RU2021132785A

RU2021132785A - Аматоксиновые конъюгаты антитела с лекарственным средством и их применения

Info

Publication number: RU2021132785A
Application number: RU2021132785A
Authority: RU
Inventors: Шарлотт Фентон МАКДОНАХ; Раджив Панвар; Торстен ХЕХЛЕР; Михаэль КУЛЬКЕ; Ганапати Н. Сарма; Андреас ПОЛЬ; Кристоф МЮЛЛЕР; Вернер СИМОН; Кристиан ЛУТЦ; Франческа ГАЛЛО
Original assignee: Хайдельберг Фарма Ресёрч Гмбх
Priority date: 2019-04-24
Filing date: 2020-04-24
Publication date: 2023-05-11

Claims

1. Аматоксин или его производное или аналог, содержащие структуру формулы (An)

где n составляет 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9.

2. Аматоксин или его производное или аналог по п. 1, содержащие структуру формулы (А)

3. Аматоксин или его производное или аналог по п. 1 или 2 для применения при получении коньюгата антитела с лекарственным средством (ADC).

4. Конъюгатантитела с лекарственным средством (ADC), содержащий антитело или его антиген связывающий фрагмент, конъюгированные с аматоксином через линкер, причем ADC характеризуется структурой формулы (Ia)

или ее стереоизомера;

где Q представляет собой S;

L представляет собой нерасщепляемый линкер или расщепляемый линкер;

Ζ представляет собой химический фрагмент, образованный реакцией сочетания между реакционноспособным заместителем, присутствующим на L, и реакционноспособным заместителем, присутствующим в антителе или его антигенсвязывающем фрагменте; и

Ab представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.

5. ADC по п. 4, где L представляет собой нерасщепляемый линкер.

6. ADC по п. 5, где L содержит одно или несколько из следующего: связь, -(С=O)-, группа - C(O)NH-, группа -OC(O)NH-, C₁-С₆ алкилен, C₁-С₆ гетероалкилен, С₂-С₆ алкенилен, С₂-С₆ гетероалкенилен, С₂-С₆ алкинилен, С₂-С₆ гетероалкинилен, С₃-С₆ циклоалкилен, гетероциклоалкилен, арилен, гетероарилен, группа -(СН₂СН₂О)_р-, где р представляет собой целое число от 1 до 6.

7. ADC по любому из пп. 4-6, где L содержит звено -(CH₂)_n-, где n представляет собой целое число от 2 до 6.

8. ADC по п. 7, где L представляет собой -(СН₂)_n-, где n составляет 6.

9. ADC по п. 8, где Ab, Ζ и L, взятые вместе как Ab-Z-L, представлены формулой

где S представляет собой атом серы остатка цистеина, присутствующего в антителе или его антигенсвязывающем фрагменте.

10. ADC по п. 4, где L представляет собой расщепляемый линкер.

11. ADC по п. 4, причем указанный ADC содержит расщепляемый линкер, и где L содержит одно или несколько из следующего: гидразин, дисульфид, простой тиоэфир, аминокислота, пептид, состоящий максимум из 10 аминокислот, n-аминобензильная (РАВ) группа, гетероциклическая саморасщепляющаяся группа, C₁-С₆ алкил, C₁-С₆ гетероалкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ гетероалкенил, С₂-С₆ алкинил, С₂-С₆ гетероалкинил, С₃-С₆ циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, группа -(С=O)-, группа -C(O)NH-, группа -OC(O)NH-, группа -(CH₂CH₂O)_р-, где р представляет собой целое число от 1 до 6.

12. ADC по п. 11, где L содержит пептид, выбранный из группы, состоящей из Phe-Lys, Val-Lys, Phe-Ala, Phe-Cit, Val-Ala, Val-Cit и Val-Arg.

13. ADC по n. 9, характеризующийся структурой формулы (IIa)

14. ADC по любому из пп. 4-13, в котором антитело или его антигенсвязывающий фрагмент специфически связывается с Her2, PSMA, CD37 или CD123 человека.

15. ADC по любому из пп. 4-13, в котором антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит область Fc, содержащую по меньшей мере одну мутацию, выбранную из группы, состоящей из D265C, D265A, А118С, L234A или L235A (согласно индексу EU).

16. ADC по любому из пп. 4-13, в котором указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент специфически связывается с PSMA и содержит CDRH1 согласно SEQ ID NO: 378, CDRH2 согласно SEQ ID NO: 379, CDRH3 согласно SEQ ID NO: 380, CDRL1 согласно SEQ ID NO: 381, CDRL2 согласно SEQ ID NO: 382 и CDRL3 согласно SEQ ID NO: 383.

17. ADC по n. 16, в котором указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи согласно SEQ ID NO: 375 и вариабельную область легкой цепи согласно SEQ ID NO: 377.

18. ADC по п. 17, в котором указанное антитело содержит тяжелую цепь согласно SEQ ID NO: 371, SEQ ID NO: 372, SEQ ID NO: 373 или SEQ ID NO: 374 и легкую цепь согласно SEQ ID NO: 376 или их антигенсвязывающий фрагмент.

19. Конъюгат антитела с лекарственным средством (ADC), причем указанный конъюгат антитела с лекарственным средством содержит антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с PSMA человека и содержат тяжелую цепь с аминокислотной последовательностью согласно SEQ ID NO: 374 и легкую цепь с аминокислотной последовательностью согласно SEQ ID NO: 376 и которые конъюгированы с соединением HDP30.2115, HDP30.2060, HDP30.0880, HDP30.2347, HDP30.1699, HDP30.2371 или HDP30.2867.

20. Конъюгат антитела с лекарственным средством (ADC) по п. 19, в котором соотношение лекарственного средства к антителу (DAR) составляет приблизительно 1, 2, 3 или 4, предпочтительно в котором DAR составляет 2.

21. ADC по любому из пп. 4-20 для применения при лечении рака у пациента, в частности, при этом рак выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, рака поджелудочной железы, холангиокарциномы, рака толстой и прямой кишки, рака легкого, рака предстательной железы, рака яичников, рака предстательной железы, рака желудка, рака почки, злокачественной меланомы, гемобластоза, лейкоза и злокачественной лимфомы.

22. Фармацевтическая композиция, содержащая ADC по любому из пп. 4-20 и по меньшей мере фармацевтически приемлемый носитель

23. Применение ADC по любому из пп. 4-20 или фармацевтической композиции по п. 22 для лечения рака у пациента, в частности, при котором рак выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, рака поджелудочной железы, холангиокарциномы, рака толстой и прямой кишки, рака легкого, рака предстательной железы, рака яичников, рака предстательной железы, рака желудка, рака почки, злокачественной меланомы, гемобластоза, лейкоза и злокачественной лимфомы.

24. Применение ADC по п. 23 или фармацевтической композиции по п. 22 для лечения рака предстательной железы.