RU2021108421A

RU2021108421A - Стратегия дозирования, уменьшающая синдром высвобождения цитокинов для биспецифичных антител к cd3/c20

Info

Publication number: RU2021108421A
Application number: RU2021108421A
Authority: RU
Inventors: Кэрри Браунштейн; Израэль Лови; Ливе Люсилле АДРИАНС
Original assignee: Ридженерон Фармасьютикалз, Инк.
Priority date: 2018-08-31
Filing date: 2019-08-30
Publication date: 2022-09-30

Claims

1. Способ введения субъекту терапевтического белка согласно схеме дозирования для уменьшения нежелательных эффектов синдрома высвобождения цитокинов или инфузионной реакции, включающий

введение частей первичной дозы (D1) указанного терапевтического белка на неделе 1 схемы дозирования, где указанная первичная доза составляет не более 10 мг указанного терапевтического белка, первая часть дозы (F1D1) составляет от 40% до 60% суммарной первичной дозы и ее вводят субъекту в день 1 недели 1, и вторая часть дозы (F2D1) составляет оставшиеся от 40% до 60% суммарной первичной дозы и ее вводят субъекту через 12-96 часов после введения F1D1;

введение частей вторичной дозы (D2) указанного терапевтического белка на неделе 2 схемы дозирования, где указанная вторичная доза составляет не более половины максимальной недельной дозы указанного терапевтического белка, первая часть дозы (F1D2) составляет от 40% до 60% суммарной вторичной дозы, вторая часть дозы (F2D2) составляет оставшиеся от 40% до 60% суммарной вторичной дозы, и F2D2 вводят субъекту через 12-96 часов после введения F1D2 на неделе 2 схемы дозирования; и

введение субъекту указанной максимальной недельной дозы указанного терапевтического белка в виде разовой дозы на одной из последующих недель схемы дозирования.

2. Способ по п. 1, где F2D1 вводят субъекту через 24-96 часов после введения F1D1.

3. Способ по п. 1, где F2D1 вводят субъекту через 18-72 часа после введения F1D1.

4. Способ по любому из пп. 1-3, где F2D2 вводят субъекту через 24-96 часов после введения F1D2.

5. Способ по любому из пп. 1-3, где F2D2 вводят субъекту через 18-72 часа после введения F1D2.

6. Способ по любому из пп. 1-5, где указанная последующая неделя является неделей 3 схемы дозирования.

7. Способ по любому из пп. 1-5, где указанная последующая неделя является неделей 4 схемы дозирования.

8. Способ по любому из пп. 1-5, где указанная последующая неделя является неделей 14 схемы дозирования.

9. Способ по любому из пп. 1-5, где указанная последующая неделя является любой из недель 4-36 схемы дозирования.

10. Способ по любому из пп. 1-5, дополнительно включающий

введение частей третичной дозы (D3) указанного терапевтического белка на неделе 1 схемы дозирования, где указанная третичная доза составляет не менее половины указанной максимальной недельной дозы указанного терапевтического белка и не более указанной максимальной недельной дозы указанного терапевтического белка, первая часть дозы (F1D3) составляет от 40% до 60% суммарной третичной дозы, вторая часть дозы (F2D3) составляет оставшиеся от 40% до 60% суммарной третичной дозы, и F2D3 вводят субъекту через 12-96 часов после введения F1D3 на неделе 1 схемы дозирования; и

11. Способ по п. 10, где F2D3 вводят субъекту через 24-96 часов после введения F1D3.

12. Способ по п. 10, где F2D3 вводят субъекту через 18-72 часа после введения F1D3.

13. Способ по любому из пп. 10-12, где указанная последующая неделя является неделей 4 схемы дозирования.

14. Способ по любому из пп. 10-12, где указанная последующая неделя является неделей 14 схемы дозирования.

15. Способ по любому из пп. 10-12, где указанная последующая неделя является любой из недель 4-36 схемы дозирования.

16. Способ по любому из пп. 10-12, где третичную дозу вводят в виде разовой дозы на неделях 4-12 схемы дозирования.

17. Способ введения субъекту терапевтического белка согласно схеме дозирования для уменьшения нежелательных эффектов синдрома высвобождения цитокинов или инфузионной реакции, включающий

введение частей вторичной дозы (D2) указанного терапевтического белка на неделе 2 схемы дозирования, где указанная вторичная доза равна максимальной недельной дозе указанного терапевтического белка, первая часть дозы (F1D2) составляет от 40% до 60% суммарной вторичной дозы, вторая часть дозы (F2D2) составляет оставшиеся от 40% до 60% суммарной вторичной дозы, и F2D2 вводят субъекту через 12-96 часов после введения F1D2 на неделе 2 схемы дозирования; и

18. Способ по любому из пп. 1-17, где указанную максимальную недельную дозу терапевтического белка вводят субъекту в виде разовой дозы в течение от 1 до 8 недель, от 1 до 12 недель или от 1 до 16 недель на протяжении еженедельной фазы схемы дозирования.

19. Способ по любому из пп. 1-18, дополнительно включающий введение субъекту указанной максимальной недельной дозы терапевтического белка в виде разовой дозы один раз в две недели на протяжении поддерживающей фазы схемы дозирования, которая следует после завершения еженедельной фазы схемы дозирования.

20. Способ по любому из пп. 1-18, дополнительно включающий введение субъекту указанной максимальной недельной дозы терапевтического белка в виде разовой дозы один раз в три недели на протяжении поддерживающей фазы схемы дозирования, которая следует после завершения еженедельной фазы схемы дозирования.

21. Способ по любому из пп. 1-18, дополнительно включающий введение субъекту указанной максимальной недельной дозы терапевтического белка в виде разовой дозы один раз в четыре недели на протяжении поддерживающей фазы схемы дозирования, которая следует после завершения еженедельной фазы схемы дозирования.

22. Способ по любому из пп. 19-21, где поддерживающая фаза составляет по меньшей мере 24 недели.

23. Способ по п. 22, где поддерживающая фаза составляет 24 недели.

24. Способ по любому из пп. 1-23, где указанная первичная доза (D1) составляет 1 мг.

25. Способ по любому из пп. 1-24, где указанная вторичная доза (D2) составляет 20 мг.

26. Способ по любому из пп. 10-16 или 18-25, где указанная третичная доза составляет 40 мг.

27. Способ по любому из пп. 10-16 или 18-25, где указанная третичная доза составляет 80 мг.

28. Способ по любому из пп. 10-16 или 18-25, где указанная третичная доза составляет 160 мг.

29. Способ по любому из пп. 10-16 или 18-25, где указанная третичная доза составляет 320 мг.

30. Способ по любому из пп. 1-29, где F1D1 составляет 50% суммарной первичной дозы, и F2D1 составляет 50% суммарной первичной дозы.

31. Способ по любому из пп. 1-30, где F1D2 составляет 50% суммарной вторичной дозы, и F2D2 составляет 50% суммарной вторичной дозы.

32. Способ по любому из пп. 10-16 или 18-31, где F1D3 составляет 50% суммарной третичной дозы, и F2D3 составляет 50% суммарной третичной дозы.

33. Способ по любому из пп. 1-32, где указанная максимальная недельная доза терапевтического белка составляет от 5 до 320 мг.

34. Способ по п. 33, где указанная максимальная недельная доза терапевтического белка составляет 6-320 мг, 10-320 мг, 5-40 мг, 5-80 мг, 5-160 мг, 12-40 мг, 18-80 мг, 40-80 мг, 80-160 мг, 160-320 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 12 мг, 18 мг, 27 мг, 40 мг, 80 мг, 160 мг, 320 мг, 480 мг или 640 мг.

35. Способ по п. 34, где указанная максимальная недельная доза составляет 80 мг.

36. Способ по п. 34, где указанная максимальная недельная доза составляет 160 мг.

37. Способ по п. 34, где указанная максимальная недельная доза составляет 320 мг.

38. Способ по любому из пп. 1-37, где каждую дозу или часть дозы вводят субъекту в течение периода от 1 до 6 часов.

39. Способ по любому из пп. 1-38, где у субъекта диагностирован рак, например, рак крови.

40. Способ по п. 39, где рак представляет собой B-клеточное злокачественное новообразование.

41. Способ по п. 40, где B-клеточное злокачественное новообразование представляет собой CD20+ B-клеточное злокачественное новообразование.

42. Способ по п. 40 или 41, где рак представляет собой неходжкинскую лимфому, лимфому Ходжкина, хронический лимфолейкоз, острый лимфобластный лейкоз, мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому, диффузную В-крупноклеточную лимфому, фолликулярную лимфому, мантийноклеточную лимфому, лимфому маргинальной зоны, лимфому Беркитта, первичную медиастинальную В-клеточную лимфому, лимфобластную лимфому или макроглобулинемию Вальденстрема.

43. Способ по любому из пп. 1-38, где у субъекта диагностирована фолликулярная лимфома (ФЛ).

44. Способ по п. 43, где ФЛ имеет степень 1-3a.

45. Способ по любому из пп. 1-38, где у субъекта диагностирована диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВККЛ).

46. Способ по п. 45, где у субъекта была неэффективной предшествующая CAR-T терапия.

47. Способ по любому из пп. 1-38, где у субъекта диагностирована мантийноклеточная лимфома (МКЛ).

48. Способ по п. 47, где у субъекта была неэффективной предшествующая терапия ингибитором тирозинкиназы Брутона (BTK).

49. Способ по любому из пп. 1-38, где у субъекта диагностирована лимфома маргинальной зоны (ЛМЗ).

50. Способ по п. 39, где рак выбран из карциномы поджелудочной железы, рака головы и шеи, рака предстательной железы, злокачественных глиом, остеосаркомы, колоректального рака, рака желудка, злокачественной мезотелиомы, множественной миеломы, рака яичника, мелкоклеточного рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, синовиальной саркомы, рака щитовидной железы, рака молочной железы, меланомы, глиомы, рака молочной железы, плоскоклеточной карциномы, рака пищевода, светлоклеточной почечно-клеточной карциномы, хромофобной почечно-клеточной карциномы, онкоцитомы, переходно-клеточной карциномы, уротелиальной карциномы, аденокарциномы мочевого пузыря или мелкоклеточной карциномы мочевого пузыря.

51. Способ по любому из пп. 1-50, где субъектом является взрослый человек.

52. Способ по любому из пп. 1-51, где терапевтический белок представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.

53. Способ по п. 52, где антитело представляет собой полностью человеческое антитело.

54. Способ по п. 52 или 53, где антитело представляет собой биспецифичное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.

55. Способ по п. 54, где первое антигенсвязывающее плечо биспецифичного антитела или антигенсвязывающего фрагмента связывается с Т-клеточным антигеном.

56. Способ по п. 55, где Т-клеточный антиген представляет собой CD3.

57. Способ по п. 55, где Т-клеточный антиген представляет собой CD28.

58. Способ по любому из пп. 54-57, где второе антигенсвязывающее плечо биспецифичного антитела или антигенсвязывающего фрагмента связывается с антигеном опухолевой клетки.

59. Способ по п. 58, где антиген опухолевой клетки выбран из группы, состоящей из AFP, ALK, белков BAGE, BCMA, BIRC5 (сурвивин), BIRC7, β-катенина, brc-abl, BRCA1, BORIS, CA9, карбоангидразы IX, каспазы-8, CALR, CCR5, CD19, CD20 (MS4A1), CD22, CD40, CD70, CDK4, CEA, циклина B1, CYP1B1, EGFR, EGFRvIII, ErbB2/Her2, ErbB3, ErbB4, ETV6-AML, EpCAM, EphA2, Fra-1, FOLR1, белков GAGE (например, GAGE-1, -2), GD2, GD3, GloboH, глипикана-3, GM3, gp100, Her2, HLA/B-raf, HLA/k-ras, HLA/MAGE-A3, hTERT, LMP2, белков MAGE (например, MAGE-1, -2, -3, -4, -6 и -12), MART-1, мезотелина, ML-IAP, Muc1, Muc2, Muc3, Muc4, Muc5, Muc16 (CA-125), MUM1, NA17, NY-BR1, NY-BR62, NY-BR85, NY-ESO1, p15, p53, PAP, PAX3, PAX5, PCTA-1, PLAC1, PRLR, PRAME, PSMA (FOLH1), белков RAGE, Ras, RGS5, Rho, SART-1, SART-3, STEAP1, STEAP2, TAG-72, TGF-β, TMPRSS2, антигена Thompson-nouvelle (Tn), TRP-1, TRP-2, тирозиназы и уроплакина-3.

60. Способ по п. 59, где антиген опухолевой клетки представляет собой CD20.

61. Способ по п. 60, где биспецифичное антитело представляет собой анти-CD20 x анти-CD3 антитело.

62. Способ по п. 61, где анти-CD20 x анти-CD3 антитело представляет собой антитело REGN1979 или антитело, содержащее области HCVR/LCVR REGN1979, или антитело, содержащее области CDR REGN1979.

63. Способ по п. 59, где антиген опухолевой клетки представляет собой BCMA.

64. Способ по п. 63, где биспецифичное антитело представляет собой анти-BCMA x анти-CD3 антитело.

65. Способ по п. 59, где антиген опухолевой клетки представляет собой PSMA.

66. Способ по п. 65, где биспецифичное антитело представляет собой анти-PSMA x анти-CD3 антитело.

67. Способ по п. 59, где антиген опухолевой клетки представляет собой MUC16.

68. Способ по п. 67, где биспецифичное антитело представляет собой анти-MUC16 x анти-CD3 антитело.

69. Способ по п. 59, где антиген опухолевой клетки представляет собой STEAP2.

70. Способ по п. 69, где биспецифичное антитело представляет собой анти-STEAP2 x анти-CD3 антитело.

71. Способ по любому из пп. 1-70, где сывороточную концентрацию терапевтического белка поддерживают на уровне приблизительно 2000 мкг/л или выше после введения указанной максимальной недельной дозы на протяжении схемы дозирования.

72. Способ по п. 71, где сывороточную концентрацию терапевтического белка поддерживают на уровне приблизительно 2600 мкг/л или выше после введения указанной максимальной недельной дозы на протяжении схемы дозирования.

73. Способ по п. 72, где среднюю сывороточную концентрацию терапевтического белка поддерживают на уровне по меньшей мере приблизительно 3700 мкг/л после введения указанной максимальной недельной дозы на протяжении схемы дозирования.

74. Способ по любому из пп. 1-73, где терапевтический белок вводят субъекту в комбинации со вторым агентом, выбранным из стероида, антигистаминного препарата, ацетаминофена, нестероидного противовоспалительного препарата (НПВП), антагониста IL-6 или антагониста IL-6R.

75. Способ по п. 74, где стероид представляет собой дексаметазон, или НПВП представляет собой индометацин.

76. Способ по п. 75, где дексаметазон вводят субъекту приблизительно за один-три часа до первой части дозы (F1D1).

77. Способ по п. 75, где дексаметазон вводят субъекту приблизительно за один-три часа до F1D1, F2D1, F1D2 и F2D2.

78. Способ по п. 75, где дексаметазон вводят субъекту приблизительно за один-три часа до F1D1, F2D1, F1D2, F2D2, F1D3 и F2D3.

79. Способ по п. 74, где антагонист IL-6 представляет собой антитело к IL-6, или антагонист IL-6R представляет собой антитело к IL-6R.

80. Способ по п. 79, где антитело к IL-6R представляет собой сарилумаб.

81. Способ по любому из пп. 74-80, где введение второго агента прекращают после первого введения указанной максимальной недельной дозы на протяжении схемы дозирования.

82. Способ по любому из пп. 1-81, где терапевтический белок вводят субъекту в комбинации со вторым терапевтическим агентом.

83. Способ по п. 82, где второй терапевтический агент включает по меньшей мере один из ритуксимаба, обинутузумаба, циклофосфамида, доксорубицина, винкристина, преднизона, преднизолона, бендамустина, леналидомида, хлорамбуцила, ибритумомаба тиуксетана, иделалисиба, копанлисиба, дувелисиба, этопозида, метилпреднизолона, цитарабина, цисплатина, месны, ифосфамида, митоксантрона и прокарбазина.

84. Способ по п. 82, где второй терапевтический агент включает комбинацию циклофосфамида, доксорубицина, винкристина и преднизона.

85. Способ по п. 82, где второй терапевтический агент включает комбинацию ифосфамида, цисплатина и этопозида.

86. Способ по п. 82, где второй терапевтический агент включает комбинацию гемцитабина и оксалиплатина.

87. Способ по п. 82, где второй терапевтический агент включает комбинацию леналидомида и ритуксимаба.

88. Способ по п. 82, где второй терапевтический агент представляет собой леналидомид.

89. Способ лечения B-клеточного рака у субъекта, включающий

выбор субъекта, у которого диагностирован B-клеточный рак; и

введение указанному субъекту терапевтического белка в соответствии со способом по любому из пп. 1-88.

90. Способ по п. 89, где субъект ранее получал противораковую терапию.

91. Способ по п. 89 или 90, где субъект является рефрактерным к предшествующему лечению или перенес рецидив после предшествующего лечения.

92. Способ по п. 89, где субъект ранее получал лечение анти-CD20 антителом.

93. Способ по любому из пп. 89-92, где субъект ранее получал терапию с использованием CAR-T.

94. Способ по любому из пп. 89-93, где В-клеточный рак выбран из группы, состоящей из фолликулярной лимфомы, диффузной В-крупноклеточной лимфомы, мантийноклеточной лимфомы и лимфомы маргинальной зоны.

95. Способ по любому из пп. 1-94, где частота развития СВЦ 3 степени и ИР составляет менее 10%.

96. Способ по п. 95, где частота развития СВЦ 3 степени и ИР составляет менее 7,5% или менее 7%.

97. Способ по п. 95 или 96, где указанная максимальная недельная доза составляет 80 мг или более.

98. Способ по любому из пп. 1-97, где любую дозу, вводимую в виде разовой дозы, вводят не более чем за 1 час.