RU2021122641A - Ингибитор гексон-глюкокиназы и его применение - Google Patents

Claims (103)

1. Соединение, представленное общей формулой (I), его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или стереоизомер:

где

каждый из X, Y и Z независимо выбран из -CR⁴- и -N-;

кольцо А выбрано из 3-14-членного циклоалкила, 3-14-членной гетероциклической группы, 6-12-членного арила и 5-12-членного гетероарила;

R¹ выбран из водорода, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, -(L)_m-C(O)OR^a, -(L)_m-CONR^aR^b, -(L)_m-CONHSO₂R^a, -(L)_m-SO₂R^a, -(L)_m-SO₂NHCOR^a, -(L)_m-OR^a, -(L)_m-SR^a, -(L)_m-NR^aR^b, -(L)_m-C(O)R^a, -(L)_m-OC(O)R^a, -(L)_m-OC(O)OR^a, -(L)_m-OC(O)NR^aR^b, -(L)_m-NR^aC(O)R^b, -(L)_m-NR^aC(O)OR^b, -(L)_m-OS(O)R^a, -(L)_m-OS(O)OR^a, -(L)_m-OS(O)NR^aR^b, -(L)_m-S(O)NR^aR^b, -(L)_m-NR^aS(O)R^b, -(L)_m-OS(O)₂R^a, -(L)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(L)_m-NR^aS(O)₂R^b и следующих групп, необязательно замещенных одной или более группами Q1: -(L)_m-С_1-6алкил, -(L)_m-С_1-6алкокси, -(L)_m-С_3-12циклоалкил, -(L)_m-С_3-12гетероциклил, -(L)_m-С_6-12арил и -(L)_m-С_5-12гетероарил;

L выбран из С_1-6алкилена и галоген-С_1-6алкилена;

R² выбран из следующих групп, необязательно замещенных одной или более группами Q2: 3-12-членная гетероциклическая группа, 3-12-членная циклоалкильная группа, 5-12-членный гетероарил, 6-12-членный арил, 5-12-членная спироциклическая группа, 5-12-членная спирогетероциклическая группа, 5-12-членная мостиковая группа, 5-12-членная мостиковая гетероциклическая группа, N(С_1-6алкил)₂, N(С_1-6алкил)(С_3-8циклоалкил), NH(C_1-6алкил) и NH(С_3-8циклоалкил);

каждый R³ независимо выбран из водорода, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы, гидроксила, карбокси и следующих групп, необязательно замещенных одной или более группами Q3: С_1-6алкил, С_1-6алкокси, С_1-6алкиламино, ди(С_1-6алкил)амино, галоген-С_1-6алкил, гидрокси-С_1-6алкил, амино-С_1-6алкил, галоген-С_1-6алкокси, 3-12-членная циклоалкильная группа, 3-12-членная гетероциклическая группа, 6-12-членный арил и 5-12-членный гетероарил;

каждый R⁴ независимо выбран из водорода, цианогруппы и следующих групп, необязательно замещенных одной или более группами Q4: С_1-6алкил, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -S(O)R^a, -S(O)OR^a, -S(O)NR^aR^b, -S(O)₂R^a, -S(O)₂OR^a, -S(O)₂NR^aR^b, 3-12-членный циклоалкил, 3-12-членная гетероциклическая группа, 6-12-членный арил и 5-12-членный гетероарил;

каждый из R^a и R^b независимо выбран из водорода, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, С_1-6алкиламино, ди(C_1-6алкил)амино, галоген-С_1-6алкила, гидрокси-С_1-6алкила, амино-С_1-6алкила и галоген-С_1-6алкокси;

каждая из групп Q1, Q2, Q3 и Q4 независимо выбрана из гидроксила, аминогруппы, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, карбокси, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, С_1-6алкиламино, ди(С_1-6алкил)амино, галоген-С_1-6алкила, гидрокси-С_1-6алкила, амино-С_1-6алкила, галоген-С_1-6алкокси, 3-10-членной циклоалкильной группы, 3-10-членной гетероциклической группы, 6-10-членного арила и 5-10-членного гетероарила; и

каждый из m и n независимо представляет собой целое число от 0 до 8.

2. Соединение, его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или стереоизомер по п. 1,

где

каждый из X, Y и Z независимо выбран из -CR⁴- и -N-;

кольцо А выбрано из 3-12-членного циклоалкила, 3-12-членной гетероциклической группы, 6-10-членного арила и 5-10-членного гетероарила;

R¹ выбран из водорода, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, -(L)_m-C(O)OR^a, -(L)_m-CONR^aR^b, -(L)_m-CONHSO₂R^a, -(L)_m-SO₂R^a, -(L)_m-SO₂NHCOR^a, -(L)_m-OR^a, -(L)_m-SR^a, -(L)_m-NR^aR^b, -(L)_m-C(O)R^a, -(L)_m-OC(O)R^a, -(L)_m-OC(O)OR^a, -(L)_m-OC(O)NR^aR^b, -(L)_m-NR^aC(O)R^b, -(L)_m-NR^aC(O)OR^b, -(L)_m-OS(O)R^a, -(L)_m-OS(O)OR^a, -(L)_m-OS(O)NR^aR^b, -(L)_m-S(O)NR^aR^b, -(L)_m-NR^aS(O)R^b, -(L)_m-OS(O)₂R^a, -(L)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(L)_m-NR^aS(O)₂R^b и следующих групп, необязательно замещенных одной или более группами Q1: -(L)-С_1-6алкил, -(L)_m-С_1-6алкокси, -(L)_m-С_3-10циклоалкил, -(L)_m-С_3-10гетероциклил, -(L)_m-С_6-10арил и -(L)_m-С_5-10гетероарил;

L выбран из С_1-6алкилена и галоген-С_1-6алкилена;

R² выбран из следующих групп, необязательно замещенных одной или более группами Q2: 3-8-членная гетероциклическая группа, 3-8-членная циклоалкильная группа, 5-10-членный гетероарил, 6-10-членный арил, 5-10-членная спироциклическая группа, 5-10-членная спирогетероциклическая группа, 5-10-членная мостиковая группа, 5-10-членная мостиковая гетероциклическая группа, N(С_1-6алкил)₂, N(С_1-6алкил)(С_3-8циклоалкил), NH(С_1-6алкил) и NH(С_3-8циклоалкил);

каждый R³ независимо выбран из водорода, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы, гидроксила, карбокси и следующих групп, необязательно замещенных одной или более группами Q3: С_1-6алкил, С_1-6алкокси, С_1-6алкиламино, ди(С_1-6алкил)амино, галоген-С_1-6алкил, гидрокси-С_1-6алкил, амино-С_1-6алкил, галоген-С_1-6алкокси, 3-10-членная циклоалкильная группа, 3-10-членная гетероциклическая группа, 6-10-членный арил и 5-10-членный гетероарил;

каждый R⁴ независимо выбран из водорода, цианогруппы и следующих групп, необязательно замещенных одной или более группами Q4: С_1-6алкил, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -S(O)R^a, -S(O)OR^a, -S(O)NR^aR^b, -S(O)₂R^a, -S(O)₂OR^a и -S(O)₂NR^aR^b;

каждый из R^a и R^b независимо выбран из водорода, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, С_1-6алкиламино, ди(C_1-6алкил)амино, галоген-С_1-6алкила, гидрокси-С_1-6алкила, амино-С_1-6алкила и галоген-С_1-6алкокси;

каждая из групп Q1, Q2, Q3 и Q4 независимо выбрана из гидроксила, аминогруппы, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, карбокси, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, С_1-6алкиламино, ди(С_1-6алкил)амино, галоген-С_1-6алкила, гидрокси-С_1-6алкила, амино-С_1-6алкила и галоген-С_1-6алкокси; и

каждый из m и n независимо представляет собой целое число от 0 до 6.

3. Соединение, его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или стереоизомер по п. 2,

где

каждый из X, Y и Z независимо выбран из -CR⁴- и -N-;

кольцо А выбрано из 3-10-членного циклоалкила, 3-10-членной гетероциклической группы, 6-10-членного арила и 5-10-членного гетероарила;

R¹ выбран из водорода, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, -(L)_m-C(O)OR^a, -(L)_m-CONR^aR^b, -(L)_m-CONHSO₂R^a, -(L)_m-SO₂R^a, -(L)_m-SO₂NHCOR^a, -(L)_m-OR^a, -(L)_m-NR^aR^b, -(L)_m-C(O)R^a, -(L)_m-OC(O)R^a, -(L)_m-NR^aC(O)R^b, -(L)_m-NR^aC(O)OR^b, -(L)_m-OS(O)₂R^a, -(L)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(L)_m-NR^aS(O)₂R^b, и следующих групп, необязательно замещенных одной или более группами Q1: -(L)_m-С_1-4алкил и -(L)_m-С_1-4алкокси;

L выбран из С_1-4алкилена и галоген-С_1-4алкилена;

R² выбран из следующих групп, необязательно замещенных одной или более группами Q2: 3-8-членная гетероциклическая группа, 3-8-членная циклоалкильная группа, 5-10-членный гетероарил, 6-10-членный арил, 5-10-членная спироциклическая группа, 5-10-членная спирогетероциклическая группа, N(С_1-4алкил)₂, N(С_1-4алкил)(С_3-6циклоалкил), NH(С_1-4алкил) и NH(С_3-6циклоалкил);

каждый R³ независимо выбран из водорода, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы, гидроксила, карбокси и следующих групп, необязательно замещенных одной или более группами Q3: С_1-4алкил, С_1-4алкокси, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил)амино, галоген-С_1-4алкил, гидрокси-С_1-4алкил, амино-С_1-4алкил и галоген-С_1-4алкокси;

каждый R⁴ независимо выбран из водорода, цианогруппы и следующих групп, необязательно замещенных одной или более группами Q4: С_1-4алкил, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -S(O)₂R^a, -S(O)₂OR^a и -S(O)₂NR^aR^b;

каждый из R^a и R^b независимо выбран из водорода, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил)амино, галоген-С_1-4алкила, гидрокси-С_1-4алкила, амино-С_1-4алкила и галоген-С_1-4алкокси;

каждая из групп Q1, Q2, Q3 и Q4 независимо выбрана из гидроксила, аминогруппы, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, карбокси, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил)амино, галоген-С_1-4алкила, гидрокси-С_1-4алкила, амино-С_1-4алкила и галоген-С_1-4алкокси; и

каждый из m и n независимо представляет собой целое число от 0 до 6.

4. Соединение, его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или стереоизомер по п. 3,

где

каждый из X, Y и Z независимо выбран из -CR⁴- и -N-;

кольцо А выбрано из 3-10-членного циклоалкила и 3-10-членной гетероциклической группы;

R¹ выбран из -(L)_m-C(O)OR^a, -(L)_m-CONR^aR^b, -(L)_m-CONHSO₂R^a, -(L)_m-SO₂R^a, -(L)_m-SO₂NHCOR^a, -(L)_m-OR^a, -(L)_m-NR^aR^b, -(L)_m-C(O)R^a, -(L)_m-OC(O)R^a, -(L)_m-NR^aC(O)R^b, -(L)_m-NR^aC(O)OR^b, -(L)_m-OS(O)₂R^a, -(L)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(L)_m-NR^aS(O)₂R^b, и следующих групп, необязательно замещенных 1-4 группами Q1: -(L)_m-С_1-4алкил и -(L)_m-С_1-4алкокси;

L выбран из С_1-3алкилена и галоген-С_1-3алкилена;

R² выбран из следующих групп, необязательно замещенных 1-4 группами Q2: 3-6-членная гетероциклическая группа, 3-6-членная циклоалкильная группа, 5-10-членный гетероарил, 6-10-членный арил, 5-8-членная спироциклическая группа, 5-8-членная спирогетероциклическая группа и N(С_1-4алкил)(С_3-6циклоалкил);

каждый R³ независимо выбран из водорода, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы, гидроксила, карбокси и следующих групп, необязательно замещенных 1-4 группами Q3: С_1-4алкил, С_1-4алкокси, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил)амино, галоген-С_1-4алкил, гидрокси-С_1-4алкил, амино-С_1-4алкил и галоген-С_1-4алкокси;

каждый R⁴ независимо выбран из водорода и следующих групп, необязательно замещенных 1-4 группами Q4: С_1-4алкил, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -S(O)₂R^a и -S(O)₂NR^aR^b;

каждый из R^a и R^b независимо выбран из водорода, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил)амино, галоген-С_1-4алкила, гидрокси-С_1-4алкила, амино-С_1-4алкила и галоген-С_1-4алкокси;

каждая из групп Q1, Q2, Q3 и Q4 независимо выбрана из гидроксила, аминогруппы, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, карбокси, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил)амино, галоген-С_1-4алкила, гидрокси-С_1-4алкила, амино-С_1-4алкила и галоген-С_1-4алкокси; и

каждый из m и n независимо представляет собой целое число от 0 до 4.

5. Соединение, его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или стереоизомер по п. 4,

где

каждый из X, Y и Z независимо выбран из -CR⁴- и -N-;

кольцо А выбрано из 4-8-членного циклоалкила и 4-8-членной гетероциклической группы;

R¹ выбран из -(L)_m-C(O)OR^a, -(L)_m-CONR^aR^b, -(L)_m-SO₂R^a, -(L)_m-OR^a, -(L)_m-NR^aR^b, -(L)_m-C(O)R^a, -(L)_m-OC(O)R^a, -(L)_m-NR^aC(O)R^b, -(L)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(L)_m-NR^aS(O)₂R^b, и следующих групп, необязательно замещенных 1-3 группами Q1: -(L)_m-С_1-4алкил и -(L)_m-С_1-4алкокси;

L представляет собой С_1-3алкилен;

R² выбран из следующих групп, необязательно замещенных 1-4 группами Q2: 3-6-членная гетероциклическая группа, 5-8-членная спирогетероциклическая группа, 5-8-членный гетероарил и N(С_1-4алкил)(С_3-6циклоалкил);

каждый R³ независимо выбран из водорода, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы, гидроксила и карбокси;

каждый R⁴ независимо выбран из водорода и С_1-4алкила;

каждый из R^a и R^b независимо выбран из водорода и С_1-4алкила;

каждая из групп Q1 и Q2 независимо выбрана из гидроксила, аминогруппы, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, карбокси; С_1-4алкила, С_1-4алкокси, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил)амино, галоген-С_1-4алкила, гидрокси-С_1-4алкила, амино-С_1-4алкила и галоген-С_1-4алкокси; и

каждый из m и n независимо представляет собой целое число от 0 до 3.

6. Соединение, его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или стереоизомер по п. 5,

где

каждый из X, Y и Z независимо представляет собой -N-;

кольцо А представляет собой 4-7-членный циклоалкил;

R¹ выбран из -(L)_m-C(O)OR^a, -(L)_m-CONR^aR^b, -(L)_m-SO₂R^a, -(L)_m-OR^a, -(L)_m-NR^aR^b, -(L)_m-C(O)R^a и следующих групп, необязательно замещенных 1-3 группами Q1: -(L)_m-С_1-4алкил и -(L)_m-С_1-4алкокси;

L представляет собой метилен;

R² выбран из следующих групп, необязательно замещенных 1-3 группами Q2: оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пирролидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, тиазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, фурил, пиранил, пирролил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, тетразинил,

,

,

,

,

,

и

;

каждый R³ независимо выбран из водорода, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы, гидроксила и карбокси;

каждый из R^a и R^b независимо выбран из водорода, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила;

каждая из групп Q1 и Q2 независимо выбрана из гидроксила, аминогруппы, фтора, хлора, брома, йода, нитрогруппы, цианогруппы, карбокси, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, метокси, этокси, пропокси, метиламино, диметиламино, трифторметила и трифторметокси; и

каждый из m и n независимо равен 0, 1, 2 или 3.

7. Соединение, его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или стереоизомер по п. 1, при этом указанное соединение выбрано из

и

8. Фармацевтический состав, содержащий соединение, его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или стереоизомер по любому из пп. 1-7 и один или более фармацевтически приемлемых носителей и/или разбавителей, при этом указанный фармацевтический состав находится в любой лекарственной форме, которая является клинически или фармацевтически приемлемой.

9. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или стереоизомер по любому из пп. 1-7, одно или несколько вторых терапевтических средств и необязательно один или более фармацевтически приемлемых носителей и/или разбавителей.

10. Применение соединения, его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или стереоизомера по любому из пп. 1-7, фармацевтического состава по п. 8 или фармацевтической композиции по п. 9 в изготовлении лекарственного средства для лечения и/или предупреждения опосредованных KHK заболеваний и связанных с ними состояний.

11. Применение по п. 10, где опосредованные KHK заболевания и связанные с ними состояния выбраны из эндокринных нарушений, заболеваний мочеполовой системы, метаболических заболеваний, неалкогольного стеатогепатита, цирроза печени, стеатоза печени, гепатита, печеночной недостаточности, наследственной непереносимости фруктозы, неалкогольного стеатоза печени, гепатобилиарных заболеваний, фиброзных заболеваний, сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, иммунных воспалительных заболеваний, заболеваний центральной нервной системы, желудочно-кишечных заболеваний и заболеваний, связанных с чрезмерной пролиферацией, таких как рак.

12. Способ получения соединения, его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или стереоизомера по любому из пп. 1-7, включающий стадии, на которых

проводят реакцию соединения, представленного формулой (II), с соединением, представленным формулой (III), с получением соединения, представленного формулой (IV);

подвергают тиогруппу в соединении, представленном формулой (IV), реакции превращения функциональной группы с получением соединения, представленного формулой (V); и

проводят реакцию соединения, представленного формулой (V), с получением соединения, представленного общей формулой (I);

где G представляет собой галоген; a R¹, R², R³, X, Y, Z, n и кольцо А являются такими, как определено в любом из пп. 1-7.

13. Способ получения соединения, его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или стереоизомера по любому из пп. 1-7, включающий стадии, на которых

проводят реакцию соединения, представленного формулой (II-1), с соединением, представленным формулой (III), с получением соединения, представленного формулой (IV-1); и

проводят реакцию соединения, представленного формулой (IV-1), с получением соединения, представленного общей формулой (I);

где G представляет собой галоген; a R¹, R², R³, X, Y, Z, n и кольцо А являются такими, как определено в любом из пп. 1-7.

14. Промежуточное соединение для получения соединения, представленного общей формулой (I), имеющее следующую структуру

или

где G представляет собой галоген; a R¹, R³, X, Y, Z, n и кольцо А являются такими, как определено в любом из пп. 1-7.