Claims (61)
1. Состав ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119, характеризующийся тем, что его получают из ингредиентов со следующим массовым отношением: 1-100 частей ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119, 100-1000 частей растворителя и 0,11-11 частей антиоксиданта.1. The composition of the androgen receptor inhibitor HC-1119, characterized in that it is obtained from ingredients with the following mass ratio: 1-100 parts of the androgen receptor inhibitor HC-1119, 100-1000 parts of the solvent and 0.11-11 parts of the antioxidant.
2. Состав по п. 1, отличающийся тем, что растворитель представляет собой комбинацию одного или более из лабразола, соевого масла, глицерина, полиэтиленгликоля, глицерида полиэтиленгликоля и каприлового/капринового глицерида;2. Composition according to claim 1, characterized in that the solvent is a combination of one or more of labrazole, soybean oil, glycerin, polyethylene glycol, polyethylene glycol glyceride and caprylic/capric glyceride;
предпочтительно, указанный глицерид полиэтиленгликоля выбран из одного или двух из моноглицерида полиэтиленгликоля и триглицерида полиэтиленгликоля; указанный каприловый/каприновый глицерид выбран из каприлового/капринового триглицерида;preferably, said polyethylene glycol glyceride is selected from one or two of polyethylene glycol monoglyceride and polyethylene glycol triglyceride; said caprylic/capric glyceride is selected from caprylic/capric triglyceride;
предпочтительно, растворитель представляет собой лабразол.preferably, the solvent is labrasol.
3. Состав по п. 1, отличающийся тем, что антиоксидант представляет собой комбинацию одного или более из бутилгидроксианизола, бутилгидрокситолуола и ароматического амина;3. The composition according to p. 1, characterized in that the antioxidant is a combination of one or more of butylhydroxyanisole, butylhydroxytoluene and aromatic amine;
предпочтительно, антиоксидант представляет собой комбинацию бутилгидроксианизола и бутилгидрокситолуола; где бутилгидроксианизол составляет 0,1-10 частей, и бутилгидрокситолуол составляет 0,01-1 часть.preferably, the antioxidant is a combination of butylhydroxyanisole and butylhydroxytoluene; where butylhydroxyanisole is 0.1-10 parts, and butylhydroxytoluene is 0.01-1 part.
4. Состав по п. 1, отличающийся тем, что его получают из ингредиентов со следующим массовым отношением:4. Composition according to claim 1, characterized in that it is obtained from ingredients with the following mass ratio:
5-55 частей ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119, 460-980 частей лабразола, 0,25-1,5 части бутилгидроксианизола, 0,025-0,15 части бутилгидрокситолуола.5-55 parts of the androgen receptor inhibitor HC-1119, 460-980 parts of labrasol, 0.25-1.5 parts of butylhydroxyanisole, 0.025-0.15 parts of butylhydroxytoluene.
5. Состав по п. 4, отличающийся тем, что его получают из ингредиентов со следующим массовым отношением:5. Composition according to claim 4, characterized in that it is obtained from ingredients with the following mass ratio:
25-55 частей ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119, 920-980 частей лабразола, 0,5-1,5 части бутилгидроксианизола, 0,05-0,15 части бутилгидрокситолуола;25-55 parts of the androgen receptor inhibitor HC-1119, 920-980 parts of labrasol, 0.5-1.5 parts of butylhydroxyanisole, 0.05-0.15 parts of butylhydroxytoluene;
или 15-25 частей ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119, 460-500 частей лабразола, 0,25-0,75 части бутилгидроксианизола, 0,025-0,075 части бутилгидрокситолуола;or 15-25 parts of the androgen receptor inhibitor HC-1119, 460-500 parts of labrasol, 0.25-0.75 parts of butylhydroxyanisole, 0.025-0.075 parts of butylhydroxytoluene;
или 5-15 частей ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119, 460-500 частей лабразола, 0,25-0,75 части бутилгидроксианизола, 0,025-0,075 части бутилгидрокситолуола.or 5-15 parts of the androgen receptor inhibitor HC-1119, 460-500 parts of labrasol, 0.25-0.75 parts of butylhydroxyanisole, 0.025-0.075 parts of butylhydroxytoluene.
6. Состав по п. 4 или 5, отличающийся тем, что его получают из ингредиентов со следующим массовым отношением:6. Composition according to claim 4 or 5, characterized in that it is obtained from ingredients with the following mass ratio:
40 частей ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119, 958,9 частей лабразола, 1 часть бутилгидроксианизола, 0,1 части бутилгидрокситолуола;40 parts androgen receptor inhibitor HC-1119, 958.9 parts labrasol, 1 part butylhydroxyanisole, 0.1 part butylhydroxytoluene;
или 20 частей ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119, 479,5 частей лабразола, 0,5 части бутилгидроксианизола, 0,05 части бутилгидрокситолуола;or 20 parts of the androgen receptor inhibitor HC-1119, 479.5 parts of labrasol, 0.5 parts of butylhydroxyanisole, 0.05 parts of butylhydroxytoluene;
или 10 частей ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119, 479,5 частей лабразола, 0,5 части бутилгидроксианизола, 0,05 части бутилгидрокситолуола;or 10 parts of the androgen receptor inhibitor HC-1119, 479.5 parts of labrasol, 0.5 parts of butylhydroxyanisole, 0.05 parts of butylhydroxytoluene;
или 12 частей ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119, 271,5 частей лабразола, 0,03 части бутилгидроксианизола, 0,03 части бутилгидрокситолуола.or 12 parts of the androgen receptor inhibitor HC-1119, 271.5 parts of labrasol, 0.03 parts of butylhydroxyanisole, 0.03 parts of butylhydroxytoluene.
7. Состав по п. 6, отличающийся тем, что его получают из ингредиентов со следующей массой:7. Composition according to claim 6, characterized in that it is obtained from ingredients with the following mass:
1-100 мг ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119, предпочтительно 80 мг;1-100 mg androgen receptor inhibitor HC-1119, preferably 80 mg;
или 25-55 мг ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119, предпочтительно 40 мг;or 25-55 mg of the androgen receptor inhibitor HC-1119, preferably 40 mg;
или 15-25 мг ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119, предпочтительно 20 мг;or 15-25 mg of the androgen receptor inhibitor HC-1119, preferably 20 mg;
или 5-15 мг ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119, предпочтительно 10 мг.or 5-15 mg of the androgen receptor inhibitor HC-1119, preferably 10 mg.
8. Состав по любому из пп. 1-5 или 7, отличающийся тем, что состав представляет собой таблетку, жидкий состав и мягкую капсулу; предпочтительно, состав представляет собой мягкую капсулу.8. Composition according to any one of paragraphs. 1-5 or 7, characterized in that the composition is a tablet, a liquid composition and a soft capsule; preferably, the composition is a soft capsule.
9. Мягкая капсула с ингибитором андрогеновых рецепторов HC-1119, характеризующаяся тем, что она состоит из состава по любому из пп. 1-8 и оболочки капсулы;9. Soft capsule with androgen receptor inhibitor HC-1119, characterized in that it consists of a composition according to any one of paragraphs. 1-8 and capsule shells;
причем оболочка капсулы состоит из вспомогательных веществ в следующем массовом отношении: 100 частей желатина, 20-60 частей глицерина, 20-60 частей раствора сорбита или 10-50 частей сорбита, 0,5-2 части диоксида титана и 50-100 частей очищенной воды.moreover, the capsule shell consists of excipients in the following mass ratio: 100 parts of gelatin, 20-60 parts of glycerin, 20-60 parts of a sorbitol solution or 10-50 parts of sorbitol, 0.5-2 parts of titanium dioxide and 50-100 parts of purified water .
10. Способ получения состава по любому из пп. 1-8, включающий следующие стадии:10. The method of obtaining the composition according to any one of paragraphs. 1-8, including the following steps:
(1) измельчение исходного материала HC-1119 до размера частиц 1-150 мкм для применения;(1) grinding the raw material HC-1119 to a particle size of 1-150 µm for use;
(2) смешивание в атмосфере азота исходного материала HC-1119, лабразола, бутилгидроксианизола и бутилгидрокситолуола в указанном выше массовом отношении, перемешивание при 40-60℃ до полного растворения исходного материала HC-1119 с последующим вакуумированием и заменой азотом.(2) mixing under nitrogen atmosphere of raw material HC-1119, labrasol, butylhydroxyanisole and butylhydroxytoluene in the above mass ratio, stirring at 40-60℃ until complete dissolution of raw material HC-1119, followed by evacuation and replacement with nitrogen.
11. Способ получения по п. 10, отличающийся тем, что температура растворения на стадии (2) составляет 45°C ± 3°C.11. The production method according to claim 10, characterized in that the dissolution temperature in step (2) is 45°C ± 3°C.
12. Способ получения мягкой капсулы по п. 9, включающий следующие стадии:12. A method for producing a soft capsule according to claim 9, comprising the following steps:
1) получение оболочки капсулы1) getting the capsule shell
a) нагревание резервуара для плавления смолы до 70°C, добавление воды, глицерина и раствора сорбита в указанном выше массовом отношении и перемешивание в течение 20 мин;a) heating the resin melting vessel to 70° C., adding water, glycerin and sorbitol solution in the above weight ratio and stirring for 20 minutes;
b) отбор части раствора и добавление диоксида титана в указанном выше массовом отношении с последующим диспергированием с применением высокоскоростного устройства для смешивания и добавлением диспергированного раствора в резервуар для плавления смолы;b) withdrawing a portion of the solution and adding titanium dioxide in the above mass ratio, followed by dispersing using a high-speed mixer, and adding the dispersed solution to the resin melt tank;
c) добавление желатина в указанном выше массовом отношении и диспергирование до вязкого состояния;c) adding gelatin in the above mass ratio and dispersion to a viscous state;
d) плотное закрывание резервуара со смолой и дегазация в вакууме, далее смесь перемешивают в течение 1 ч под вакуумом -0,06 - -0,1 МПа при температуре 50 - 60°C и оставляют на ночь в безвакуумном состоянии под изоляцией;d) tightly closing the tank with resin and degassing in vacuum, then the mixture is stirred for 1 hour under a vacuum of -0.06 - -0.1 MPa at a temperature of 50 - 60°C and left overnight in a vacuum-free state under insulation;
2) получение мягкой капсулы2) obtaining a soft capsule
A) регулирование в атмосфере азота толщины смолы от 0,8 мм до 1,10 мм, обеспечение содержимого капсулы на уровне ±5% от теоретического содержимого, и прессование капсулы;A) adjusting the thickness of the resin from 0.8 mm to 1.10 mm under nitrogen atmosphere, ensuring the content of the capsule is ±5% of the theoretical content, and pressing the capsule;
B) после прессования капсулы введение ее с потоком холодного воздуха в барабан и формование, добавление маслопоглощающей ваты для вытирания капсул и сушка капсул при температуре 25,0-30,0°C и влажности ≤ 25,0% до достижения содержания влаги менее 5,0%.B) after pressing the capsule, introducing it with a cold air flow into the drum and shaping, adding oil-absorbing cotton to wipe the capsules, and drying the capsules at a temperature of 25.0-30.0 ° C and humidity ≤ 25.0% until the moisture content is less than 5, 0%.
13. Применение состава по любому из пп. 1-8 для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, зависящих от андрогенного сигнального пути; предпочтительно заболевания, зависящие от андрогенного сигнального пути, представляют собой рак предстательной железы и рак молочной железы; предпочтительно рак предстательной железы представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы.13. The use of the composition according to any one of paragraphs. 1-8 for the preparation of a medicament for the treatment of diseases dependent on the androgen signaling pathway; preferably, diseases dependent on the androgen signaling pathway are prostate cancer and breast cancer; preferably, the prostate cancer is castration-resistant prostate cancer.
14. Применение мягкой капсулы по п. 9 для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, зависящих от андрогенного сигнального пути; предпочтительно заболевания, зависящие от андрогенного сигнального пути, представляют собой рак предстательной железы и рак молочной железы; предпочтительно рак предстательной железы представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы.14. The use of a soft capsule according to claim 9 for the preparation of a medicament for the treatment of diseases dependent on the androgen signaling pathway; preferably, diseases dependent on the androgen signaling pathway are prostate cancer and breast cancer; preferably, the prostate cancer is castration-resistant prostate cancer.
15. Состав ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119 для перорального применения, характеризующийся тем, что он представляет собой состав для перорального применения, полученный из эффективной дозы HC-1119, в качестве активного компонента, и фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, причем каждая лекарственная форма состава содержит 1-100 мг ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119.15. A composition of androgen receptor inhibitor HC-1119 for oral use, characterized in that it is an oral composition obtained from an effective dose of HC-1119 as an active ingredient, and pharmaceutically acceptable excipients, and each dosage form of the composition contains 1-100 mg androgen receptor inhibitor HC-1119.
16. Состав для перорального применения по п. 15, отличающийся тем, что каждая лекарственная форма состава содержит 80 мг ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119.16. An oral formulation according to claim 15, wherein each dosage form of the formulation contains 80 mg of the androgen receptor inhibitor HC-1119.
17. Состав для перорального применения по п. 15, отличающийся тем, что каждая лекарственная форма состава содержит 25-55 мг ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119, предпочтительно 40 мг;17. Composition for oral administration according to claim 15, characterized in that each dosage form of the composition contains 25-55 mg of the androgen receptor inhibitor HC-1119, preferably 40 mg;
или каждая лекарственная форма состава содержит 15-25 мг ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119, предпочтительно 20 мг;or each dosage form of the composition contains 15-25 mg of the androgen receptor inhibitor HC-1119, preferably 20 mg;
или каждая лекарственная форма состава содержит 5-15 мг ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119, предпочтительно 10 мг.or each dosage form of the composition contains 5-15 mg of the androgen receptor inhibitor HC-1119, preferably 10 mg.
18. Применение состава для перорального применения по любому из пп. 15-17 для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, зависящих от андрогенного сигнального пути; предпочтительно заболевания, зависящие от андрогенного сигнального пути, представляют собой рак предстательной железы и рак молочной железы; предпочтительно рак предстательной железы представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы.18. The use of the composition for oral administration according to any one of paragraphs. 15-17 for the preparation of a medicament for the treatment of diseases dependent on the androgen signaling pathway; preferably, diseases dependent on the androgen signaling pathway are prostate cancer and breast cancer; preferably, the prostate cancer is castration-resistant prostate cancer.
19. Способ лечения заболеваний, зависящих от андрогенного сигнального пути, включающий введение пациентам состава по любому из пп. 1-8, мягкой капсулы по п. 9 или состава для перорального применения по любому из пп. 15-17;19. A method of treating diseases that depend on the androgen signaling pathway, which includes administering to patients a composition according to any one of paragraphs. 1-8, a soft capsule according to claim 9 or an oral composition according to any one of claims. 15-17;
предпочтительно, заболевания, зависящие от андрогенного сигнального пути, представляют собой рак предстательной железы и рак молочной железы; предпочтительно, рак предстательной железы представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы.preferably, androgen signaling dependent diseases are prostate cancer and breast cancer; preferably, the prostate cancer is castration-resistant prostate cancer.
20. Способ введения ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119, включающий введение пациентам 1-100 мг ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119 один раз в день, или два раза в день, или один раз в два дня, или один раз в три дня, или один раз в четыре дня, или один раз в пять дней, или один раз в шесть дней, или один раз в неделю.20. A method of administering the androgen receptor inhibitor HC-1119, comprising administering to patients 1-100 mg of the androgen receptor inhibitor HC-1119 once a day, or twice a day, or once every two days, or once every three days, or once every four days, or once every five days, or once every six days, or once a week.
21. Способ введения по п. 20, отличающийся тем, что пациентам вводят 80 мг ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119 один раз в день.21. The route of administration according to claim 20, wherein the patients are administered 80 mg of the androgen receptor inhibitor HC-1119 once a day.
22. Способ введения по п. 20, отличающийся тем, что пациентам вводят 25-55 мг ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119, предпочтительно 40 мг;22. The method of administration according to claim 20, characterized in that patients are administered 25-55 mg of the androgen receptor inhibitor HC-1119, preferably 40 mg;
или пациентам вводят 15-25 мг ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119, предпочтительно 20 мг;or patients are administered 15-25 mg of the androgen receptor inhibitor HC-1119, preferably 20 mg;
или пациентам вводят 5-15 мг ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119, предпочтительно 10 мг.or patients are administered 5-15 mg of the androgen receptor inhibitor HC-1119, preferably 10 mg.
23. Способ введения по пп. 20-22, отличающийся тем, что введение ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119 осуществляют путем приема состава по любому из пп. 1-8 или мягкой капсулы по п. 9.23. Method of administration according to paragraphs. 20-22, characterized in that the introduction of the androgen receptor inhibitor HC-1119 is carried out by taking the composition according to any one of paragraphs. 1-8 or soft capsule according to item 9.
24. Способ лечения заболеваний, зависящих от андрогенного сигнального пути, включающий введение пациентам 1-100 мг ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119 один раз в день.24. A method for treating diseases dependent on the androgen signaling pathway, comprising administering 1-100 mg of the androgen receptor inhibitor HC-1119 once a day to patients.
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что пациентам вводят 80 мг ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119 один раз в день. 25. The method of claim 24, wherein the patients are administered 80 mg of the androgen receptor inhibitor HC-1119 once a day.
26. Способ по п. 24, отличающийся тем, что пациентам вводят 25-55 мг ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119, предпочтительно 40 мг;26. The method according to p. 24, characterized in that patients are administered 25-55 mg of the androgen receptor inhibitor HC-1119, preferably 40 mg;
или пациентам вводят 15-25 мг ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119, предпочтительно 20 мг;or patients are administered 15-25 mg of the androgen receptor inhibitor HC-1119, preferably 20 mg;
или пациентам вводят 5-15 мг ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119, предпочтительно 10 мг.or patients are administered 5-15 mg of the androgen receptor inhibitor HC-1119, preferably 10 mg.
27. Способ по пп. 24-26, отличающийся тем, что введение ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119 осуществляют путем приема состава по любому из пп. 1-8 или мягкой капсулы по п. 9.27. The method according to paragraphs. 24-26, characterized in that the introduction of the androgen receptor inhibitor HC-1119 is carried out by taking the composition according to any one of paragraphs. 1-8 or soft capsule according to item 9.
28. Способ по пп. 24-27, отличающийся тем, что заболевания, зависящие от андрогенного сигнального пути, представляют собой рак предстательной железы и рак молочной железы; предпочтительно рак предстательной железы представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы.28. The method according to paragraphs. 24-27, characterized in that the diseases dependent on the androgen signaling pathway are prostate cancer and breast cancer; preferably, the prostate cancer is castration-resistant prostate cancer.