RU2019143567A - Композиции и способы для интернализации ферментов - Google Patents

Композиции и способы для интернализации ферментов Download PDF

Info

Publication number
RU2019143567A
RU2019143567A RU2019143567A RU2019143567A RU2019143567A RU 2019143567 A RU2019143567 A RU 2019143567A RU 2019143567 A RU2019143567 A RU 2019143567A RU 2019143567 A RU2019143567 A RU 2019143567A RU 2019143567 A RU2019143567 A RU 2019143567A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
acid sequence
paragraphs
domain
seq
amino acid
Prior art date
Application number
RU2019143567A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2019143567A3 (ru
RU2806021C2 (ru
Inventor
Эндрю БЭЙК
Катрин СИГНАР
Кристофер ШОНХЕРР
Кристос КИРАТСУС
Ченг ВАНГ
Original Assignee
Регенерон Фармасьютикалс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Регенерон Фармасьютикалс, Инк. filed Critical Регенерон Фармасьютикалс, Инк.
Publication of RU2019143567A publication Critical patent/RU2019143567A/ru
Publication of RU2019143567A3 publication Critical patent/RU2019143567A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2806021C2 publication Critical patent/RU2806021C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70596—Molecules with a "CD"-designation not provided for elsewhere
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/47—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2), e.g. cellulases, lactases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/24—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/24—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2)
    • C12N9/2402—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2) hydrolysing O- and S- glycosyl compounds (3.2.1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/24—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2)
    • C12N9/2402—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2) hydrolysing O- and S- glycosyl compounds (3.2.1)
    • C12N9/2405—Glucanases
    • C12N9/2408—Glucanases acting on alpha -1,4-glucosidic bonds
    • C12N9/2411—Amylases
    • C12N9/2428—Glucan 1,4-alpha-glucosidase (3.2.1.3), i.e. glucoamylase
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/77—Internalization into the cell
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/33—Fusion polypeptide fusions for targeting to specific cell types, e.g. tissue specific targeting, targeting of a bacterial subspecies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
    • C12N2710/00011—Details
    • C12N2710/10011—Adenoviridae
    • C12N2710/10041—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
    • C12N2710/10043—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2750/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssDNA viruses
    • C12N2750/00011—Details
    • C12N2750/14011—Parvoviridae
    • C12N2750/14111—Dependovirus, e.g. adenoassociated viruses
    • C12N2750/14141—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
    • C12N2750/14143—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Claims (87)

1. Композиция для применения в медицине, содержащая полинуклеотид, кодирующий мультидоменный терапевтический белок, содержащий домен доставки и ферментативный домен и фармацевтически приемлемый носитель.
2. Композиция по п. 1, где домен доставки представляет собой антигенсвязывающий белок.
3. Композиция по п. 1 или 2, где домен доставки представляет собой одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv).
4. Композиция по любому из пп. 1-3, где домен доставки связывается с эффектором интернализации.
5. Композиция по любому из пп. 1-4, где домен доставки связывается с эффектором интернализации, выбранным из группы, состоящей из CD63, интегрина альфа-7 (ITGA7), MHC-I, Kremen-1, Kremen-2, LRP5, LRP6, LRP8, рецептора трансферрина, LDL-рецептора, рецептора белка 1, родственного LDL, ASGR1, ASGR2, белка-2, подобного белку-предшественнику амилоида (APLP2), апелинового рецептора (APLNR), MAL (миелинового и лимфоцитарного белка (MAL)), IGF2R, H+ АТФазы вакуолярного типа, рецептора дифтерийного токсина, фолатного рецептора, глутаматных рецепторов, глутатионового рецептора, лептиновых рецепторов, скавенджер-рецептора A1-5 (SCARA1-5), SCARB1-3 и CD36.
6. Композиция по любому из пп. 1-5, где домен доставки связывается с эффектором интернализации CD63.
7. Композиция по любому из пп. 1-6, где домен доставки содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:2 или аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотной последовательности HCVR, представленной в таблице 11, аминокислотной последовательности LCVR, представленной в таблице 11, аминокислотной последовательности HCDR1, представленной в таблице 11, аминокислотной последовательности HCDR2, представленной в таблице 11, аминокислотной последовательности HCDR3, представленной в таблице 11, аминокислотной последовательности LCDR1, представленной в таблице 11, аминокислотной последовательности LCDR2, представленной в таблице 11, аминокислотной последовательности LCDR3, представленной в таблице 11, пары из аминокислот HCVR/LCVR, представленной под SEQ ID NO: 14/22, SEQ ID NO: 30/38, SEQ ID NO:46/54 или SEQ ID NO:62/70, где необязательно пара из аминокислот HCVR/LCVR содержит от N-конца до C-конца: HCVR, необязательный линкер и LCVR, и/или где необязательно ферментативный домен присоединен к С-концу LCVR (например, посредством линкера), и любую их комбинацию.
8. Композиция по любому из пп. 1-7, где ферментативный домен предусматривает гидролазу.
9. Композиция по любому из пп. 1-8, где ферментативный домен предусматривает гликозилазу.
10. Композиция по любому из пп. 1-9, где ферментативный домен предусматривает гликозидазу.
11. Композиция по любому из пп. 1-10, где ферментативный домен предусматривает альфа-глюкозидазу.
12. Композиция по любому из пп. 1-11, где ферментативный домен содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:78 или ее фрагмент.
13. Композиция по любому из пп. 1-12, где полинуклеотид дополнительно содержит последовательность нуклеиновой кислоты вируса.
14. Композиция по любому из пп. 1-13, где полинуклеотид дополнительно содержит последовательность нуклеиновой кислоты вируса, где последовательность нуклеиновой кислоты вируса представляет собой последовательность нуклеиновой кислоты аденоассоциированного вируса (AAV).
15. Композиция по любому из пп. 1-14, где полинуклеотид дополнительно содержит последовательность нуклеиновой кислоты вируса и необязательно последовательность нуклеиновой кислоты, нацеливающуюся на локус, при этом последовательность нуклеиновой кислоты вируса представляет собой последовательность нуклеиновой кислоты аденоассоциированного вируса (AAV), и где последовательность нуклеиновой кислоты AAV содержит последовательность внутреннего концевого повтора и необязательно тканеспецифический регуляторный элемент, такой как специфический для печени промотор.
16. Композиция по любому из пп. 1-15, где полинуклеотид дополнительно содержит последовательность нуклеиновой кислоты вируса и необязательно последовательность нуклеиновой кислоты, нацеливающуюся на локус, где последовательность нуклеиновой кислоты вируса представляет собой последовательность нуклеиновой кислоты аденоассоциированного вируса (AAV), содержащую последовательность внутреннего концевого повтора, которая содержит SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7 или обе, и необязательно тканеспецифический регуляторный элемент, такой как специфический для печени промотор.
17. Композиция по любому из пп. 1-16, где полинуклеотид дополнительно содержит тканеспецифический регуляторный элемент, содержащий последовательность, представленную под SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9 или обе.
18. Композиция по любому из пп. 1-17, где полинуклеотид содержит последовательность нуклеиновой кислоты под SEQ ID NO:11 и/или кодирует аминокислотную последовательность, представленную под SEQ ID NO:10 или SEQ ID NO:78.
19. Вектор для генной терапии, содержащий полинуклеотид по любому из пп. 1-18.
20. Вектор для генной терапии по п. 19, где вектор для генной терапии выбран из группы, состоящей из
вирусного вектора, содержащего полинуклеотид по любому из пп. 1-18, где необязательно вирусный вектор представляет собой природный вирус, сконструированный вирус или химерный вирус,
полинуклеотида без дополнительных средств, предусматривающего полинуклеотид по любому из пп. 1-18,
полинуклеотидного комплекса, где необязательно полинуклеотидный комплекс представляет собой липидную наночастицу, содержащую полинуклеотид по любому из пп. 1-18 и липиды, и любой их комбинации.
21. Вектор для генной терапии по п. 19 или 20, где вектор для генной терапии представляет собой вирусный вектор, выбранный из группы, состоящей из ретровируса, аденовируса, вируса простого герпеса, поксвируса, вируса осповакцины, лентивируса или аденоассоциированного вируса.
22. Вектор для генной терапии по любому из пп. 19-21, где вектор для генной терапии представляет собой химеру AAV2/8 и/или AAV, псевдотипированный для конкретной ткани, например печени.
23. Рекомбинантный мультидоменный терапевтический белок, содержащий домен доставки и ферментативный домен, где белок кодируется полинуклеотидом по любому из пп. 1-18.
24. Рекомбинантный мультидоменный терапевтический белок по п. 23, где домен доставки представляет собой антигенсвязывающий белок.
25. Рекомбинантный мультидоменный терапевтический белок по п. 23 или 24, где домен доставки представляет собой одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv).
26. Рекомбинантный мультидоменный терапевтический белок по любому из пп. 23-25, где домен доставки связывается с эффектором интернализации.
27. Рекомбинантный мультидоменный терапевтический белок по любому из пп. 23-26, где домен доставки связывается с эффектором интернализации, выбранным из группы, состоящей из CD63, интегрина альфа-7 (ITGA7), MHC-I, Kremen-1, Kremen-2, LRP5, LRP6, LRP8, рецептора трансферрина, LDL-рецептора, рецептора белка 1, родственного LDL, ASGR1, ASGR2, белка-2, подобного белку-предшественнику амилоида (APLP2), апелинового рецептора (APLNR), MAL (миелинового и лимфоцитарного белка (MAL)), IGF2R, H+ АТФазы вакуолярного типа, рецептора дифтерийного токсина, фолатного рецептора, глутаматных рецепторов, глутатионового рецептора, лептиновых рецепторов, скавенджер-рецептора A1-5 (SCARA1-5), SCARB1-3 и CD36.
28. Рекомбинантный мультидоменный терапевтический белок по любому из пп. 23-27, где домен доставки связывается с эффектором интернализации CD63.
29. Рекомбинантный мультидоменный терапевтический белок по любому из пп. 23-28, где домен доставки содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:2 или аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотной последовательности HCVR, представленной в таблице 11, аминокислотной последовательности LCVR, представленной в таблице 11, аминокислотной последовательности HCDR1, представленной в таблице 11, аминокислотной последовательности HCDR2, представленной в таблице 11, аминокислотной последовательности HCDR3, представленной в таблице 11, аминокислотной последовательности LCDR1, представленной в таблице 11, аминокислотной последовательности LCDR2, представленной в таблице 11, аминокислотной последовательности LCDR3, представленной в таблице 11, пары из аминокислот HCVR/LCVR, представленной под SEQ ID NO: 14/22, SEQ ID NO: 30/38, SEQ ID NO:46/54 или SEQ ID NO:62/70, где необязательно пара из аминокислот HCVR/LCVR содержит от N-конца до C-конца: HCVR, необязательный линкер и LCVR, и/или где необязательно ферментативный домен присоединен к С-концу LCVR (например, посредством линкера), и любую их комбинацию.
30. Рекомбинантный мультидоменный терапевтический белок по любому из пп. 23-29, где ферментативный домен предусматривает гидролазу.
31. Рекомбинантный мультидоменный терапевтический белок по любому из пп. 23-30, где ферментативный домен предусматривает гликозилазу.
32. Рекомбинантный мультидоменный терапевтический белок по любому из пп. 23-31, где ферментативный домен предусматривает гликозидазу.
33. Рекомбинантный мультидоменный терапевтический белок по любому из пп. 23-32, где ферментативный домен предусматривает альфа-глюкозидазу (GAA) или ее часть.
34. Рекомбинантный мультидоменный терапевтический белок по любому из пп. 23-33, где ферментативный домен содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:78 или ее фрагмент, где необязательно мультидоменный терапевтический белок содержит аминокислотную последовательность, представленную под SEQ ID NO:79.
35. Способ экспрессии в клетке in vivo рекомбинантного мультидоменного терапевтического белка, содержащего домен доставки и ферментативный домен, при этом способ включает:
а. приведение клетки в контакт с вектором для генной терапии, содержащим полинуклеотид, кодирующий рекомбинантный мультидоменный терапевтический белок;
b. обеспечение интеграции полинуклеотида в геномный локус клетки; и
c. обеспечение продуцирования клеткой рекомбинантного мультидоменного терапевтического белка,
при этом вектор для генной терапии соответствует любому из пп. 19-22.
36. Способ по п. 35, где вектор для генной терапии представляет собой вектор на основе аденоассоциированного вируса (AAV).
37. Способ по п. 35 или 36, где геномный локус клетки представляет собой локус «безопасной гавани».
38. Способ по любому из пп. 35-37, где геномный локус находится внутри или поблизости локуса, выбранного из группы, состоящей из локуса EESYR, локуса SARS, положения 188083272 на хромосоме 1 человека или его ортолога у млекопитающего, отличного от человека, положения 3046320 на хромосоме 10 человека или его ортолога у млекопитающего, отличного от человека, положения 67328980 на хромосоме 17 человека или его ортолога у млекопитающего, отличного от человека, сайта 1 аденоассоциированного вируса (AAVS1) на хромосоме, имеющегося в норме сайта интеграции вируса AAV на хромосоме 19 человека или его ортолога у млекопитающего, отличного от человека, гена рецептора хемокина 5 (CCR5), гена рецептора хемокина, кодирующего корецептор HIV-1, локуса Rosa26 у мыши или его ортолога у млекопитающего, отличного от мыши, и локуса альбумина (alb) у человека.
39. Способ по любому из пп. 35-38, где домен доставки представляет собой антигенсвязывающий белок.
40. Способ по любому из пп. 35-39, где домен доставки представляет собой одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv).
41. Способ по любому из пп. 35-40, где домен доставки связывается с эффектором интернализации.
42. Способ по любому из пп. 35-41, где домен доставки связывается с эффектором интернализации, выбранным из группы, состоящей из CD63, интегрина альфа-7 (ITGA7), MHC-I, Kremen-1, Kremen-2, LRP5, LRP6, LRP8, рецептора трансферрина, LDL-рецептора, рецептора белка 1, родственного LDL, ASGR1, ASGR2, белка-2, подобного белку-предшественнику амилоида (APLP2), апелинового рецептора (APLNR), MAL (миелинового и лимфоцитарного белка (MAL)), IGF2R, H+ АТФазы вакуолярного типа, рецептора дифтерийного токсина, фолатного рецептора, глутаматных рецепторов, глутатионового рецептора, лептиновых рецепторов, скавенджер-рецептора A1-5 (SCARA1-5), SCARB1-3 и CD36.
43. Способ по любому из пп. 35-42, где домен доставки связывается с эффектором интернализации CD63.
44. Способ по любому из пп. 35-43, где домен доставки содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:2 или аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотной последовательности HCVR, представленной в таблице 11, аминокислотной последовательности LCVR, представленной в таблице 11, аминокислотной последовательности HCDR1, представленной в таблице 11, аминокислотной последовательности HCDR2, представленной в таблице 11, аминокислотной последовательности HCDR3, представленной в таблице 11, аминокислотной последовательности LCDR1, представленной в таблице 11, аминокислотной последовательности LCDR2, представленной в таблице 11, аминокислотной последовательности LCDR3, представленной в таблице 11, пары из аминокислот HCVR/LCVR, представленной под SEQ ID NO: 14/22, SEQ ID NO: 30/38, SEQ ID NO:46/54 или SEQ ID NO:62/70, где необязательно пара из аминокислот HCVR/LCVR содержит от N-конца до C-конца: HCVR, необязательный линкер и LCVR, и/или где необязательно ферментативный домен присоединен к С-концу LCVR (например, посредством линкера), и любую их комбинацию.
45. Способ по любому из пп. 35-44, где ферментативный домен предусматривает гидролазу.
46. Способ по любому из пп. 35-45, где ферментативный домен предусматривает гликозилазу.
47. Способ по любому из пп. 35-46, где ферментативный домен предусматривает гликозидазу.
48. Способ по любому из пп. 35-47, где ферментативный домен предусматривает альфа-глюкозидазу.
49. Способ по любому из пп. 35-48, где ферментативный домен содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:78 или любой ее фрагмент.
50. Способ по любому из пп. 35-49, где полинуклеотид содержит последовательность нуклеиновой кислоты под SEQ ID NO:11.
51. Способ по любому из пп. 35-50, где клетка находится ex vivo.
52. Способ по любому из пп. 35-51, где клетка представляет собой клетку человека.
53. Способ по любому из пп. 35-51, где клетка представляет собой клетку мыши.
54. Способ по любому из пп. 35-53, где клетка представляет собой клетку печени.
55. Способ уменьшения накопления гликогена в ткани пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту композиции по любому из пп. 1-18 или вектора для генной терапии по любому из пп. 19-21.
56. Способ по п. 55, где ткань выбрана из группы, состоящей из сердца, печени и скелетной мышцы.
57. Способ по п. 55 или 56, где мультидоменный терапевтический белок содержит комплекс из scFv к CD63 и GAA, где необязательно scFv к CD63 содержит пару из аминокислот HCVR/LCVR, представленную под SEQ ID NO: 14/22, SEQ ID NO: 30/38, SEQ ID NO:46/54 или SEQ ID NO:62/70, где необязательно пара из аминокислот HCVR/LCVR содержит от N-конца до C-конца: HCVR, необязательный линкер и LCVR, где необязательно ферментативный домен присоединен к С-концу LCVR, например, посредством линкера, при этом необязательно GAA содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:1 или SEQ ID NO:78, и/или при этом необязательно комплекс из scFv к CD63 и GAA содержит последовательность, представленную под SEQ ID NO:10 или SEQ ID NO:79.
58. Способ по любому из пп. 55-57, где высокие уровни содержания GAA в сыворотке крови поддерживаются в течение по меньшей мере 12 недель.
59. Способ по любому из пп. 55-58, где уровни содержания GAA в сыворотке крови через 12 недель в приблизительно 2,5-3 раза выше, чем уровни содержания GAA в сыворотке крови субъекта, которому вводят вектор для генной терапии, содержащий полинуклеотид, кодирующий GAA без домена доставки, представляющего собой scFv к CD63.
60. Способ по любому из пп. 55-59, где уровни содержания гликогена в ткани сердца, скелетной мышцы и печени снижаются до уровней, характерных для дикого типа.
61. Способ по любому из пп. 55-60, где уровни содержания гликогена в ткани поддерживаются соответствующими уровням, характерным для дикого типа, спустя 3 месяца после введения вектора для генной терапии.
62. Способ лечения дефицита фермента у пациента, нуждающегося в этом, и/или индуцирования толерантности у пациента к ферменту, дефицит которого у него наблюдается, включающий введение пациенту вектора для генной терапии по любому из пп. 19-22, где вектор для генной терапии кодирует мультидоменный терапевтический белок, содержащий ферментативный домен и домен доставки.
63. Способ по п. 62, где дефицит фермента представляет собой дефицит фермента гликозидазы.
64. Способ по п. 62 или 63, где дефицит фермента представляет собой дефицит альфа-глюкозидазы.
65. Способ по любому из пп. 62-64, где мультидоменный терапевтический белок представляет собой комплекс из scFv к CD63 и GAA, где необязательно комплекс из scFv к CD63 и GAA содержит аминокислотную последовательность, представленную под SEQ ID NO:10 или SEQ ID NO:79.
66. Способ по любому из пп. 62-65, где высокие уровни содержания GAA в сыворотке крови поддерживаются у пациента в течение по меньшей мере 12 недель после введения вектора для генной терапии.
67. Способ по любому из пп. 62-66, где уровни содержания GAA в сыворотке крови пациента через 12 недель после введения вектора для генной терапии примерно в 2,5-3 раза выше, чем уровни содержания GAA в сыворотке крови субъекта, которому вводят вектор для генной терапии, содержащий полинуклеотид, кодирующий GAA без домена доставки, представляющего собой scFv к CD63.
68. Способ по любому из пп. 62-67, где уровни содержания гликогена в ткани сердца, скелетной мышцы и печени у пациента снижаются до уровней, характерных для дикого типа.
69. Способ по любому из пп. 62-68, где уровни содержания гликогена в ткани сердца, скелетной мышцы и печени у пациента поддерживаются соответствующими уровням, характерным для дикого типа, спустя 3 месяца после введения вектора для генной терапии.
70. Способ по любому из пп. 62-69, где мышечная сила пациента после лечения восстанавливается до уровней, характерных для дикого типа.
71. Способ по любому из пп. 62-70, где у пациента имеется болезнь Помпе.
72. Способ по любому из пп. 62-71, где у пациента снижено содержание антител к ферменту по сравнению с контрольным пациентом, который получил ферментативный домен в отсутствие домена доставки.
73. Способ по любому из пп. 62-71, дополнительно включающий подавление иммунитета у пациента с помощью одного или более иммуносупрессоров.
74. Способ по любому из пп. 62-73, дополнительно включающий в качестве последнего этапа введение пациенту фермента, дефицит которого у него наблюдается.
75. Способ по п. 74, где пациенту вводят фермент, дефицит которого у него наблюдается, посредством мультидоменного терапевтического белка, при этом мультидоменное терапевтическое средство необязательно содержит антитело к CD63 или его антигенсвязывающую часть.
76. Способ по любому из пп. 35-75, где пациенту вводят терапевтически эффективное количество полинуклеотида, которое делает ненужным любое дополнительное введение GAA, его части или мультидоменного терапевтического полипептида, содержащего GAA или его часть, пациенту.
77. Выделенное антитело к CD63 или его антигенсвязывающий фрагмент, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент конкурируют за связывание с CD63 человека с эталонным антителом, содержащим пару аминокислотных последовательностей HCVR/LCVR, представленную в таблице 11.
78. Антитело к CD63 или антигенсвязывающий фрагмент по п. 77, где эталонное антитело содержит пару аминокислотных последовательностей HCVR/LCVR, выбранную из группы, состоящей из представленных под SEQ ID NO: 14/22, SEQ ID NO: 30/38, SEQ ID NO:46/54 или SEQ ID NO: 62/70.
79. Антитело к CD63 или антигенсвязывающий фрагмент по п. 77 или 78, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент связывается с тем же эпитопом на CD63 человека, что и эталонное антитело, содержащее пару аминокислотных последовательностей HCVR/LCVR, представленную в таблице 11.
80. Фармацевтическая композиция, содержащая вектор для генной терапии по любому из пп. 19-22 и фармацевтически приемлемый носитель.
RU2019143567A 2017-06-07 2018-06-06 Композиции и способы для интернализации ферментов RU2806021C2 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762516656P 2017-06-07 2017-06-07
US62/516,656 2017-06-07
US201762574719P 2017-10-19 2017-10-19
US62/574,719 2017-10-19
US201862673098P 2018-05-17 2018-05-17
US62/673,098 2018-05-17
PCT/US2018/036306 WO2018226861A1 (en) 2017-06-07 2018-06-06 Compositions and methods for internalizing enzymes

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019143567A true RU2019143567A (ru) 2021-07-09
RU2019143567A3 RU2019143567A3 (ru) 2022-02-15
RU2806021C2 RU2806021C2 (ru) 2023-10-25

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
MA50546A (fr) 2020-09-16
TW201920678A (zh) 2019-06-01
US11208458B2 (en) 2021-12-28
JP7348844B2 (ja) 2023-09-21
US20220195011A1 (en) 2022-06-23
AU2018281280A1 (en) 2020-01-16
CA3066569A1 (en) 2018-12-13
JP2022121630A (ja) 2022-08-19
BR112019025888A2 (pt) 2020-06-30
PH12019550261A1 (en) 2020-07-13
CN110809583A (zh) 2020-02-18
RU2019143567A3 (ru) 2022-02-15
TWI820027B (zh) 2023-11-01
CO2019014682A2 (es) 2020-01-17
US20180355017A1 (en) 2018-12-13
CL2019003586A1 (es) 2020-06-05
WO2018226861A4 (en) 2019-01-24
KR20200015932A (ko) 2020-02-13
JP2020523321A (ja) 2020-08-06
WO2018226861A1 (en) 2018-12-13
EP3635009A1 (en) 2020-04-15
NZ760232A (en) 2023-05-26
TW202405021A (zh) 2024-02-01
IL271193A (en) 2020-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2018226861A4 (en) COMPOSITIONS AND METHODS FOR INTERNALIZATION OF ENZYMES
JP2020523321A5 (ru)
JP2022121630A5 (ru)
UA124734C2 (uk) Антитіло проти с5 і його застосування
JPWO2018226861A5 (ru)
US20230416409A1 (en) Anti-ceramide antibodies
JP4857396B1 (ja) 融合蛋白質
US20220054609A1 (en) Dendritic cell asgpr targeting immunotherapeutics for multiple sclerosis
CN103965363A (zh) 与pd-1和vegf高效结合的融合蛋白、其编码序列及用途
US20160031991A1 (en) Targeting vaccines for veterinary use
CN102573902A (zh) 用于基于亚单位的痘病毒疫苗的包含痘病毒衍生肽和针对抗原呈递细胞的抗体的免疫偶联物
JP4495776B1 (ja) 融合蛋白質
WO2021239838A2 (en) Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (sars-cov-2) polypeptides and uses thereof for vaccine purposes
JP2023086734A (ja) Ｉｌ－６及びｃｄ１２６を標的とするｄｎａモノクローナル抗体
ES2855973T3 (es) Nuevo anticuerpo útil en trastornos neurológicos o neurodegenerativos
JP2014037438A (ja) カバノキ花粉アレルギーの処置のための連続重複ペプチド
KR20200133233A (ko) 두부경부암의 치료
CA2884430A1 (en) Hiv vaccine compositions and methods
ES2785349T3 (es) Anticuerpos anti-ricina y sus usos
TW202043261A (zh) 包含去免疫化志賀毒素a 亞單元效應子之cd38 結合蛋白
CN110325546A (zh) 靶向流感病毒的dna单克隆抗体
US10376596B2 (en) Antimicrobial compositions comprising single domain antibodies and pseudomonas exotoxin
CN100518824C (zh) 重组人His-TT-B7-H1IgV肿瘤疫苗及其制备方法
CN110167584A (zh) 用于针对莱姆病的dna抗体构建体
CN103965364B (zh) 一种人源pdl2hsa系列融合蛋白及其制备与应用