RU2019126691A - Гуманизированная модель нарушений со стороны почек и печени - Google Patents

Гуманизированная модель нарушений со стороны почек и печени Download PDF

Info

Publication number
RU2019126691A
RU2019126691A RU2019126691A RU2019126691A RU2019126691A RU 2019126691 A RU2019126691 A RU 2019126691A RU 2019126691 A RU2019126691 A RU 2019126691A RU 2019126691 A RU2019126691 A RU 2019126691A RU 2019126691 A RU2019126691 A RU 2019126691A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
rodent
gene
agent
exon
nephropathy
Prior art date
Application number
RU2019126691A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2019126691A3 (ru
RU2772583C2 (ru
Inventor
Кишор ДЕВАЛАРАДЖА-НАРАШИМХА
Лори МОРТОН
Ифань ЛО
Цун ХУАН
Каролина МИГЕР
Сара КАЗАНОВА
Original Assignee
Регенерон Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Регенерон Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Регенерон Фармасьютикалз, Инк.
Publication of RU2019126691A publication Critical patent/RU2019126691A/ru
Publication of RU2019126691A3 publication Critical patent/RU2019126691A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2772583C2 publication Critical patent/RU2772583C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K67/00—Rearing or breeding animals, not otherwise provided for; New or modified breeds of animals
    • A01K67/027—New or modified breeds of vertebrates
    • A01K67/0275—Genetically modified vertebrates, e.g. transgenic
    • A01K67/0276—Knock-out vertebrates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K67/00—Rearing or breeding animals, not otherwise provided for; New or modified breeds of animals
    • A01K67/027—New or modified breeds of vertebrates
    • A01K67/0275—Genetically modified vertebrates, e.g. transgenic
    • A01K67/0278—Knock-in vertebrates, e.g. humanised vertebrates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/0004—Screening or testing of compounds for diagnosis of disorders, assessment of conditions, e.g. renal clearance, gastric emptying, testing for diabetes, allergy, rheuma, pancreas functions
    • A61K49/0008—Screening agents using (non-human) animal models or transgenic animal models or chimeric hosts, e.g. Alzheimer disease animal model, transgenic model for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/472—Complement proteins, e.g. anaphylatoxin, C3a, C5a
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/8509—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells for producing genetically modified animals, e.g. transgenic
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/5082—Supracellular entities, e.g. tissue, organisms
    • G01N33/5088—Supracellular entities, e.g. tissue, organisms of vertebrates
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2217/00—Genetically modified animals
    • A01K2217/05—Animals comprising random inserted nucleic acids (transgenic)
    • A01K2217/054—Animals comprising random inserted nucleic acids (transgenic) inducing loss of function
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2217/00—Genetically modified animals
    • A01K2217/07—Animals genetically altered by homologous recombination
    • A01K2217/072—Animals genetically altered by homologous recombination maintaining or altering function, i.e. knock in
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2217/00—Genetically modified animals
    • A01K2217/07—Animals genetically altered by homologous recombination
    • A01K2217/075—Animals genetically altered by homologous recombination inducing loss of function, i.e. knock out
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2217/00—Genetically modified animals
    • A01K2217/15—Animals comprising multiple alterations of the genome, by transgenesis or homologous recombination, e.g. obtained by cross-breeding
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2217/00—Genetically modified animals
    • A01K2217/20—Animal model comprising regulated expression system
    • A01K2217/206—Animal model comprising tissue-specific expression system, e.g. tissue specific expression of transgene, of Cre recombinase
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2227/00—Animals characterised by species
    • A01K2227/10—Mammal
    • A01K2227/105—Murine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2267/00—Animals characterised by purpose
    • A01K2267/03—Animal model, e.g. for test or diseases
    • A01K2267/0306—Animal model for genetic diseases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2267/00—Animals characterised by purpose
    • A01K2267/03—Animal model, e.g. for test or diseases
    • A01K2267/035—Animal model for multifactorial diseases
    • A01K2267/0368—Animal model for inflammation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2267/00—Animals characterised by purpose
    • A01K2267/03—Animal model, e.g. for test or diseases
    • A01K2267/0393—Animal model comprising a reporter system for screening tests
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/8509—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells for producing genetically modified animals, e.g. transgenic
    • C12N2015/8527—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells for producing genetically modified animals, e.g. transgenic for producing animal models, e.g. for tests or diseases
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/8509—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells for producing genetically modified animals, e.g. transgenic
    • C12N2015/8527—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells for producing genetically modified animals, e.g. transgenic for producing animal models, e.g. for tests or diseases
    • C12N2015/8536—Animal models for genetic diseases
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2800/00—Nucleic acids vectors
    • C12N2800/30—Vector systems comprising sequences for excision in presence of a recombinase, e.g. loxP or FRT
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2830/00—Vector systems having a special element relevant for transcription
    • C12N2830/008—Vector systems having a special element relevant for transcription cell type or tissue specific enhancer/promoter combination

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biodiversity & Conservation Biology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)

Claims (72)

1. Способ оценивания in vivo терапевтической эффективности средства для применения в лечении связанной с комплементом нефропатии, при этом способ предусматривает:
(a) введение средства грызуну, в геноме которого содержится замена по эндогенному локусу C3 грызуна последовательности гена грызуна, содержащей экзон гена C3, последовательностью нуклеиновой кислоты, содержащей по меньшей мере один экзон гена C3 человека, с образованием модифицированного гена C3, при этом экспрессия модифицированного гена C3 находится под контролем регуляторных элементов грызуна в эндогенном локусе C3 грызуна; и
(b) оценивание того, подавляет ли средство один или более симптомов нефропатии по сравнению с контрольными грызунами, которым не вводили средство.
2. Способ по п. 1, где грызун представляет собой мышь или крысу.
3. Способ по п. 1 или 2, где последовательность нуклеиновой кислоты, содержащая по меньшей мере один экзон гена C3 человека, содержит экзон 1 -экзон 41 гена C3 человека.
4. Способ по любому из пп. 1-3, где последовательность нуклеиновой кислоты, содержащая по меньшей мере один экзон гена C3 человека, содержит экзон 2 - экзон 41 гена C3 человека.
5. Способ по любому из пп. 1-4, где грызун представляет собой мышь, которая не способна экспрессировать белок C3 мыши.
6. Способ по любому из пп. 1-5, где грызун представляет собой мышь, у которой экспрессируется белок C5 мыши, кодируемый эндогенным геном C5 мыши.
7. Способ по любому из пп. 1-6, где средство выбрано из группы, состоящей из низкомолекулярных химических соединений, пептидов и антител.
8. Способ по п. 7, где средство представляет собой антитело.
9. Способ по п. 8, где средство представляет собой моноклональное антитело или его функциональный связывающий фрагмент.
10. Способ по п. 7, где средство представляет собой ингибиторную нуклеиновую кислоту.
11. Способ по п. 10, где ингибиторная нуклеиновая кислота выбрана из группы, состоящей из siRNA, shRNA, аптамера, антисмыслового олигонуклеотида, образующего триплекс олигонуклеотида и рибозима.
12. Способ по любому из пп. 1-11, где один или более симптомов нефропатии предусматривают спонтанную смерть.
13. Способ по любому из пп. 1-11, где один или более симптомов нефропатии предусматривают сниженный вес, сниженную плотность кости, сниженное содержание жира в организме или их комбинацию.
14. Способ по любому из пп. 1-11, где один или более симптомов нефропатии выбраны из одного или более из группы, состоящей из гломерулонефрита, базофильных канальцев, склеротических клубочков, расширенных канальцев с белковыми цилиндрами, расширения мезангиального матрикса, гипертрофии клубочков и мононуклеарного воспаления интерстиция.
15. Способ по любому из пп. 1-11, где один или более симптомов нефропатии предусматривают отложение белка С3 в почке.
16. Способ по любому из пп. 1-11, где один или более симптомов нефропатии предусматривают отложение мембраноатакующих комплексов C5b-9 в почке.
17. Способ по любому из пп. 1-11, где один или более симптомов нефропатии предусматривают один или более из повышенного уровня азота мочевины крови (BUN), липазы в сыворотке крови, цистатина C в сыворотке крови или липопротеинов, отличных от липопротеинов высокой плотности, в сыворотке крови.
18. Способ по любому из пп. 1-11, где один или более симптомов нефропатии предусматривают повышенный уровень альбумина или C5a в моче.
19. Способ по любому из пп. 1-11, где один или более симптомов нефропатии оценивают с помощью определения экспрессии одного или более сигнатурных генов нефропатии.
20. Способ оценивания in vivo терапевтической эффективности средства для применения в лечении фиброза печени, при этом способ предусматривает:
(a) введение средства грызуну, который характеризуется заменой по эндогенному локусу C3 грызуна последовательности гена грызуна, содержащей экзон гена C3, последовательностью нуклеиновой кислоты, содержащей по меньшей мере один экзон гена C3 человека, с образованием модифицированного гена C3, при этом экспрессия модифицированного гена C3 находится под контролем регуляторных элементов грызуна в эндогенном локусе C3 грызуна; и
(b) оценивание того, подавляет ли средство один или более симптомов фиброза печени по сравнению с контрольными грызунами, которым не вводили средство.
21. Способ по п. 20, где грызун представляет собой мышь или крысу.
22. Способ по п. 20 или 21, где последовательность нуклеиновой кислоты, содержащая по меньшей мере один экзон гена C3 человека, содержит экзон 1 - экзон 41 гена C3 человека.
23. Способ по любому из пп. 20-22, где последовательность нуклеиновой кислоты, содержащая по меньшей мере один экзон гена C3 человека, содержит экзон 2 - экзон 41 гена C3 человека.
24. Способ по любому из пп. 20-23, где грызун представляет собой мышь, которая не способна экспрессировать белок C3 мыши.
25. Способ по любому из пп. 20-23, где грызун представляет собой мышь, у которой экспрессируется белок C5 мыши, кодируемый эндогенным геном C5 мыши.
26. Способ по любому из пп. 20-25, где средство выбрано из группы, состоящей из низкомолекулярных химических соединений, пептидов и антител.
27. Способ по п. 26, где средство представляет собой антитело.
28. Способ по п. 27, где средство представляет собой моноклональное антитело или его функциональный связывающий фрагмент.
29. Способ по п. 26, где средство представляет собой ингибиторную нуклеиновую кислоту.
30. Способ по п. 29, где ингибиторная нуклеиновая кислота выбрана из группы, состоящей из siRNA, shRNA, аптамера, антисмыслового олигонуклеотида, образующего триплекс олигонуклеотида и рибозима.
31. Способ по любому из пп. 20-30, где один или более симптомов фиброза печени представляют собой один или более из повышенного уровня аланинаминотрансферазы (ALT), аспартатаминотрансферазы (AST) или щелочной фосфатазы (ALP).
32. Способ по любому из пп. 20-30, где один или более симптомов фиброза печени оценивают с помощью определения экспрессии одного или более сигнатурных генов фиброза печени.
33. Способ идентификации средства, которое подавляет симптом связанной с комплементом нефропатии у грызуна, в геноме которого содержится замена по эндогенному локусу C3 грызуна последовательности гена грызуна, кодирующей экзон гена C3, последовательностью нуклеиновой кислоты, содержащей по меньшей мере один экзон гена C3 человека, с образованием модифицированного гена C3, при этом экспрессия модифицированного гена C3 находится под контролем регуляторных элементов грызуна в эндогенном локусе C3 грызуна, при этом способ предусматривает: (a) введение средства грызуну и (b) идентификацию средства в качестве средства, которое подавляет симптом связанной с комплементом нефропатии, если средство подавляет один или более симптомов связанной с комплементом нефропатии у грызуна.
34. Модель связанной с комплементом нефропатии у человека на грызуне, характеризующаяся наличием модифицированного гена C3 в эндогенном локусе C3 грызуна, где модифицированный ген C3 содержит последовательность нуклеиновой кислоты, содержащую по меньшей мере один экзон гена C3 человека, и при этом экспрессия модифицированного гена C3 находится под контролем регуляторных элементов грызуна в эндогенном локусе C3 грызуна.
35. Модель на грызуне по п. 34, где последовательность нуклеиновой кислоты функционально связана с промотором эндогенного С3 мыши в локусе С3 грызуна.
36. Модель на грызуне для оценивания терапевтической эффективности кандидатного терапевтического средства для подавления симптома связанной с комплементом нефропатии, включающая (a) грызуна, который характеризуется заменой по эндогенному локусу C3 грызуна последовательности гена грызуна, содержащей экзон гена C3, последовательностью нуклеиновой кислоты, содержащей по меньшей мере один экзон гена C3 человека, с образованием модифицированного гена C3, при этом экспрессия модифицированного гена C3 находится под контролем регуляторных элементов грызуна в эндогенном локусе C3 грызуна, где у грызуна проявляется один или более симптомов связанной с комплементом нефропатии; и (b) одно или более кандидатных терапевтических средств.
37. Способ идентификации средства, которое подавляет фиброз печени у грызуна, в геноме которого содержится замена по эндогенному локусу C3 грызуна последовательности гена грызуна, содержащей экзон гена C3, последовательностью нуклеиновой кислоты, содержащей по меньшей мере один экзон гена C3 человека, с образованием модифицированного гена C3, при этом экспрессия модифицированного гена C3 находится под контролем регуляторных элементов грызуна в эндогенном локусе C3 грызуна, при этом способ предусматривает: (a) введение средства грызуну и (b) идентификацию средства в качестве средства, которое подавляет фиброз печени, если средство подавляет один или более симптомов фиброза печени у грызуна.
38. Модель фиброза печени у человека на грызуне, где в геноме грызуна содержится модифицированный ген C3 в эндогенном локусе C3 грызуна, где модифицированный ген C3 содержит последовательность нуклеиновой кислоты, содержащую по меньшей мере один экзон гена C3 человека, и при этом экспрессия модифицированного гена C3 находится под контролем регуляторных элементов грызуна в эндогенном локусе C3 грызуна.
39. Модель на грызуне по п. 38, где последовательность нуклеиновой кислоты функционально связана с промотором эндогенного С3 мыши в локусе С3 грызуна.
40. Модель на грызуне для оценивания терапевтической эффективности кандидатного терапевтического средства для подавления симптома фиброза печени, включающая (a) грызуна, в геноме которого содержится замена по эндогенному локусу C3 грызуна последовательности гена грызуна, содержащей экзон гена C3, последовательностью нуклеиновой кислоты, содержащей по меньшей мере один экзон гена C3 человека, с образованием модифицированного гена C3, при этом экспрессия модифицированного гена C3 находится под контролем регуляторных элементов грызуна в эндогенном локусе C3 грызуна, где у грызуна проявляется один или более симптомов связанной с комплементом нефропатии; и (b) одно или более кандидатных терапевтических средств.
41. Способ лечения индивидуума, у которого диагностирована связанная с комплементом нефропатия, предусматривающий введение клинически эффективного количества терапевтического средства, которое подавляет экспрессию или активность C5 или которое подавляет активность C3b.
42. Способ по п. 41, где введение обеспечивает улучшение функции почек по сравнению с индивидуумами, у которых диагностирована связанная с комплементом нефропатия, которым не вводили терапевтическое средство.
43. Способ по п. 41, где улучшенная функция почек предусматривает одно или более из сниженной концентрации азота мочевины крови (BUN), сниженной концентрации цистатина С в сыворотке крови и/или сниженной концентрации C5a в моче.
44. Способ по п. 41, где введение обеспечивает уменьшение образования MAC в клубочках по сравнению с индивидуумами, у которых диагностирована связанная с комплементом нефропатия, которым не вводили терапевтическое средство.
45. Способ по п. 41, где введение обеспечивает уменьшение инфильтрации иммунными клетками в почках индивидуума по сравнению с индивидуумами, у которых диагностирована связанная с комплементом нефропатия, которым не вводили терапевтическое средство, которое подавляет экспрессию или активность C5.
46. Способ по п. 45, где иммунная клетка представляет собой нейтрофил или макрофаг, которые инфильтрируют клубочек.
47. Способ по п. 41, где введение обеспечивает уменьшение размера клубочка и/или расширения мезангиального матрикса в почках индивидуума по сравнению с индивидуумами, у которых диагностирована связанная с комплементом нефропатия, которым не вводили терапевтическое средство.
48. Способ по любому из пп. 41-47, где терапевтическое средство подавляет экспрессию или активность C5.
49. Способ по п. 48, где уровень BUN снижается у индивидуума на приблизительно 10-50%.
50. Способ по п. 48, где концентрация цистатина С в сыворотке крови снижается у индивидуума на приблизительно 10-60%.
51. Способ по п. 48, где концентрация C5a в моче снижается у индивидуума на приблизительно 40-85%.
52. Способ по п. 48, где образование MAC уменьшается на приблизительно 5-20% у индивидуума.
53. Способ по п. 48, где инфильтрация клубочка нейтрофилами уменьшается на приблизительно 50-100%.
54. Способ по п. 48, где инфильтрация интерстиция макрофагами уменьшается на приблизительно 30-70%.
55. Способ по п. 48, где размер клубочка и/или расширение мезангиального матрикса уменьшается на приблизительно 15-30%.
56. Способ по любому из пп. 41-55, где связанная с комплементом нефропатия представляет собой атипичный гемолитико-уремический синдром (aHUS) или С3-гломерулопатию (C3G).
57. Способ по п. 56, где C3G предусматривает болезнь плотного осадка (DDD) или C3-гломерулонефрит (C3GN).
58. Способ по любому из пп. 41-55, где терапевтическое средство подавляет экспрессию или активность C5 и выбрано из группы, состоящей из антитела, ингибиторной нуклеиновой кислоты, отличного от антитела связывающего полипептида, низкомолекулярного химического соединения и их комбинации.
59. Способ по п. 58, где ингибиторная нуклеиновая кислота выбрана из группы, состоящей из антисмыслового олигонуклеотида, siRNA, microRNA (miR) и рибозима.
60. Способ по любому из пп. 41-47, где терапевтическое средство, которое подавляет активность C3b, представляет собой одно или более из антитела, отличного от антитела связывающего полипептида или низкомолекулярного химического соединения.
61. Способ по п. 58 или 60, где терапевтическое средство представляет собой антитело или его функциональный фрагмент.
62. Способ по п. 61, где антитело представляет собой моноклональное антитело или поликлональное антитело.
63. Способ по п. 61 или 62, где антитело выбрано из группы, состоящей из человеческих антител, гуманизированных антител, антител, модифицированных последовательностями верблюжьих, химерных антител, CDR-привитых антител, одноцепочечных Fv (scFv), связанных дисульфидной связью Fv (sdFv), Fab-фрагментов и F(ab')-фрагментов.
64. Способ по любому из пп. 61-63, где индивидууму вводят приблизительно 50 мг/кг антитела к C5.
65. Способ по любому из пп. 61-64, где индивидууму вводят антитело к C5 три раза в неделю.
66. Способ по любому из пп. 61-65, где индивидууму вводят антитело к C5 в течение приблизительно 9 недель.
67. Антитело к C3 для применения в лечении связанной с комплементом нефропатии или фиброза печени.
68. Антитело к C5 для применения в лечении связанной с комплементом нефропатии или фиброза печени.
RU2019126691A 2017-02-27 2018-02-26 Гуманизированная модель нарушений со стороны почек и печени RU2772583C2 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762464262P 2017-02-27 2017-02-27
US62/464,262 2017-02-27
US201762529916P 2017-07-07 2017-07-07
US62/529,916 2017-07-07
US201762583780P 2017-11-09 2017-11-09
US62/583,780 2017-11-09
PCT/US2018/019651 WO2018157027A1 (en) 2017-02-27 2018-02-26 Humanized model of kidney and liver disorders

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019126691A true RU2019126691A (ru) 2021-03-29
RU2019126691A3 RU2019126691A3 (ru) 2021-10-04
RU2772583C2 RU2772583C2 (ru) 2022-05-23

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
KR102602199B1 (ko) 2023-11-15
SG11201907606XA (en) 2019-09-27
AU2018225745B2 (en) 2023-12-07
EP3585445B1 (en) 2024-02-07
WO2018157027A1 (en) 2018-08-30
JP2020510827A (ja) 2020-04-09
MX2019010219A (es) 2020-02-07
KR20190122231A (ko) 2019-10-29
US10765762B2 (en) 2020-09-08
CA3054167A1 (en) 2018-08-30
RU2019126691A3 (ru) 2021-10-04
AU2018225745A1 (en) 2019-09-19
SG10202111663PA (en) 2021-12-30
EP3585445C0 (en) 2024-02-07
JP7169979B2 (ja) 2022-11-11
EP3585445A1 (en) 2020-01-01
US20180243450A1 (en) 2018-08-30
IL268748A (en) 2019-10-31
CN110494168A (zh) 2019-11-22
CN110494168B (zh) 2023-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI826364B (zh) 活性抑制劑於發炎性疾病之治療
US20210230300A1 (en) Inhibitors of shp2
Sivaskandarajah et al. Vegfa protects the glomerular microvasculature in diabetes
JP2020510827A5 (ru)
JP7404230B2 (ja) ネトーシスおよび好中球活性化を処置するための方法
AU2018225745A1 (en) Humanized model of kidney and liver disorders
JP5978362B2 (ja) 心血管疾患、および２型糖尿病などの代謝疾患の治療のためのｎｋｇ２ｄ阻害剤の使用
JP2022521591A (ja) 腎障害の治療
JP2020536902A5 (ru)
AU2022218493A1 (en) Compounds and compositions useful for treating or preventing cancer metastasis, and methods using same
US8980261B2 (en) Treatment of angiogenesis disorders
Huby et al. The RenTg mice: a powerful tool to study renin-dependent chronic kidney disease
EP2632950B1 (en) Antibody binding to fibronectin-eda for preventing myocardial infarction-related complications
JP2013503162A (ja) 乳癌の治療を目的としたｐａｘ２ターゲティング
Eleftheriou et al. Compound genetically engineered mouse models of cancer reveal dual targeting of ALK1 and endoglin as a synergistic opportunity to impinge on angiogenic TGF-β signaling
RU2017120031A (ru) Способ лечения или предотвращения инсульта
TWI576112B (zh) 巨噬細胞發炎蛋白－１β（ＭＩＰ－１β）抑制劑用以保護胰臟及防止血糖升高的用途
US20220275105A1 (en) Neutralizing granzyme b for providing cardioprotection in a subject who experienced a myocardial infarction
Qian et al. Inhibition of WISE preserves renal allograft function
WO2021167949A1 (en) Compositions and methods for treating liver disease
US20210130446A1 (en) Compositions and methods for treating liver disease
CN113167801A (zh) Cd146及其在纤维化的诊断和治疗中作为生物标志物和治疗靶点的用途
Burman et al. Aurintricarboxylic acid protects isoproterenol induced left ventricular hypertrophy by modulating TWEAK signaling
AU2022216290A1 (en) Biomarker for assessing the risk of developing acute covid-19 and post-acute covid-19
US20110110953A1 (en) Compound and method for treatment of chronic transplant rejection