, X отсутствует и Y представляет собой –H, или (C1-C4)алкил; и когда она представляет собой одинарную связь, X представляет собой -H или защитную группу аминогруппы, Y представляет собой -OH или -SO3H;
R1 представляет собой -H или (C1-C3)алкил;
P1 представляет собой аминокислотный остаток или пептид, содержащий от 2 до 5 аминокислотных остатков;
Ra и Rb в каждом случае независимо представляет собой -H, (C1-C3)алкил или заряженный заместитель, или ионизируемую группу Q;
m равно целому числу от 1 до 6;
LC представлен s1 представляет собой сайт, ковалентно связанный с CBA, и s2 представляет собой сайт, ковалентно связанный с -C(=O)- группой на CyC1;
R2 представляет собой -H или (C1-C3)алкил;
R3 и R4, в каждом случае независимо представляют собой -Н или (C1-C3)алкил; и
n равно целому числу между 1 и 10; и
LC’ представлен
21. Способ по п.20, в котором антиоксидант уменьшает степень окисления метионина в иммуноконъюгате.
22. Способ по п.20, в котором антиоксидантом является N-ацетилметионин.
23. Способ по любому из пп. 20-22, в котором Ra и Rb оба представляют собой Н; и R1 представляет собой H или Me.
24. Способ по любому из пп. 20-23, в котором (i) P выбран из Gly-Gly-Gly, Ala-Val, Val-Ala, Val-Cit, Val-Lys, Phe-Lys, Lys-Lys, Ala-Lys, Phe-Cit, Leu-Cit, Ile-Cit, Trp, Cit, Phe-Ala, Phe-N9-тозил-Arg, Phe-N9-нитро-Arg, Phe-Phe-Lys, D-Phe-Phe-Lys, Gly-Phe-Lys, Leu-Ala-Leu, Ile-Ala-Leu, Val-Ala-Val, Ala-Leu-Ala-Leu (SEQ ID NO:21), β-Ala-Leu-Ala-Leu (SEQ ID NO:22), Gly-Phe-Leu-Gly (SEQ ID NO:23), Val-Arg, Arg-Val, Arg-Arg, Val-D-Cit, Val-D-Lys, Val-D-Arg, D-Val-Cit, D-Val-Lys, D-Val-Arg, D-Val-D-Cit, D-Val-D-Lys, D-Val-D-Arg, D-Arg-D-Arg, Ala-Ala, Ala-D-Ala, D-Ala-Ala, D-Ala-D-Ala, Ala-Met, и Met-Ala, или (ii) P выбран из Ala-Ala, Ala-D-Ala, D-Ala-Ala, и D-Ala-D-Ala.
25. Способ по любому из пп. 20-24, в котором Q представляет собой Н или -SO3H.
26. Способ по любому из пп. 20-25, в котором R3 и R4 оба представляют собой Н; и n равно целому числу от 1 до 6.
27. Способ по любому из пп. 20-26, в котором -LC- представлен следующей формулой
LC’ представлен следующей формулой
28. Способ по любому из пп. 20-22, в котором иммуноконъюгат представлен следующей формулой
или его фармацевтически приемлемой солью, причем двойная линия между N и C представляет собой одинарную связь или двойную связь, при условии, что когда она представляет собой двойную связь, X отсутствует и Y представляет собой -H, и когда она представляет собой одинарную связь, Х представляет собой -Н, а Y представляет собой -ОН или -SO3H.
29. Способ по любому из пп. 20-28, в котором CBA представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, который (а) связывает эпитоп в пределах аминокислот с 101 по 346 человеческого антигена CD123/IL3-Rα и (b) ингибирует IL3-зависимую пролиферацию в антиген-позитивных клетках TF-1.
30. Способ по п. 29, в котором антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит:
а) вариабельную область тяжелой цепи иммуноглобулина, содержащую CDR1, имеющий аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO:4, CDR2, имеющий аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO:5, и CDR3, имеющий аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO:6; и
b) вариабельную область легкой цепи иммуноглобулина, содержащую CDR1, имеющий аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO:1, CDR2, имеющий аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO:2, и CDR3, имеющий аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO:3.
31. Способ по п. 29, в котором антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательность VH SEQ ID NO:7 и последовательность VL SEQ ID NO:9.
32. Способ по п. 29, в котором антитело содержит:
a) тяжелую цепь иммуноглобулина, имеющую аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO:8; и
b) легкую цепь иммуноглобулина, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:10.
33. Способ по любому из пп. 20-32, в котором двойная линия между N и C представляет собой одинарную связь, X представляет собой -Н, а Y представляет собой -OH или -SO3H.
34. Способ по любому из пп. 20-33, в котором Y представляет собой -SO3H или его натриевую или калиевую соль.
35. Способ по любому из пп. 20-34, где способ дополнительно включает очистку иммуноконъюгата в буфер состава для получения фармацевтической композиции, содержащей иммуноконъюгат и от 0,1 мМ до 10 мМ метионина.
36. Способ по п.35, в котором фармацевтическая композиция содержит от 0,5 мМ до 5 мМ, или от 1,0 мМ до 4,0 мМ метионина, или фармацевтическая композиция содержит 3,0 мМ метионина.
37. Способ по п.35 или 36, в котором фармацевтическая композиция дополнительно содержит бисульфит натрия.
38. Способ по п.37, в котором фармацевтическая композиция дополнительно содержит от 10 мкМ до 100 мкМ, от 20 мкМ до 90 мкМ, от 30 мкМ до 80 мкМ или от 40 мкМ до 60 мкМ бисульфита натрия, или фармацевтическая композиция дополнительно содержит 50 мкМ бисульфита натрия.
39. Способ получения иммуноконъюгата, представленного следующей формулой
или его фармацевтически приемлемой соли, включающий приведение в контакт CBA с цитотоксическим агентом, представленным следующей формулой
или его фармацевтически приемлемой солью в присутствии антиоксиданта, где:
Y представляет собой -SO3H или его натриевую соль;
WC равно 2;
CBA представляет собой антитело к CD123, содержащее: а) тяжелую цепь иммуноглобулина, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:8; и b) легкую цепь иммуноглобулина, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:10.
40. Способ по п. 39, в котором антиоксидант уменьшает степень окисления метионина в иммуноконъюгате.
41. Способ по п. 39, в котором антиоксидантом является N-ацетилметионин.
42. Способ по любому из пп. 39-41, в котором способ дополнительно включает очистку иммуноконъюгата в буфер состава для получения фармацевтической композиции, содержащей иммуноконъюгат и от 1 мМ до 4 мМ метионина.
43. Способ по п. 42, в котором фармацевтическая композиция содержит 3 мМ метионина.
44. Способ по п. 42 или 43, в котором фармацевтическая композиция дополнительно содержит от 10 мкМ до 100 мкМ, от 20 мкМ до 90 мкМ, от 30 мкМ до 80 мкМ, или от 40 мкМ до 60 мкМ бисульфита натрия, или фармацевтическая композиция дополнительно содержит 50 мкМ бисульфита натрия.
45. Способ по п. 42, в котором фармацевтическая композиция дополнительно содержит 10 мМ сукцината, 50 мкМ бисульфита натрия, 7,2% (мас./об.) трегалозы и 0,01% (мас./об.) полисорбата 20.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/562,049 | 2017-09-22 | ||
| US62/573,322 | 2017-10-17 | ||
| US62/712,584 | 2018-07-31 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2020113280A Division RU2803119C2 (ru) | 2017-09-22 | 2018-09-21 | Способы предотвращения окисления метионина в иммуноконъюгатах |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2023123071A true RU2023123071A (ru) | 2023-12-14 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5925875B2 (ja) | 抗体−薬剤コンジュゲート | |
| JP2020023511A (ja) | 抗ｐｒｌｒ抗体及びその使用 | |
| US20220144943A1 (en) | Anti-cd47 antibodies and uses thereof | |
| CN108136015A (zh) | 抗dll3抗体药物缀合物以及使用方法 | |
| KR20110140124A (ko) | 암치료용 아미톡신-활성 표적 결합 부위 | |
| JP2018502060A5 (ru) | ||
| CN106659800A (zh) | 用于修饰抗体以制备免疫缀合物的特定位点 | |
| KR20160047567A (ko) | 조작된 항-dll3 접합체 및 사용 방법 | |
| JP2008546792A5 (ru) | ||
| JP2020502271A (ja) | 抗ｃｕｂドメイン含有タンパク質１（ｃｄｃｐ１）抗体、抗体薬物コンジュゲート、およびその使用方法 | |
| TW202019487A (zh) | 抗體-藥物結合物及微管蛋白抑制劑之組合 | |
| AU2017254895B2 (en) | Binding molecule conjugates | |
| CN107001454A (zh) | 新的抗mfi2抗体和使用方法 | |
| US20190290775A1 (en) | Use of Antibody Drug Conjugates Comprising Tubulin Disrupting Agents to Treat Solid Tumor | |
| CN106132990A (zh) | 抗mcam抗体和相关使用方法 | |
| CA2978630A1 (en) | Engineered site-specific antibodies and methods of use | |
| HRP20230027T1 (hr) | Konjugati protutijela s lijekom i njihova upotreba u liječenju raka | |
| CN113677364B (zh) | 包含抗191p4d12抗体药物偶联物的药物组合物及其使用方法 | |
| CA3162282A1 (en) | Treatment of cancers with antibody drug conjugates (adc) that bind to 191p4d12 proteins | |
| IL273384B2 (en) | Methods to prevent methionine oxidation in immune conjugates | |
| JP2020534326A5 (ru) | ||
| RU2023123071A (ru) | Способы предотвращения окисления метионина в иммуноконъюгатах | |
| JP2019525727A (ja) | 新規の抗ｔｎｆｒｓｆ２１抗体及び使用方法 | |
| AR129622A1 (es) | COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN ANTICUERPOS QUE SE UNEN A RECEPTORES DE CÉLULAS T g-d | |
| RU2023128710A (ru) | Антитела против c-met и коньюгаты антитела с лекарственным средством |