RU2018127385A - Модуляторы фактора в комплемента - Google Patents

Claims (114)

1. Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 8-80 связанных нуклеозидов, которые комплементарны нуклеотидным основаниям в пределах положений 30-49, 48-63, 150-169, 151-170, 152-171, 154-169, 154-173, 156-171, 156-175, 157-176, 158-173, 158-177, 480-499, 600-619, 638-657, 644-663, 738-757, 1089-1108, 1135-1154, 1141-1160, 1147-1166, 1150-1169, 1153-1172, 1159-1178, 1162-1181, 1165-1184, 1171-1186, 1171-1190, 1173-1188, 1173-1192, 1175-1190, 1175-1194, 1177-1196, 1183-1202, 1208-1227, 1235-1254, 1298-1317, 1304-1323, 1310-1329, 1316-1335, 1319-1338, 1322-1341, 1328-1347, 1349-1368, 1355-1374, 1393-1412, 1396-1415, 1399-1418, 1405-1424, 1421-1440, 1621-1640, 1646-1665, 1646-1665, 1647-1666, 1689-1708, 1749-1768, 1763-1782, 1912-1931, 2073-2092, 2085-2104, 2166-2185, 2172-2191, 2189-2208, 2191-2210, 2193-2212, 2195-2210, 2195-2214, 2196-2215, 2197-2212, 2197-2216, 2202-2221, 2223-2238, 2223-2242, 2225-2240, 2226-2245, 2227-2242, 2227-2246, 2238-2257, 2241-2260, 2267-2286, 2361-2380, 2388-2407, 2397-2416, 2448-2467, 2453-2472, 2455-2474, 2457-2472, 2457-2476, 2459-2474, 2459-2478, 2461-2476, 2461-2480, 2532-2551, 2550-2569, 2551-2566, 2551-2570, 2552-2568, 2552-2570, 2552-2571, 2553-2568, 2553-2570, 2553-2571, 2553-2572, 2554-2571, 2554-2572, 2554-2573, 2555-2570, 2555-2572, 2555-2574, 2556-2573, 2556-2574, 2556-2575, 2557-2573, 2557-2574, 2557-2575, 2557-2576, 2558-2575, 2558-2576, 2558-2577, 2559-2576, 2559-2577, 2559-2578, 2560-2577, 2560-2578, 2560-2579, 2561-2576, 2561-2578, 2561-2579, 2561-2580, 2562-2577, 2562-2579, 2562-2581, 2563-2578, 2563-2580, 2563-2582, 2564-2581, 2564-2583, 2565-2584, 2566-2583, 2566-2585, 2567-2582, 2567-2584, 2567-2586, 2568-2583, 2568-2585, 2568-2587, 2569-2586, 2569-2588, 2570-2585, 2570-2587, 2570-2589, 2571-2586, 2571-2588, 2571-2590, 2572-2589, 2572-2590, 2572-2591, 2573-2590, 2573-2592, 2574-2590, 2574-2591, 2574-2593, 2575-2590, 2575-2591, 2575-2592, 2575-2594, 2576-2593, 2576-2595, 2577-2594, 2577-2595, 2577-2596, 2578-2594, 2578-2596, 2578-2597, 2579-2598, 2580-2596, 2580-2597, 2580-2598, 2580-2599, 2581-2597, 2581-2598, 2581-2599, 2581-2600, 2582-2598, 2582-2599, 2582-2600, 2582-2601, 2583-2599, 2583-2600, 2583-2601, 2583-2602, 2584-2600, 2584-2601, 2584-2602, 2584-2603, 2585-2601, 2585-2603, 2585-2604, 2586-2601, 2586-2602, 2586-2604, 2586-2605, 2587-2602, 2587-2603, 2587-2605, 2587-2606, 2588-2603, 2588-2604, 2588-2605, 2588-2606, 2588-2607, 2589-2604, 2589-2605, 2589-2606, 2589-2607, 2589-2608, 2590-2605, 2590-2606, 2590-2607, 2590-2608, 2590-2609, 2590-2609, 2591-2607, 2591-2608, 2591-2609, 2591-2610, 2592-2607, 2592-2608, 2592-2609, 2592-2610, 2592-2611, 2593-2608, 2593-2609, 2593-2610, 2593-2612, 2594-2609, 2594-2610, 2594-2611, 2594-2612, 2594-2613, 2595-2610, 2595-2611, 2595-2612, 2595-2613, 2595-2614, 2596-2611, 2596-2612, 2596-2613, 2596-2614, 2596-2615, 2597-2612, 2597-2612, 2597-2613, 2597-2614, 2597-2615, 2597-2616, 2598-2613, 2598-2614, 2598-2615, 2598-2616, 2598-2617, 2599-2614, 2599-2615, 2599-2616, 2599-2617, 2599-2618, 2600-2615, 2600-2616, 2600-2617, 2600-2618, 2600-2619, 2601-2616, 2601-2617, 2601-2618, 2601-2619, 2601-2620, 2602-2617, 2602-2618, 2602-2619, 2602-2620, 2602-2621, 2603-2618, 2603-2619, 2603-2620, 2603-2621, 2603-2622, 2604-2619, 2604-2620, 2604-2621, 2604-2622, 2604-2623, 2605-2620, 2605-2621, 2605-2622, 2605-2623, 2605-2624, 2606-2621, 2606-2622, 2606-2623, 2606-2624, 2606-2625, 2607-2622, 2607-2623, 2607-2624, 2607-2625, 2607-2626, 2608-2623, 2608-2624, 2608-2625, 2608-2626, 2608-2627, 2609-2624, 2609-2625, 2609-2626, 2609-2627, 2609-2628, 2610-2625, 2610-2626, 2610-2627, 2610-2628, 2610-2629, 2611-2626, 2611-2627, 2611-2628, 2611-2629, 2611-2630, 2612-2627, 2612-2628, 2612-2629, 2612-2630, 2612-2631, 2613-2628, 2613-2629, 2613-2630, 2613-2631, 2614-2629, 2614-2630, 2614-2631, 2615-2630, 2615-2631 или 2616-2631 последовательности SEQ ID NO: 1, при этом указанный модифицированный олигонуклеотид по меньшей мере на 85%, 90%, 95% или 100% комплементарен SEQ ID NO: 1.

2. Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 8-80 связанных нуклеозидов, имеющий последовательность нуклеотидных оснований, содержащую часть из по меньшей мере 8 смежных нуклеотидных оснований, на 100% комплементарную имеющей равную длину части из нуклеотидных оснований в положениях 30-49, 48-63, 150-169, 151-170, 152-171, 154-169, 154-173, 156-171, 156-175, 157-176, 158-173, 158-177, 480-499, 600-619, 638-657, 644-663, 738-757, 1089-1108, 1135-1154, 1141-1160, 1147-1166, 1150-1169, 1153-1172, 1159-1178, 1162-1181, 1165-1184, 1171-1186, 1171-1190, 1173-1188, 1173-1192, 1175-1190, 1175-1194, 1177-1196, 1183-1202, 1208-1227, 1235-1254, 1298-1317, 1304-1323, 1310-1329, 1316-1335, 1319-1338, 1322-1341, 1328-1347, 1349-1368, 1355-1374, 1393-1412, 1396-1415, 1399-1418, 1405-1424, 1421-1440, 1621-1640, 1646-1665, 1646-1665, 1647-1666, 1689-1708, 1749-1768, 1763-1782, 1912-1931, 2073-2092, 2085-2104, 2166-2185, 2172-2191, 2189-2208, 2191-2210, 2193-2212, 2195-2210, 2195-2214, 2196-2215, 2197-2212, 2197-2216, 2202-2221, 2223-2238, 2223-2242, 2225-2240, 2226-2245, 2227-2242, 2227-2246, 2238-2257, 2241-2260, 2267-2286, 2361-2380, 2388-2407, 2397-2416, 2448-2467, 2453-2472, 2455-2474, 2457-2472, 2457-2476, 2459-2474, 2459-2478, 2461-2476, 2461-2480, 2532-2551, 2550-2569, 2551-2566, 2551-2570, 2552-2568, 2552-2570, 2552-2571, 2553-2568, 2553-2570, 2553-2571, 2553-2572, 2554-2571, 2554-2572, 2554-2573, 2555-2570, 2555-2572, 2555-2574, 2556-2573, 2556-2574, 2556-2575, 2557-2573, 2557-2574, 2557-2575, 2557-2576, 2558-2575, 2558-2576, 2558-2577, 2559-2576, 2559-2577, 2559-2578, 2560-2577, 2560-2578, 2560-2579, 2561-2576, 2561-2578, 2561-2579, 2561-2580, 2562-2577, 2562-2579, 2562-2581, 2563-2578, 2563-2580, 2563-2582, 2564-2581, 2564-2583, 2565-2584, 2566-2583, 2566-2585, 2567-2582, 2567-2584, 2567-2586, 2568-2583, 2568-2585, 2568-2587, 2569-2586, 2569-2588, 2570-2585, 2570-2587, 2570-2589, 2571-2586, 2571-2588, 2571-2590, 2572-2589, 2572-2590, 2572-2591, 2573-2590, 2573-2592, 2574-2590, 2574-2591, 2574-2593, 2575-2590, 2575-2591, 2575-2592, 2575-2594, 2576-2593, 2576-2595, 2577-2594, 2577-2595, 2577-2596, 2578-2594, 2578-2596, 2578-2597, 2579-2598, 2580-2596, 2580-2597, 2580-2598, 2580-2599, 2581-2597, 2581-2598, 2581-2599, 2581-2600, 2582-2598, 2582-2599, 2582-2600, 2582-2601, 2583-2599, 2583-2600, 2583-2601, 2583-2602, 2584-2600, 2584-2601, 2584-2602, 2584-2603, 2585-2601, 2585-2603, 2585-2604, 2586-2601, 2586-2602, 2586-2604, 2586-2605, 2587-2602, 2587-2603, 2587-2605, 2587-2606, 2588-2603, 2588-2604, 2588-2605, 2588-2606, 2588-2607, 2589-2604, 2589-2605, 2589-2606, 2589-2607, 2589-2608, 2590-2605, 2590-2606, 2590-2607, 2590-2608, 2590-2609, 2590-2609, 2591-2607, 2591-2608, 2591-2609, 2591-2610, 2592-2607, 2592-2608, 2592-2609, 2592-2610, 2592-2611, 2593-2608, 2593-2609, 2593-2610, 2593-2612, 2594-2609, 2594-2610, 2594-2611, 2594-2612, 2594-2613, 2595-2610, 2595-2611, 2595-2612, 2595-2613, 2595-2614, 2596-2611, 2596-2612, 2596-2613, 2596-2614, 2596-2615, 2597-2612, 2597-2612, 2597-2613, 2597-2614, 2597-2615, 2597-2616, 2598-2613, 2598-2614, 2598-2615, 2598-2616, 2598-2617, 2599-2614, 2599-2615, 2599-2616, 2599-2617, 2599-2618, 2600-2615, 2600-2616, 2600-2617, 2600-2618, 2600-2619, 2601-2616, 2601-2617, 2601-2618, 2601-2619, 2601-2620, 2602-2617, 2602-2618, 2602-2619, 2602-2620, 2602-2621, 2603-2618, 2603-2619, 2603-2620, 2603-2621, 2603-2622, 2604-2619, 2604-2620, 2604-2621, 2604-2622, 2604-2623, 2605-2620, 2605-2621, 2605-2622, 2605-2623, 2605-2624, 2606-2621, 2606-2622, 2606-2623, 2606-2624, 2606-2625, 2607-2622, 2607-2623, 2607-2624, 2607-2625, 2607-2626, 2608-2623, 2608-2624, 2608-2625, 2608-2626, 2608-2627, 2609-2624, 2609-2625, 2609-2626, 2609-2627, 2609-2628, 2610-2625, 2610-2626, 2610-2627, 2610-2628, 2610-2629, 2611-2626, 2611-2627, 2611-2628, 2611-2629, 2611-2630, 2612-2627, 2612-2628, 2612-2629, 2612-2630, 2612-2631, 2613-2628, 2613-2629, 2613-2630, 2613-2631, 2614-2629, 2614-2630, 2614-2631, 2615-2630, 2615-2631 или 2616-2631 последовательности SEQ ID NO:1, при этом указанная последовательность нуклеотидных оснований указанного модифицированного олигонуклеотида по меньшей мере на 85%, 90%, 95% или 100% комплементарна SEQ ID NO: 1.

3. Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 8-80 связанных нуклеозидов, которые комплементарны нуклеотидным основаниям в пределах положений 1608-1627, 1685-1704, 1686-1705, 1751-1770, 1769-1784, 1871-1890, 1872-1891, 1873-1892, 1875-1890, 1875-1894, 1877-1892, 1877-1896, 1878-1897, 1879-1894, 1879-1898, 2288-2307, 2808-2827, 2846-2865, 2852-2871, 2946-2965, 3773-3792, 3819-3838, 3825-3844, 3831-3850, 3834-3853, 3837-3856, 3843-3862, 4151-4166, 4151-4170, 4153-4172, 4159-4178, 4184-4203, 4211-4230, 4609-4628, 4612-4631, 4615-4634, 4621-4640, 4642-4661, 4648-4667, 4686-4705, 4689-4708, 4692-4711, 4698-4717, 4714-4733, 5270-5289, 5295-5314, 5296-5315, 5830-5849, 5890-5909, 5904-5923, 6406-6425, 6662-6681, 6674-6693, 6954-6973, 6960-6979, 6977-6996, 6979-6998, 6981-7000, 6983-6998, 6983-7002, 6984-7003, 6985-7000, 6985-7004, 6990-7009, 7122-7141, 7125-7144, 7151-7170, 7353-7372, 7362-7381, 7683-7702, 7688-7707, 7690-7709, 7692-7707, 7692-7711, 7694-7709, 7694-7713, 7696-7711, 7696-7715, 7767-7786, 7785-7804, 7786-7801, 7787-7803, 7787-7805, 7787-7806, 7788-7803, 7788-7805, 7788-7806, 7788-7807, 7789-7806, 7789-7807, 7789-7808, 7790-7805, 7790-7807, 7790-7809, 7791-7808, 7791-7809, 7791-7810, 7792-7808, 7792-7809, 7792-7810, 7792-7811, 7793-7810, 7793-7811, 7793-7812, 7794-7811, 7794-7812, 7794-7813, 7795-7812, 7795-7813, 7795-7814, 7796-7811, 7796-7813, 7796-7814, 7796-7815, 7797-7812, 7797-7814, 7797-7816, 7798-7813, 7798-7815, 7798-7817, 7799-7816, 7799-7818, 7800-7819, 7801-7818, 7801-7820, 7802-7817, 7802-7819, 7802-7821, 7803-7818, 7803-7820, 7803-7822, 7804-7821, 7804-7823, 7805-7820, 7805-7822, 7805-7824, 7806-7821, 7806-7823, 7806-7825, 7807-7824, 7807-7825, 7807-7826, 7808-7825, 7808-7827, 7809-7825, 7809-7826, 7809-7828, 7810-7825, 7810-7826, 7810-7827, 7810-7829, 7811-7828, 7811-7830, 7812-7829, 7812-7830, 7812-7831, 7813-7829, 7813-7831, 7813-7832, 7814-7833, 7815-7831, 7815-7832, 7815-7833, 7815-7834, 7816-7832, 7816-7833, 7816-7834, 7816-7835, 7817-7833, 7817-7834, 7817-7835, 7817-7836, 7818-7834, 7818-7835, 7818-7836, 7818-7837, 7819-7835, 7819-7836, 7819-7837, 7819-7838, 7820-7836, 7820-7838, 7820-7839, 7821-7836, 7821-7837, 7821-7839, 7821-7840, 7822-7837, 7822-7838, 7822-7840, 7822-7841, 7823-7838, 7823-7839, 7823-7839, 7823-7840, 7823-7841, 7823-7842, 7824-7839, 7824-7840, 7824-7840, 7824-7841, 7824-7842, 7824-7843, 7825-7840, 7825-7841, 7825-7842, 7825-7843, 7825-7844, 7826-7842, 7826-7843, 7826-7844, 7826-7845, 7827-7842, 7827-7843, 7827-7844, 7827-7845, 7827-7846, 7828-7843, 7828-7844, 7828-7845, 7828-7847, 7829-7844, 7829-7845, 7829-7846, 7829-7847, 7829-7848, 7830-7845, 7830-7846, 7830-7847, 7830-7848, 7830-7849, 7831-7846, 7831-7847, 7831-7848, 7831-7849, 7831-7850, 7832-7847, 7832-7848, 7832-7849, 7832-7850, 7832-7851, 7833-7848, 7833-7849, 7833-7850, 7833-7851, 7833-7852, 7834-7849, 7834-7850, 7834-7851, 7834-7852, 7834-7853, 7835-7850, 7835-7851, 7835-7852, 7835-7853, 7835-7854, 7836-7851, 7836-7852, 7836-7853, 7836-7854, 7836-7855, 7837-7852, 7837-7853, 7837-7854, 7837-7855, 7837-7856, 7838-7853, 7838-7854, 7838-7855, 7838-7856, 7838-7857, 7839-7854, 7839-7855, 7839-7856, 7839-7857, 7839-7858, 7840-7855, 7840-7856, 7840-7857, 7840-7858, 7840-7859, 7841-7856, 7841-7857, 7841-7858, 7841-7859, 7841-7860, 7842-7857, 7842-7858, 7842-7859, 7842-7860, 7842-7861, 7843-7858, 7843-7859, 7843-7860, 7843-7861, 7843-7862, 7844-7859, 7844-7860, 7844-7861, 7844-7862, 7845-7860, 7845-7861, 7845-7862, 7846-7861 или 7846-7862 последовательности SEQ ID NO: 2, при этом указанный модифицированный олигонуклеотид по меньшей мере на 85%, 90%, 95% или 100% комплементарен SEQ ID NO: 2.

4. Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 8-80 связанных нуклеозидов, имеющий последовательность нуклеотидных оснований, содержащую часть из по меньшей мере 8 смежных нуклеотидных оснований, на 100 % комплементарную имеющей равную длину части из нуклеотидных оснований в положениях 1608-1627, 1685-1704, 1686-1705, 1751-1770, 1769-1784, 1871-1890, 1872-1891, 1873-1892, 1875-1890, 1875-1894, 1877-1892, 1877-1896, 1878-1897, 1879-1894, 1879-1898, 2288-2307, 2808-2827, 2846-2865, 2852-2871, 2946-2965, 3773-3792, 3819-3838, 3825-3844, 3831-3850, 3834-3853, 3837-3856, 3843-3862, 4151-4166, 4151-4170, 4153-4172, 4159-4178, 4184-4203, 4211-4230, 4609-4628, 4612-4631, 4615-4634, 4621-4640, 4642-4661, 4648-4667, 4686-4705, 4689-4708, 4692-4711, 4698-4717, 4714-4733, 5270-5289, 5295-5314, 5296-5315, 5830-5849, 5890-5909, 5904-5923, 6406-6425, 6662-6681, 6674-6693, 6954-6973, 6960-6979, 6977-6996, 6979-6998, 6981-7000, 6983-6998, 6983-7002, 6984-7003, 6985-7000, 6985-7004, 6990-7009, 7122-7141, 7125-7144, 7151-7170, 7353-7372, 7362-7381, 7683-7702, 7688-7707, 7690-7709, 7692-7707, 7692-7711, 7694-7709, 7694-7713, 7696-7711, 7696-7715, 7767-7786, 7785-7804, 7786-7801, 7787-7803, 7787-7805, 7787-7806, 7788-7803, 7788-7805, 7788-7806, 7788-7807, 7789-7806, 7789-7807, 7789-7808, 7790-7805, 7790-7807, 7790-7809, 7791-7808, 7791-7809, 7791-7810, 7792-7808, 7792-7809, 7792-7810, 7792-7811, 7793-7810, 7793-7811, 7793-7812, 7794-7811, 7794-7812, 7794-7813, 7795-7812, 7795-7813, 7795-7814, 7796-7811, 7796-7813, 7796-7814, 7796-7815, 7797-7812, 7797-7814, 7797-7816, 7798-7813, 7798-7815, 7798-7817, 7799-7816, 7799-7818, 7800-7819, 7801-7818, 7801-7820, 7802-7817, 7802-7819, 7802-7821, 7803-7818, 7803-7820, 7803-7822, 7804-7821, 7804-7823, 7805-7820, 7805-7822, 7805-7824, 7806-7821, 7806-7823, 7806-7825, 7807-7824, 7807-7825, 7807-7826, 7808-7825, 7808-7827, 7809-7825, 7809-7826, 7809-7828, 7810-7825, 7810-7826, 7810-7827, 7810-7829, 7811-7828, 7811-7830, 7812-7829, 7812-7830, 7812-7831, 7813-7829, 7813-7831, 7813-7832, 7814-7833, 7815-7831, 7815-7832, 7815-7833, 7815-7834, 7816-7832, 7816-7833, 7816-7834, 7816-7835, 7817-7833, 7817-7834, 7817-7835, 7817-7836, 7818-7834, 7818-7835, 7818-7836, 7818-7837, 7819-7835, 7819-7836, 7819-7837, 7819-7838, 7820-7836, 7820-7838, 7820-7839, 7821-7836, 7821-7837, 7821-7839, 7821-7840, 7822-7837, 7822-7838, 7822-7840, 7822-7841, 7823-7838, 7823-7839, 7823-7839, 7823-7840, 7823-7841, 7823-7842, 7824-7839, 7824-7840, 7824-7840, 7824-7841, 7824-7842, 7824-7843, 7825-7840, 7825-7841, 7825-7842, 7825-7843, 7825-7844, 7826-7842, 7826-7843, 7826-7844, 7826-7845, 7827-7842, 7827-7843, 7827-7844, 7827-7845, 7827-7846, 7828-7843, 7828-7844, 7828-7845, 7828-7847, 7829-7844, 7829-7845, 7829-7846, 7829-7847, 7829-7848, 7830-7845, 7830-7846, 7830-7847, 7830-7848, 7830-7849, 7831-7846, 7831-7847, 7831-7848, 7831-7849, 7831-7850, 7832-7847, 7832-7848, 7832-7849, 7832-7850, 7832-7851, 7833-7848, 7833-7849, 7833-7850, 7833-7851, 7833-7852, 7834-7849, 7834-7850, 7834-7851, 7834-7852, 7834-7853, 7835-7850, 7835-7851, 7835-7852, 7835-7853, 7835-7854, 7836-7851, 7836-7852, 7836-7853, 7836-7854, 7836-7855, 7837-7852, 7837-7853, 7837-7854, 7837-7855, 7837-7856, 7838-7853, 7838-7854, 7838-7855, 7838-7856, 7838-7857, 7839-7854, 7839-7855, 7839-7856, 7839-7857, 7839-7858, 7840-7855, 7840-7856, 7840-7857, 7840-7858, 7840-7859, 7841-7856, 7841-7857, 7841-7858, 7841-7859, 7841-7860, 7842-7857, 7842-7858, 7842-7859, 7842-7860, 7842-7861, 7843-7858, 7843-7859, 7843-7860, 7843-7861, 7843-7862, 7844-7859, 7844-7860, 7844-7861, 7844-7862, 7845-7860, 7845-7861, 7845-7862, 7846-7861 и 7846-7862 последовательности SEQ ID NO: 2, при этом указанная последовательность нуклеотидных оснований указанного модифицированного олигонуклеотида по меньшей мере на 85%, 90%, 95% или 100% комплементарна SEQ ID NO: 2.

5. Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид, нацеленный на 3’-нетранслируемую область (3’UTR) нуклеиновой кислоты фактора В комплемента (CFB).

6. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что указанный модифицированный олигонуклеотид нацелен на нуклеотиды 2574-2626 нуклеиновой кислоты CFB, имеющей последовательность нуклеотидных оснований SEQ ID NO: 1.

7. Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 8-80 связанных нуклеозидов, имеющий последовательность нуклеотидных оснований, содержащую часть из по меньшей мере 8 смежных нуклеотидных оснований, комплементарную имеющей равную длину части из нуклеотидных оснований в положениях 2457-2631, 2457-2472, 2457-2474, 2457-2476, 2457-2566, 2457-2570, 2457-2571, 2457-2572, 2457-2573, 2457-2574, 2457-2575, 2457-2576, 2457-2577, 2457-2578, 2457-2579, 2457-2580, 2457-2581, 2457-2582, 2457-2583, 2457-2584, 2457-2585, 2457-2586, 2457-2587, 2457-2588, 2457-2589, 2457-2590, 2457-2591, 2457-2592, 2457-2593, 2457-2594, 2457-2595, 2457-2596, 2457-2597, 2457-2598, 2457-2599, 2457-2600, 2457-2601, 2457-2602, 2457-2603, 2457-2604, 2457-2605, 2457-2606, 2457-2607, 2457-2608, 2457-2609, 2457-2610, 2457-2611, 2457-2612, 2457-2613, 2457-2614, 2457-2615, 2457-2616, 2457-2617, 2457-2618, 2457-2619, 2457-2620, 2457-2621, 2457-2622, 2457-2623, 2457-2624, 2457-2625, 2457-2626, 2457-2627, 2457-2628, 2457-2629, 2457-2630, 2457-2631, 2459-2474, 2459-2476, 2459-2566, 2459-2570, 2459-2571, 2459-2572, 2459-2573, 2459-2574, 2459-2575, 2459-2576, 2459-2577, 2459-2578, 2459-2579, 2459-2580, 2459-2581, 2459-2582, 2459-2583, 2459-2584, 2459-2585, 2459-2586, 2459-2587, 2459-2588, 2459-2589, 2459-2590, 2459-2591, 2459-2592, 2459-2593, 2459-2594, 2459-2595, 2459-2596, 2459-2597, 2459-2598, 2459-2599, 2459-2600, 2459-2601, 2459-2602, 2459-2603, 2459-2604, 2459-2605, 2459-2606, 2459-2607, 2459-2608, 2459-2609, 2459-2610, 2459-2611, 2459-2612, 2459-2613, 2459-2614, 2459-2615, 2459-2616, 2459-2617, 2459-2618, 2459-2619, 2459-2620, 2459-2621, 2459-2622, 2459-2623, 2459-2624, 2459-2625, 2459-2626, 2459-2627, 2459-2628, 2459-2629, 2459-2630, 2459-2631, 2461-2476, 2461-2566, 2461-2570, 2461-2571, 2461-2572, 2461-2573, 2461-2574, 2461-2575, 2461-2576, 2461-2577, 2461-2578, 2461-2579, 2461-2580, 2461-2581, 2461-2582, 2461-2583, 2461-2584, 2461-2585, 2461-2586, 2461-2587, 2461-2588, 2461-2589, 2461-2590, 2461-2591, 2461-2592, 2461-2593, 2461-2594, 2461-2595, 2461-2596, 2461-2597, 2461-2598, 2461-2599, 2461-2600, 2461-2601, 2461-2602, 2461-2603, 2461-2604, 2461-2605, 2461-2606, 2461-2607, 2461-2608, 2461-2609, 2461-2610, 2461-2611, 2461-2612, 2461-2613, 2461-2614, 2461-2615, 2461-2616, 2461-2617, 2461-2618, 2461-2619, 2461-2620, 2461-2621, 2461-2622, 2461-2623, 2461-2624, 2461-2625, 2461-2626, 2461-2627, 2461-2628, 2461-2629, 2461-2630, 2461-2631, 2551-2566, 2551-2570, 2551-2571, 2551-2572, 2551-2573, 2551-2574, 2551-2575, 2551-2576, 2551-2577, 2551-2578, 2551-2579, 2551-2580, 2551-2581, 2551-2582, 2551-2583, 2551-2584, 2551-2585, 2551-2586, 2551-2587, 2551-2588, 2551-2589, 2551-2590, 2551-2591, 2551-2592, 2551-2593, 2551-2594, 2551-2595, 2551-2596, 2551-2597, 2551-2598, 2551-2599, 2551-2600, 2551-2601, 2551-2602, 2551-2603, 2551-2604, 2551-2605, 2551-2606, 2551-2607, 2551-2608, 2551-2609, 2551-2610, 2551-2611, 2551-2612, 2551-2613, 2551-2614, 2551-2615, 2551-2616, 2551-2617, 2551-2618, 2551-2619, 2551-2620, 2551-2621, 2551-2622, 2551-2623, 2551-2624, 2551-2625, 2551-2626, 2551-2627, 2551-2628, 2551-2629, 2551-2630, 2551-2631, 2553-2570, 2553-2571, 2553-2572, 2553-2573, 2553-2574, 2553-2575, 2553-2576, 2553-2577, 2553-2578, 2553-2579, 2553-2580, 2553-2581, 2553-2582, 2553-2583, 2553-2584, 2553-2585, 2553-2586, 2553-2587, 2553-2588, 2553-2589, 2553-2590, 2553-2591, 2553-2592, 2553-2593, 2553-2594, 2553-2595, 2553-2596, 2553-2597, 2553-2598, 2553-2599, 2553-2600, 2553-2601, 2553-2602, 2553-2603, 2553-2604, 2553-2605, 2553-2606, 2553-2607, 2553-2608, 2553-2609, 2553-2610, 2553-2611, 2553-2612, 2553-2613, 2553-2614, 2553-2615, 2553-2616, 2553-2617, 2553-2618, 2553-2619, 2553-2620, 2553-2621, 2553-2622, 2553-2623, 2553-2624, 2553-2625, 2553-2626, 2553-2627, 2553-2628, 2553-2629, 2553-2630, 2553-2631, 2554-2573, 2554-2574, 2554-2575, 2554-2576, 2554-2577, 2554-2578, 2554-2579, 2554-2580, 2554-2581, 2554-2582, 2554-2583, 2554-2584, 2554-2585, 2554-2586, 2554-2587, 2554-2588, 2554-2589, 2554-2590, 2554-2591, 2554-2592, 2554-2593, 2554-2594, 2554-2595, 2554-2596, 2554-2597, 2554-2598, 2554-2599, 2554-2600, 2554-2601, 2554-2602, 2554-2603, 2554-2604, 2554-2605, 2554-2606, 2554-2607, 2554-2608, 2554-2609, 2554-2610, 2554-2611, 2554-2612, 2554-2613, 2554-2614, 2554-2615, 2554-2616, 2554-2617, 2554-2618, 2554-2619, 2554-2620, 2554-2621, 2554-2622, 2554-2623, 2554-2624, 2554-2625, 2554-2626, 2554-2627, 2554-2628, 2554-2629, 2554-2630, 2554-2631, 2555-2572, 2555-2573, 2555-2574, 2555-2575, 2555-2576, 2555-2577, 2555-2578, 2555-2579, 2555-2580, 2555-2581, 2555-2582, 2555-2583, 2555-2584, 2555-2585, 2555-2586, 2555-2587, 2555-2588, 2555-2589, 2555-2590, 2555-2591, 2555-2592, 2555-2593, 2555-2594, 2555-2595, 2555-2596, 2555-2597, 2555-2598, 2555-2599, 2555-2600, 2555-2601, 2555-2602, 2555-2603, 2555-2604, 2555-2605, 2555-2606, 2555-2607, 2555-2608, 2555-2609, 2555-2610, 2555-2611, 2555-2612, 2555-2613, 2555-2614, 2555-2615, 2555-2616, 2555-2617, 2555-2618, 2555-2619, 2555-2620, 2555-2621, 2555-2622, 2555-2623, 2555-2624, 2555-2625, 2555-2626, 2555-2627, 2555-2628, 2555-2629, 2555-2630, 2555-2631, 2556-2573, 2556-2574, 2556-2575, 2556-2576, 2556-2577, 2556-2578, 2556-2579, 2556-2580, 2556-2581, 2556-2582, 2556-2583, 2556-2584, 2556-2585, 2556-2586, 2556-2587, 2556-2588, 2556-2589, 2556-2590, 2556-2591, 2556-2592, 2556-2593, 2556-2594, 2556-2595, 2556-2596, 2556-2597, 2556-2598, 2556-2599, 2556-2600, 2556-2601, 2556-2602, 2556-2603, 2556-2604, 2556-2605, 2556-2606, 2556-2607, 2556-2608, 2556-2609, 2556-2610, 2556-2611, 2556-2612, 2556-2613, 2556-2614, 2556-2615, 2556-2616, 2556-2617, 2556-2618, 2556-2619, 2556-2620, 2556-2621, 2556-2622, 2556-2623, 2556-2624, 2556-2625, 2556-2626, 2556-2627, 2556-2628, 2556-2629, 2556-2630, 2556-2631, 2557-2574, 2557-2575, 2557-2576, 2557-2577, 2557-2578, 2557-2579, 2557-2580, 2557-2581, 2557-2582, 2557-2583, 2557-2584, 2557-2585, 2557-2586, 2557-2587, 2557-2588, 2557-2589, 2557-2590, 2557-2591, 2557-2592, 2557-2593, 2557-2594, 2557-2595, 2557-2596, 2557-2597, 2557-2598, 2557-2599, 2557-2600, 2557-2601, 2557-2602, 2557-2603, 2557-2604, 2557-2605, 2557-2606, 2557-2607, 2557-2608, 2557-2609, 2557-2610, 2557-2611, 2557-2612, 2557-2613, 2557-2614, 2557-2615, 2557-2616, 2557-2617, 2557-2618, 2557-2619, 2557-2620, 2557-2621, 2557-2622, 2557-2623, 2557-2624, 2557-2625, 2557-2626, 2557-2627, 2557-2628, 2557-2629, 2557-2630, 2557-2631, 2558-2575, 2558-2576, 2558-2577, 2558-2578, 2558-2579, 2558-2580, 2558-2581, 2558-2582, 2558-2583, 2558-2584, 2558-2585, 2558-2586, 2558-2587, 2558-2588, 2558-2589, 2558-2590, 2558-2591, 2558-2592, 2558-2593, 2558-2594, 2558-2595, 2558-2596, 2558-2597, 2558-2598, 2558-2599, 2558-2600, 2558-2601, 2558-2602, 2558-2603, 2558-2604, 2558-2605, 2558-2606, 2558-2607, 2558-2608, 2558-2609, 2558-2610, 2558-2611, 2558-2612, 2558-2613, 2558-2614, 2558-2615, 2558-2616, 2558-2617, 2558-2618, 2558-2619, 2558-2620, 2558-2621, 2558-2622, 2558-2623, 2558-2624, 2558-2625, 2558-2626, 2558-2627, 2558-2628, 2558-2629, 2558-2630, 2558-2631, 2559-2576, 2559-2577, 2559-2578, 2559-2579, 2559-2580, 2559-2581, 2559-2582, 2559-2583, 2559-2584, 2559-2585, 2559-2586, 2559-2587, 2559-2588, 2559-2589, 2559-2590, 2559-2591, 2559-2592, 2559-2593, 2559-2594, 2559-2595, 2559-2596, 2559-2597, 2559-2598, 2559-2599, 2559-2600, 2559-2601, 2559-2602, 2559-2603, 2559-2604, 2559-2605, 2559-2606, 2559-2607, 2559-2608, 2559-2609, 2559-2610, 2559-2611, 2559-2612, 2559-2613, 2559-2614, 2559-2615, 2559-2616, 2559-2617, 2559-2618, 2559-2619, 2559-2620, 2559-2621, 2559-2622, 2559-2623, 2559-2624, 2559-2625, 2559-2626, 2559-2627, 2559-2628, 2559-2629, 2559-2630, 2559-2631, 2560-2577, 2560-2578, 2560-2579, 2560-2580, 2560-2581, 2560-2582, 2560-2583, 2560-2584, 2560-2585, 2560-2586, 2560-2587, 2560-2588, 2560-2589, 2560-2590, 2560-2591, 2560-2592, 2560-2593, 2560-2594, 2560-2595, 2560-2596, 2560-2597, 2560-2598, 2560-2599, 2560-2600, 2560-2601, 2560-2602, 2560-2603, 2560-2604, 2560-2605, 2560-2606, 2560-2607, 2560-2608, 2560-2609, 2560-2610, 2560-2611, 2560-2612, 2560-2613, 2560-2614, 2560-2615, 2560-2616, 2560-2617, 2560-2618, 2560-2619, 2560-2620, 2560-2621, 2560-2622, 2560-2623, 2560-2624, 2560-2625, 2560-2626, 2560-2627, 2560-2628, 2560-2629, 2560-2630, 2560-2631, 2561-2578, 2561-2579, 2561-2580, 2561-2581, 2561-2582, 2561-2583, 2561-2584, 2561-2585, 2561-2586, 2561-2587, 2561-2588, 2561-2589, 2561-2590, 2561-2591, 2561-2592, 2561-2593, 2561-2594, 2561-2595, 2561-2596, 2561-2597, 2561-2598, 2561-2599, 2561-2600, 2561-2601, 2561-2602, 2561-2603, 2561-2604, 2561-2605, 2561-2606, 2561-2607, 2561-2608, 2561-2609, 2561-2610, 2561-2611, 2561-2612, 2561-2613, 2561-2614, 2561-2615, 2561-2616, 2561-2617, 2561-2618, 2561-2619, 2561-2620, 2561-2621, 2561-2622, 2561-2623, 2561-2624, 2561-2625, 2561-2626, 2561-2627, 2561-2628, 2561-2629, 2561-2630, 2561-2631, 2562-2577, 2562-2578, 2562-2579, 2562-2580, 2562-2581, 2562-2582, 2562-2583, 2562-2584, 2562-2585, 2562-2586, 2562-2587, 2562-2588, 2562-2589, 2562-2590, 2562-2591, 2562-2592, 2562-2593, 2562-2594, 2562-2595, 2562-2596, 2562-2597, 2562-2598, 2562-2599, 2562-2600, 2562-2601, 2562-2602, 2562-2603, 2562-2604, 2562-2605, 2562-2606, 2562-2607, 2562-2608, 2562-2609, 2562-2610, 2562-2611, 2562-2612, 2562-2613, 2562-2614, 2562-2615, 2562-2616, 2562-2617, 2562-2618, 2562-2619, 2562-2620, 2562-2621, 2562-2622, 2562-2623, 2562-2624, 2562-2625, 2562-2626, 2562-2627, 2562-2628, 2562-2629, 2562-2630, 2562-2631, 2563-2580, 2563-2581, 2563-2582, 2563-2583, 2563-2584, 2563-2585, 2563-2586, 2563-2587, 2563-2588, 2563-2589, 2563-2590, 2563-2591, 2563-2592, 2563-2593, 2563-2594, 2563-2595, 2563-2596, 2563-2597, 2563-2598, 2563-2599, 2563-2600, 2563-2601, 2563-2602, 2563-2603, 2563-2604, 2563-2605, 2563-2606, 2563-2607, 2563-2608, 2563-2609, 2563-2610, 2563-2611, 2563-2612, 2563-2613, 2563-2614, 2563-2615, 2563-2616, 2563-2617, 2563-2618, 2563-2619, 2563-2620, 2563-2621, 2563-2622, 2563-2623, 2563-2624, 2563-2625, 2563-2626, 2563-2627, 2563-2628, 2563-2629, 2563-2630, 2563-2631, 2564-2581, 2564-2582, 2564-2583, 2564-2584, 2564-2585, 2564-2586, 2564-2587, 2564-2588, 2564-2589, 2564-2590, 2564-2591, 2564-2592, 2564-2593, 2564-2594, 2564-2595, 2564-2596, 2564-2597, 2564-2598, 2564-2599, 2564-2600, 2564-2601, 2564-2602, 2564-2603, 2564-2604, 2564-2605, 2564-2606, 2564-2607, 2564-2608, 2564-2609, 2564-2610, 2564-2611, 2564-2612, 2564-2613, 2564-2614, 2564-2615, 2564-2616, 2564-2617, 2564-2618, 2564-2619, 2564-2620, 2564-2621, 2564-2622, 2564-2623, 2564-2624, 2564-2625, 2564-2626, 2564-2627, 2564-2628, 2564-2629, 2564-2630, 2564-2631, 2565-2584, 2565-2585, 2565-2586, 2565-2587, 2565-2588, 2565-2589, 2565-2590, 2565-2591, 2565-2592, 2565-2593, 2565-2594, 2565-2595, 2565-2596, 2565-2597, 2565-2598, 2565-2599, 2565-2600, 2565-2601, 2565-2602, 2565-2603, 2565-2604, 2565-2605, 2565-2606, 2565-2607, 2565-2608, 2565-2609, 2565-2610, 2565-2611, 2565-2612, 2565-2613, 2565-2614, 2565-2615, 2565-2616, 2565-2617, 2565-2618, 2565-2619, 2565-2620, 2565-2621, 2565-2622, 2565-2623, 2565-2624, 2565-2625, 2565-2626, 2565-2627, 2565-2628, 2565-2629, 2565-2630, 2565-2631, 2566-2583, 2566-2584, 2566-2585, 2566-2586, 2566-2587, 2566-2588, 2566-2589, 2566-2590, 2566-2591, 2566-2592, 2566-2593, 2566-2594, 2566-2595, 2566-2596, 2566-2597, 2566-2598, 2566-2599, 2566-2600, 2566-2601, 2566-2602, 2566-2603, 2566-2604, 2566-2605, 2566-2606, 2566-2607, 2566-2608, 2566-2609, 2566-2610, 2566-2611, 2566-2612, 2566-2613, 2566-2614, 2566-2615, 2566-2616, 2566-2617, 2566-2618, 2566-2619, 2566-2620, 2566-2621, 2566-2622, 2566-2623, 2566-2624, 2566-2625, 2566-2626, 2566-2627, 2566-2628, 2566-2629, 2566-2630, 2566-2631, 2567-2584, 2567-2585, 2567-2586, 2567-2587, 2567-2588, 2567-2589, 2567-2590, 2567-2591, 2567-2592, 2567-2593, 2567-2594, 2567-2595, 2567-2596, 2567-2597, 2567-2598, 2567-2599, 2567-2600, 2567-2601, 2567-2602, 2567-2603, 2567-2604, 2567-2605, 2567-2606, 2567-2607, 2567-2608, 2567-2609, 2567-2610, 2567-2611, 2567-2612, 2567-2613, 2567-2614, 2567-2615, 2567-2616, 2567-2617, 2567-2618, 2567-2619, 2567-2620, 2567-2621, 2567-2622, 2567-2623, 2567-2624, 2567-2625, 2567-2626, 2567-2627, 2567-2628, 2567-2629, 2567-2630, 2567-2631, 2568-2585, 2568-2586, 2568-2587, 2568-2588, 2568-2589, 2568-2590, 2568-2591, 2568-2592, 2568-2593, 2568-2594, 2568-2595, 2568-2596, 2568-2597, 2568-2598, 2568-2599, 2568-2600, 2568-2601, 2568-2602, 2568-2603, 2568-2604, 2568-2605, 2568-2606, 2568-2607, 2568-2608, 2568-2609, 2568-2610, 2568-2611, 2568-2612, 2568-2613, 2568-2614, 2568-2615, 2568-2616, 2568-2617, 2568-2618, 2568-2619, 2568-2620, 2568-2621, 2568-2622, 2568-2623, 2568-2624, 2568-2625, 2568-2626, 2568-2627, 2568-2628, 2568-2629, 2568-2630, 2568-2631, 2569-2586, 2569-2587, 2569-2588, 2569-2589, 2569-2590, 2569-2591, 2569-2592, 2569-2593, 2569-2594, 2569-2595, 2569-2596, 2569-2597, 2569-2598, 2569-2599, 2569-2600, 2569-2601, 2569-2602, 2569-2603, 2569-2604, 2569-2605, 2569-2606, 2569-2607, 2569-2608, 2569-2609, 2569-2610, 2569-2611, 2569-2612, 2569-2613, 2569-2614, 2569-2615, 2569-2616, 2569-2617, 2569-2618, 2569-2619, 2569-2620, 2569-2621, 2569-2622, 2569-2623, 2569-2624, 2569-2625, 2569-2626, 2569-2627, 2569-2628, 2569-2629, 2569-2630, 2569-2631, 2569-2586, 2569-2587, 2569-2588, 2569-2589, 2569-2590, 2569-2591, 2569-2592, 2569-2593, 2569-2594, 2569-2595, 2569-2596, 2569-2597, 2569-2598, 2569-2599, 2569-2600, 2569-2601, 2569-2602, 2569-2603, 2569-2604, 2569-2605, 2569-2606, 2569-2607, 2569-2608, 2569-2609, 2569-2610, 2569-2611, 2569-2612, 2569-2613, 2569-2614, 2569-2615, 2569-2616, 2569-2617, 2569-2618, 2569-2619, 2569-2620, 2569-2621, 2569-2622, 2569-2623, 2569-2624, 2569-2625, 2569-2626, 2569-2627, 2569-2628, 2569-2629, 2569-2630, 2569-2631, 2571-2588, 2571-2589, 2571-2590, 2571-2591, 2571-2592, 2571-2593, 2571-2594, 2571-2595, 2571-2596, 2571-2597, 2571-2598, 2571-2599, 2571-2600, 2571-2601, 2571-2602, 2571-2603, 2571-2604, 2571-2605, 2571-2606, 2571-2607, 2571-2608, 2571-2609, 2571-2610, 2571-2611, 2571-2612, 2571-2613, 2571-2614, 2571-2615, 2571-2616, 2571-2617, 2571-2618, 2571-2619, 2571-2620, 2571-2621, 2571-2622, 2571-2623, 2571-2624, 2571-2625, 2571-2626, 2571-2627, 2571-2628, 2571-2629, 2571-2630, 2571-2631, 2572-2589, 2572-2590, 2572-2591, 2572-2592, 2572-2593, 2572-2594, 2572-2595, 2572-2596, 2572-2597, 2572-2598, 2572-2599, 2572-2600, 2572-2601, 2572-2602, 2572-2603, 2572-2604, 2572-2605, 2572-2606, 2572-2607, 2572-2608, 2572-2609, 2572-2610, 2572-2611, 2572-2612, 2572-2613, 2572-2614, 2572-2615, 2572-2616, 2572-2617, 2572-2618, 2572-2619, 2572-2620, 2572-2621, 2572-2622, 2572-2623, 2572-2624, 2572-2625, 2572-2626, 2572-2627, 2572-2628, 2572-2629, 2572-2630, 2572-2631, 2573-2590, 2573-2591, 2573-2592, 2573-2593, 2573-2594, 2573-2595, 2573-2596, 2573-2597, 2573-2598, 2573-2599, 2573-2600, 2573-2601, 2573-2602, 2573-2603, 2573-2604, 2573-2605, 2573-2606, 2573-2607, 2573-2608, 2573-2609, 2573-2610, 2573-2611, 2573-2612, 2573-2613, 2573-2614, 2573-2615, 2573-2616, 2573-2617, 2573-2618, 2573-2619, 2573-2620, 2573-2621, 2573-2622, 2573-2623, 2573-2624, 2573-2625, 2573-2626, 2573-2627, 2573-2628, 2573-2629, 2573-2630, 2573-2631, 2574-2591, 2574-2592, 2574-2593, 2574-2594, 2574-2595, 2574-2596, 2574-2597, 2574-2598, 2574-2599, 2574-2600, 2574-2601, 2574-2602, 2574-2603, 2574-2604, 2574-2605, 2574-2606, 2574-2607, 2574-2608, 2574-2609, 2574-2610, 2574-2611, 2574-2612, 2574-2613, 2574-2614, 2574-2615, 2574-2616, 2574-2617, 2574-2618, 2574-2619, 2574-2620, 2574-2621, 2574-2622, 2574-2623, 2574-2624, 2574-2625, 2574-2626, 2574-2627, 2574-2628, 2574-2629, 2574-2630, 2574-2631, 2575-2592, 2575-2593, 2575-2594, 2575-2595, 2575-2596, 2575-2597, 2575-2598, 2575-2599, 2575-2600, 2575-2601, 2575-2602, 2575-2603, 2575-2604, 2575-2605, 2575-2606, 2575-2607, 2575-2608, 2575-2609, 2575-2610, 2575-2611, 2575-2612, 2575-2613, 2575-2614, 2575-2615, 2575-2616, 2575-2617, 2575-2618, 2575-2619, 2575-2620, 2575-2621, 2575-2622, 2575-2623, 2575-2624, 2575-2625, 2575-2626, 2575-2627, 2575-2628, 2575-2629, 2575-2630, 2575-2631, 2576-2593, 2576-2594, 2576-2595, 2576-2596, 2576-2597, 2576-2598, 2576-2599, 2576-2600, 2576-2601, 2576-2602, 2576-2603, 2576-2604, 2576-2605, 2576-2606, 2576-2607, 2576-2608, 2576-2609, 2576-2610, 2576-2611, 2576-2612, 2576-2613, 2576-2614, 2576-2615, 2576-2616, 2576-2617, 2576-2618, 2576-2619, 2576-2620, 2576-2621, 2576-2622, 2576-2623, 2576-2624, 2576-2625, 2576-2626, 2576-2627, 2576-2628, 2576-2629, 2576-2630, 2576-2631, 2577-2594, 2577-2595, 2577-2596, 2577-2597, 2577-2598, 2577-2599, 2577-2600, 2577-2601, 2577-2602, 2577-2603, 2577-2604, 2577-2605, 2577-2606, 2577-2607, 2577-2608, 2577-2609, 2577-2610, 2577-2611, 2577-2612, 2577-2613, 2577-2614, 2577-2615, 2577-2616, 2577-2617, 2577-2618, 2577-2619, 2577-2620, 2577-2621, 2577-2622, 2577-2623, 2577-2624, 2577-2625, 2577-2626, 2577-2627, 2577-2628, 2577-2629, 2577-2630, 2577-2631, 2578-2597, 2578-2598, 2578-2599, 2578-2600, 2578-2601, 2578-2602, 2578-2603, 2578-2604, 2578-2605, 2578-2606, 2578-2607, 2578-2608, 2578-2609, 2578-2610, 2578-2611, 2578-2612, 2578-2613, 2578-2614, 2578-2615, 2578-2616, 2578-2617, 2578-2618, 2578-2619, 2578-2620, 2578-2621, 2578-2622, 2578-2623, 2578-2624, 2578-2625, 2578-2626, 2578-2627, 2578-2628, 2578-2629, 2578-2630, 2578-2631, 2579-2598, 2579-2599, 2579-2600, 2579-2601, 2579-2602, 2579-2603, 2579-2604, 2579-2605, 2579-2606, 2579-2607, 2579-2608, 2579-2609, 2579-2610, 2579-2611, 2579-2612, 2579-2613, 2579-2614, 2579-2615, 2579-2616, 2579-2617, 2579-2618, 2579-2619, 2579-2620, 2579-2621, 2579-2622, 2579-2623, 2579-2624, 2579-2625, 2579-2626, 2579-2627, 2579-2628, 2579-2629, 2579-2630, 2579-2631, 2580-2598, 2580-2599, 2580-2600, 2580-2601, 2580-2602, 2580-2603, 2580-2604, 2580-2605, 2580-2606, 2580-2607, 2580-2608, 2580-2609, 2580-2610, 2580-2611, 2580-2612, 2580-2613, 2580-2614, 2580-2615, 2580-2616, 2580-2617, 2580-2618, 2580-2619, 2580-2620, 2580-2621, 2580-2622, 2580-2623, 2580-2624, 2580-2625, 2580-2626, 2580-2627, 2580-2628, 2580-2629, 2580-2630, 2580-2631, 2581-2597, 2581-2598, 2581-2599, 2581-2600, 2581-2601, 2581-2602, 2581-2603, 2581-2604, 2581-2605, 2581-2606, 2581-2607, 2581-2608, 2581-2609, 2581-2610, 2581-2611, 2581-2612, 2581-2613, 2581-2614, 2581-2615, 2581-2616, 2581-2617, 2581-2618, 2581-2619, 2581-2620, 2581-2621, 2581-2622, 2581-2623, 2581-2624, 2581-2625, 2581-2626, 2581-2627, 2581-2628, 2581-2629, 2581-2630, 2581-2631, 2582-2600, 2582-2601, 2582-2602, 2582-2603, 2582-2604, 2582-2605, 2582-2606, 2582-2607, 2582-2608, 2582-2609, 2582-2610, 2582-2611, 2582-2612, 2582-2613, 2582-2614, 2582-2615, 2582-2616, 2582-2617, 2582-2618, 2582-2619, 2582-2620, 2582-2621, 2582-2622, 2582-2623, 2582-2624, 2582-2625, 2582-2626, 2582-2627, 2582-2628, 2582-2629, 2582-2630, 2582-2631, 2583-2601, 2583-2602, 2583-2603, 2583-2604, 2583-2605, 2583-2606, 2583-2607, 2583-2608, 2583-2609, 2583-2610, 2583-2611, 2583-2612, 2583-2613, 2583-2614, 2583-2615, 2583-2616, 2583-2617, 2583-2618, 2583-2619, 2583-2620, 2583-2621, 2583-2622, 2583-2623, 2583-2624, 2583-2625, 2583-2626, 2583-2627, 2583-2628, 2583-2629, 2583-2630, 2583-2631, 2585-2603, 2585-2604, 2585-2605, 2585-2606, 2585-2607, 2585-2608, 2585-2609, 2585-2610, 2585-2611, 2585-2612, 2585-2613, 2585-2614, 2585-2615, 2585-2616, 2585-2617, 2585-2618, 2585-2619, 2585-2620, 2585-2621, 2585-2622, 2585-2623, 2585-2624, 2585-2625, 2585-2626, 2585-2627, 2585-2628, 2585-2629, 2585-2630, 2585-2631, 2586-2604, 2586-2605, 2586-2606, 2586-2607, 2586-2608, 2586-2609, 2586-2610, 2586-2611, 2586-2612, 2586-2613, 2586-2614, 2586-2615, 2586-2616, 2586-2617, 2586-2618, 2586-2619, 2586-2620, 2586-2621, 2586-2622, 2586-2623, 2586-2624, 2586-2625, 2586-2626, 2586-2627, 2586-2628, 2586-2629, 2586-2630, 2586-2631, 2587-2605, 2587-2606, 2587-2607, 2587-2608, 2587-2609, 2587-2610, 2587-2611, 2587-2612, 2587-2613, 2587-2614, 2587-2615, 2587-2616, 2587-2617, 2587-2618, 2587-2619, 2587-2620, 2587-2621, 2587-2622, 2587-2623, 2587-2624, 2587-2625, 2587-2626, 2587-2627, 2587-2628, 2587-2629, 2587-2630, 2587-2631, 2588-2606, 2588-2607, 2588-2608, 2588-2609, 2588-2610, 2588-2611, 2588-2612, 2588-2613, 2588-2614, 2588-2615, 2588-2616, 2588-2617, 2588-2618, 2588-2619, 2588-2620, 2588-2621, 2588-2622, 2588-2623, 2588-2624, 2588-2625, 2588-2626, 2588-2627, 2588-2628, 2588-2629, 2588-2630, 2588-2631, 2589-2607, 2589-2608, 2589-2609, 2589-2610, 2589-2611, 2589-2612, 2589-2613, 2589-2614, 2589-2615, 2589-2616, 2589-2617, 2589-2618, 2589-2619, 2589-2620, 2589-2621, 2589-2622, 2589-2623, 2589-2624, 2589-2625, 2589-2626, 2589-2627, 2589-2628, 2589-2629, 2589-2630, 2589-2631, 2590-2606, 2590-2607, 2590-2608, 2590-2609, 2590-2610, 2590-2611, 2590-2612, 2590-2613, 2590-2614, 2590-2615, 2590-2616, 2590-2617, 2590-2618, 2590-2619, 2590-2620, 2590-2621, 2590-2622, 2590-2623, 2590-2624, 2590-2625, 2590-2626, 2590-2627, 2590-2628, 2590-2629, 2590-2630, 2590-2631, 2591-2610, 2591-2611, 2591-2612, 2591-2613, 2591-2614, 2591-2615, 2591-2616, 2591-2617, 2591-2618, 2591-2619, 2591-2620, 2591-2621, 2591-2622, 2591-2623, 2591-2624, 2591-2625, 2591-2626, 2591-2627, 2591-2628, 2591-2629, 2591-2630, 2591-2631, 2592-2611, 2592-2612, 2592-2613, 2592-2614, 2592-2615, 2592-2616, 2592-2617, 2592-2618, 2592-2619, 2592-2620, 2592-2621, 2592-2622, 2592-2623, 2592-2624, 2592-2625, 2592-2626, 2592-2627, 2592-2628, 2592-2629, 2592-2630, 2592-2631, 2593-2608, 2593-2612, 2593-2613, 2593-2614, 2593-2615, 2593-2616, 2593-2617, 2593-2618, 2593-2619, 2593-2620, 2593-2621, 2593-2622, 2593-2623, 2593-2624, 2593-2625, 2593-2626, 2593-2627, 2593-2628, 2593-2629, 2593-2630, 2593-2631, 2594-2612, 2594-2613, 2594-2614, 2594-2615, 2594-2616, 2594-2617, 2594-2618, 2594-2619, 2594-2620, 2594-2621, 2594-2622, 2594-2623, 2594-2624, 2594-2625, 2594-2626, 2594-2627, 2594-2628, 2594-2629, 2594-2630, 2594-2631, 2595-2611, 2595-2612, 2595-2613, 2595-2614, 2595-2615, 2595-2616, 2595-2617, 2595-2618, 2595-2619, 2595-2620, 2595-2621, 2595-2622, 2595-2623, 2595-2624, 2595-2625, 2595-2626, 2595-2627, 2595-2628, 2595-2629, 2595-2630, 2595-2631, 2596-2614, 2596-2615, 2596-2616, 2596-2617, 2596-2618, 2596-2619, 2596-2620, 2596-2621, 2596-2622, 2596-2623, 2596-2624, 2596-2625, 2596-2626, 2596-2627, 2596-2628, 2596-2629, 2596-2630, 2596-2631, 2597-2612, 2597-2613, 2597-2614, 2597-2615, 2597-2616, 2597-2617, 2597-2618, 2597-2619, 2597-2620, 2597-2621, 2597-2622, 2597-2623, 2597-2624, 2597-2625, 2597-2626, 2597-2627, 2597-2628, 2597-2629, 2597-2630, 2597-2631, 2598-2613, 2598-2614, 2598-2615, 2598-2616, 2598-2617, 2598-2618, 2598-2619, 2598-2620, 2598-2621, 2598-2622, 2598-2623, 2598-2624, 2598-2625, 2598-2626, 2598-2627, 2598-2628, 2598-2629, 2598-2630, 2598-2631, 2599-2614, 2599-2615, 2599-2616, 2599-2617, 2599-2618, 2599-2619, 2599-2620, 2599-2621, 2599-2622, 2599-2623, 2599-2624, 2599-2625, 2599-2626, 2599-2627, 2599-2628, 2599-2629, 2599-2630, 2599-2631, 2600-2615, 2600-2616, 2600-2617, 2600-2618, 2600-2619, 2600-2620, 2600-2621, 2600-2622, 2600-2623, 2600-2624, 2600-2625, 2600-2626, 2600-2627, 2600-2628, 2600-2629, 2600-2630, 2600-2631, 2601-2616, 2601-2617, 2601-2618, 2601-2619, 2601-2620, 2601-2621, 2601-2622, 2601-2623, 2601-2624, 2601-2625, 2601-2626, 2601-2627, 2601-2628, 2601-2629, 2601-2630, 2601-2631, 2602-2618, 2602-2619, 2602-2620, 2602-2621, 2602-2622, 2602-2623, 2602-2624, 2602-2625, 2602-2626, 2602-2627, 2602-2628, 2602-2629, 2602-2630, 2602-2631, 2603-2620, 2603-2621, 2603-2622, 2603-2623, 2603-2624, 2603-2625, 2603-2626, 2603-2627, 2603-2628, 2603-2629, 2603-2630, 2603-2631, 2604-2619, 2604-2620, 2604-2621, 2604-2622, 2604-2623, 2604-2624, 2604-2625, 2604-2626, 2604-2627, 2604-2628, 2604-2629, 2604-2630, 2604-2631, 2605-2620, 2605-2621, 2605-2622, 2605-2623, 2605-2624, 2605-2625, 2605-2626, 2605-2627, 2605-2628, 2605-2629, 2605-2630, 2605-2631, 2606-2621, 2606-2622, 2606-2623, 2606-2624, 2606-2625, 2606-2626, 2606-2627, 2606-2628, 2606-2629, 2606-2630, 2606-2631, 2607-2622, 2607-2623, 2607-2624, 2607-2625, 2607-2626, 2607-2627, 2607-2628, 2607-2629, 2607-2630, 2607-2631, 2608-2623, 2608-2624, 2608-2625, 2608-2626, 2608-2627, 2608-2628, 2608-2629, 2608-2630, 2608-2631, 2609-2624, 2609-2625, 2609-2626, 2609-2627, 2609-2628, 2609-2629, 2609-2630, 2609-2631, 2610-2625, 2610-2626, 2610-2627, 2610-2628, 2610-2629, 2610-2630, 2610-2631, 2611-2626, 2611-2627, 2611-2628, 2611-2629, 2611-2630, 2611-2631, 2612-2627, 2612-2628, 2612-2629, 2612-2630, 2612-2631, 2613-2628, 2613-2629, 2613-2630, 2613-2631, 2614-2629, 2614-2630, 2614-2631, 2615-2630, 2615-2631 или 2616-2631 нуклеиновой кислоты CFB, которая имеет последовательность нуклеотидных оснований SEQ ID NO: 1, при этом указанная последовательность нуклеотидных оснований указанного модифицированного олигонуклеотида комплементарна SEQ ID NO: 1.

8. Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 8-80 связанных нуклеозидов, которые комплементарны в нуклеотидам в пределах положений 2193-2212, 2195-2210, 2457-2476, 2571-2590, 2584-2603, 2588-2607, 2592-2611, 2594-2613, 2597-2616, 2600-2619 или 2596-2611 последовательности SEQ ID NO: 1

9. Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 8-80 связанных нуклеозидов, имеющий последовательность нуклеотидных оснований, которая содержит любую из SEQ ID NO: 198, 228, 237, 440, 444, 448, 450, 453, 455, 549 и 598.

10. Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид, имеющий последовательность нуклеотидных оснований, которая состоит из любой из SEQ ID NO: 198, 228, 237, 440, 444, 448, 450, 453, 455, 549 и 598.

11. Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 10-30 связанных нуклеозидов и имеющий последовательность нуклеотидных оснований, которая содержит по меньшей мере 8 смежных нуклеотидных оснований любой из последовательностей нуклеотидных оснований SEQ ID NO: 6-808.

12. Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 10-30 связанных нуклеозидов и имеющий последовательность нуклеотидных оснований, которая содержит по меньшей мере 9 смежных нуклеотидных оснований любой из последовательностей нуклеотидных оснований SEQ ID NO: 6-808.

13. Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 10-30 связанных нуклеозидов и имеющий последовательность нуклеотидных оснований, которая содержит по меньшей мере 10 смежных нуклеотидных оснований любой из последовательностей нуклеотидных оснований SEQ ID NO: 6-808.

14. Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 10-30 связанных нуклеозидов и имеющий последовательность нуклеотидных оснований, которая содержит по меньшей мере 11 смежных нуклеотидных оснований любой из последовательностей нуклеотидных оснований SEQ ID NO: 6-808.

15. Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 10-30 связанных нуклеозидов и имеющий последовательность нуклеотидных оснований, которая содержит по меньшей мере 12 смежных нуклеотидных оснований любой из последовательностей нуклеотидных оснований SEQ ID NO: 6-808.

16. Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 10-30 связанных нуклеозидов и имеющий последовательность нуклеотидных оснований, которая содержит последовательность нуклеотидных оснований любой из SEQ ID NO: 6-808.

17. Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид, который состоит из последовательности нуклеотидных оснований любой из SEQ ID NO: 6-808.

18. Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид, имеющий последовательность нуклеотидных оснований, которая содержит часть из по меньшей мере 8 нуклеотидных оснований любой из SEQ ID NO: 84, 238, 239, 317, 412, 413, 420, 421, 426, 434, 436, 437, 438, 439, 440, 442, 443, 444, 445, 446, 448, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 462, 464, 465, 472, 473, 514, 515, 542, 543, 544, 545, 546, 551, 553, 555, 556, 599, 600, 601, 602, 610, 616, 617, 618, 662, 666, 670, 676, 677, 678, 688, 689, 713, 723, 729, 730, 740, 741, 742, 743, 744, 745, 746, 747, 748, 749, 755, 756, 768, 783, 793, 833 и 867.

19. Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 10-30 связанных нуклеозидов, имеющий последовательность нуклеотидных оснований, которая содержит любую из SEQ ID NO: 198, 228, 237, 440, 444, 448, 450, 453, 455, 549 и 598, при этом указанный модифицированный олигонуклеотид содержит:

гэп-сегмент, состоящий из связанных дезоксинуклеозидов;

сегмент 5’-крыло, состоящий из связанных нуклеозидов; и

сегмент 3’-крыло, состоящий из связанных нуклеозидов,

при этом указанный гэп-сегмент расположен между 5’-сегментом-крылом и 3’-сегментом-крылом, и при этом каждый нуклеозид каждого сегмента-крыла содержит модифицированный сахар.

20. Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 20 связанных нуклеозидов, имеющий последовательность нуклеотидных оснований, которая состоит из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 198, 228, 237, 440, 444, 448, 450, 453 или 455, при этом указанный модифицированный олигонуклеотид содержит:

гэп-сегмент, состоящий из десяти связанных дезоксинуклеозидов;

сегмент 5’-крыло, состоящий из пяти связанных нуклеозидов; и

сегмент 3’-крыло, состоящий из пяти связанных нуклеозидов,

при этом указанный гэп-сегмент расположен между 5’-сегментом-крылом и 3’-сегментом-крылом, при этом каждый нуклеозид каждого сегмента-крыла содержит 2’-O-метоксиэтил-сахар; при этом каждая межнуклеозидная связь представляет собой фосфоротиоатную связь, и при этом каждый цитозин представляет собой 5-метилцитозин.

21. Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 16 связанных нуклеозидов, имеющий последовательность нуклеотидных оснований, которая состоит из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 598, при этом указанный модифицированный олигонуклеотид содержит:

гэп-сегмент, состоящий из десяти связанных дезоксинуклеозидов;

сегмент 5’-крыло, состоящий из трех связанных нуклеозидов; и

сегмент 3’-крыло, состоящий из трех связанных нуклеозидов;

при этом указанный гэп-сегмент расположен между 5’-сегментом-крылом и 3’-сегментом-крылом; при этом указанный сегмент 5’-крыло содержит 2’-O-метоксиэтил-сахар, 2’-O-метоксиэтил-сахар и cEt-сахар в 5’-3’-направлении; при этом указанный сегмент 3’-крыло содержит cEt-сахар, cEt-сахар и 2’-O-метоксиэтил-сахар в 5’-3’-направлении; при этом каждая межнуклеозидная связь представляет собой фосфоротиоатную связь; и при этом каждый цитозин представляет собой 5-метилцитозин.

22. Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 16 связанных нуклеозидов, имеющий последовательность нуклеотидных оснований, которая состоит из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 549, при этом указанный модифицированный олигонуклеотид содержит:

гэп-сегмент, состоящий из десяти связанных дезоксинуклеозидов;

сегмент 5’-крыло, состоящий из трех связанных нуклеозидов; и

сегмент 3’-крыло, состоящий из трех связанных нуклеозидов;

при этом указанный гэп-сегмент расположен между 5’-сегментом-крылом и 3’-сегментом-крылом; при этом каждый нуклеозид каждого сегмента-крыла содержит cEt-сахар; при этом каждая межнуклеозидная связь представляет собой фосфоротиоатную связь; и при этом каждый цитозин представляет собой 5-метилцитозин.

23. Соединение по любому из пп. 1-22, отличающееся тем, что указанный олигонуклеотид по меньшей мере на 80%, 85%, 90%, 95% или 100% комплементарен SEQ ID NO: 1 или 2.

24. Соединение по любому из пп. 1-23, отличающееся тем, что указанный модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну модифицированную межнуклеозидную связь, по меньшей мере один модифицированный сахар или по меньшей мере одно модифицированное нуклеотидное основание.

25. Соединение по п. 24, отличающееся тем, что указанная модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой фосфоротиоатную межнуклеозидную связь.

26. Соединение по п. 24 или 25, отличающееся тем, что указанный модифицированный сахар представляет собой бициклический сахар.

27. Соединение по п. 26, отличающееся тем, что указанный бициклический сахар выбран из группы, состоящей из: 4'-(CH₂)-O-2' (LNA); 4'-(CH₂)₂-O-2' (ENA); и 4'-CH(CH₃)-O-2' (cEt).

28. Соединение по п. 24 или 25, отличающееся тем, что указанный модифицированный сахар представляет собой 2’-O-метоксиэтил.

29. Соединение по любому из пп. 24-28, отличающееся тем, что указанное модифицированное нуклеотидное основание представляет собой 5-метилцитозин.

30. Соединение по любому из пп. 1-29, отличающееся тем, что указанный модифицированный олигонуклеотид содержит:

(a) гэп-сегмент, состоящий из связанных дезоксинуклеозидов;

(b) сегмент 5’-крыло, состоящий из связанных нуклеозидов; и

(c) сегмент 3’-крыло, состоящий из связанных нуклеозидов;

при этом указанный гэп-сегмент непосредственно примыкает и расположен между 5’-сегментом-крылом и 3’-сегментом-крылом, и при этом каждый нуклеозид каждого сегмента-крыла содержит модифицированный сахар.

31. Соединение по любому из пп. 1-30, отличающееся тем, что указанное соединение является одноцепочечным.

32. Соединение по любому из пп. 1-30, отличающееся тем, что указанное соединение является двухцепочечным.

33. Соединение по любому из пп. 1-32, отличающееся тем, что указанное соединение содержит рибонуклеотиды.

34. Соединение по любому из пп. 1-32, отличающееся тем, что указанное соединение содержит дезоксирибонуклеотиды.

35. Соединение по любому из пп. 1-34, отличающееся тем, что указанный модифицированный олигонуклеотид состоит из 10-30 связанных нуклеозидов.

36. Соединение по любому из пп. 1-34, отличающееся тем, что указанный модифицированный олигонуклеотид состоит из 12-30 связанных нуклеозидов.

37. Соединение по любому из пп. 1-34, отличающееся тем, что указанный модифицированный олигонуклеотид состоит из 15-30 связанных нуклеозидов.

38. Композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-37 или его соль и фармацевтически приемлемый носитель.

39. Способ лечения, предотвращения или облегчения заболевания, связанного с дисрегуляцией альтернативного пути активации комплемента, у субъекта, включающий введение указанному субъекту специфичного ингибитора фактора B комплемента (CFB), что обеспечивает лечение, предотвращение или облегчение указанного заболевания.

40. Способ по п. 39, отличающийся тем, что указанный альтернативный путь активации комплемента активирован на уровне больше нормального.

41. Способ по п. 39 или 40, отличающийся тем, что указанный ингибитор представляет собой антисмысловое соединение, нацеленное на CFB.

42. Способ по любому из пп. 39-41, отличающийся тем, что указанное заболевание представляет собой дегенерацию желтого пятна.

43. Способ по п. 42, отличающийся тем, что указанная дегенерация желтого пятна представляет собой возрастную дегенерацию желтого пятна (AMD).

44. Способ по п. 43, отличающийся тем, что указанная AMD представляет собой влажную форму AMD.

45. Способ по п. 44, отличающийся тем, что указанная AMD представляет собой сухую форму AMD.

46. Способ по п. 45, отличающийся тем, что указанная сухая форма AMD представляет собой географическую атрофию.

47. Способ по любому из пп. 39-41, отличающийся тем, что указанное заболевание представляет собой заболевание почек.

48. Способ по п. 47, отличающийся тем, что указанное заболевание почек представляет собой волчаночный нефрит.

49. Способ по п. 47, отличающийся тем, что указанное заболевание почек представляет собой системную красную волчанку (SLE).

50. Способ по п. 47, отличающийся тем, что указанное заболевание почек представляет собой болезнь плотного осадка (DDD).

51. Способ по п. 47, отличающийся тем, что указанное заболевание почек представляет собой С3-гломерулонефрит (C3GN).

52. Способ по п. 47, отличающийся тем, что указанное заболевание почек представляет собой CFHR5-нефропатию.

53. Способ по п. 47, отличающийся тем, что указанное заболевание почек представляет собой атипичный гемолитико-уремический синдром (aHUS).

54. Способ по п. 53, отличающийся тем, что aHUS характеризуется тромботической микроангиопатией.

55. Способ по любому из пп. 47-54, отличающийся тем, что указанное заболевание почек связано с отложениями С3.

56. Способ по п. 55, отличающийся тем, что указанное заболевание почек связано с отложениями С3 в клубочке.

57. Способ по любому из пп. 47-56, отличающийся тем, что указанное заболевание почек связано с уровнями циркулирующего С3, которые меньше нормальных.

58. Способ по п. 57, отличающийся тем, что указанные уровни циркулирующего С3 представляют собой уровни C3 в сыворотке или плазме.

59. Способ по любому из пп. 41-46, отличающийся тем, что введение указанного антисмыслового соединения снижает или ингибирует накопление уровней С3 в глазу.

60. Способ по п. 59, отличающийся тем, что указанные уровни С3 представляют собой уровни белка C3.

61. Способ по любому из пп. 41-46, отличающийся тем, что введение указанного антисмыслового соединения снижает уровень отложений С3 в глазу или ингибирует накопление отложений С3 в глазу.

62. Способ по любому из пп. 59-61, отличающийся тем, что указанное антисмысловое соединение вводят субъекту парентерально.

63. Способ по любому из пп. 47-58, отличающийся тем, что введение указанного антисмыслового соединения снижает или ингибирует накопление уровней С3 в почке.

64. Способ по п. 63, отличающийся тем, что указанные уровни С3 представляют собой уровни белка C3.

65. Способ по п. 63 или 64, отличающийся тем, что введение указанного антисмыслового соединения снижает уровень отложений С3 в почке или ингибирует накопление отложений С3 в почке.

66. Способ по любому из пп. 63-65, отличающийся тем, что указанные уровни С3 в почке представляют собой уровни C3 в клубочке.

67. Способ по любому из пп. 63-66, отличающийся тем, что указанное антисмысловое соединение вводят субъекту парентерально.

68. Способ по любому из пп. 39-67, отличающийся тем, что у субъекта определяют наличие или риск развития заболевания, связанного с дисрегуляцией альтернативного пути активации комплемента.

69. Способ по п. 68, отличающийся тем, что указанное определение включает детектирование уровней комплемента или уровней мембраноатакующего комплекса в сыворотке указанного субъекта.

70. Способ по п. 68, отличающийся тем, что указанное определение включает выполнение генетического теста на предмет генных мутаций факторов комплемента, связанных с указанным заболеванием.

71. Способ ингибирования экспрессии фактора В комплемента (CFB) у субъекта, который страдает от или который имеет риск развития заболевания, связанного с дисрегуляцией альтернативного пути активации комплемента, включающий введение указанному субъекту ингибитора, специфичного в отношении фактора В комплемента (CFB), что приводит к ингибированию экспрессии CFB у указанного субъекта.

72. Способ по п. 71, отличающийся тем, что указанный альтернативный путь активации комплемента активируется на уровне больше нормального.

73. Способ по п. 71 или 72, отличающийся тем, что введение указанного ингибитора позволяет ингибировать экспрессию CFB в глазу.

74. Способ по п. 73, отличающийся тем, что указанный субъект который страдает от или имеет риск развития возрастной дегенерации желтого пятна (AMD).

75. Способ по п. 71 или 72, отличающийся тем, что введение указанного ингибитора позволяет ингибировать экспрессию CFB в почке.

76. Способ по п. 75, отличающийся тем, что введение указанного ингибитора позволяет ингибировать экспрессию CFB в клубочке.

77. Способ по п. 75 или 76, отличающийся тем, что указанный субъект который страдает от или у которого присутствует риск развития волчаночного нефрита, болезни плотного осадка (DDD), С3-гломерулонефрита (C3GN), CFHR5-нефропатии или атипичного гемолитико-уремического синдрома (aHUS), или любой комбинации указанных заболеваний.

78. Способ уменьшения или ингибирования накопления отложений C3 в глазу субъекта, который страдает от или у которого присутствует риск развития заболевания, связанного с дисрегуляцией альтернативного пути активации комплемента, включающий введение указанному субъекту ингибитора, специфичного в отношении фактора В комплемента (CFB), что приводит к уменьшению или ингибированию накопления отложений C3 в глазу субъекта.

79. Способ по п. 78, отличающийся тем, что альтернативный путь активации комплемента активируется на уровне больше нормального.

80. Способ по п. 78 или 79, отличающийся тем, что указанный субъект страдает от или у которого присутствует риск развития возрастной дегенерации желтого пятна (AMD).

81. Способ уменьшения или ингибирования накопления отложений C3 в почке субъекта, который страдает от или у которого присутствует риск развития заболевания, связанного с дисрегуляцией альтернативного пути активации комплемента, включающий введение указанному субъекту ингибитора, специфичного в отношении фактора В комплемента (CFB), что приводит к уменьшению или ингибированию накопления отложений C3 в почке указанного субъекта.

82. Способ по п. 81, отличающийся тем, что указанный альтернативный путь активации комплемента активируется на уровне больше нормального.

83. Способ по п. 81 или 82, отличающийся тем, что указанный субъект страдает от или у него присутствует риск развития волчаночного нефрита, болезни плотного осадка (DDD), С3-гломерулонефрита (C3GN), CFHR5-нефропатии или атипичного гемолитико-уремического синдрома (aHUS), или любой комбинации указанных заболеваний .

84. Способ по любому из пп. 71-83, отличающийся тем, что указанный ингибитор представляет собой антисмысловое соединение, нацеленное на CFB.

85. Способ по п. 84, отличающийся тем, что указанное антисмысловое соединение вводят субъекту парентерально.

86. Способ по любому из пп. 39-85, отличающийся тем, что указанный ингибитор или антисмысловое соединение представляет собой соединение по любому из пп. 1-37 или композицию по п. 38.

87. Применение соединения, содержащего ингибитор, специфичный в отношении фактора В комплемента (CFB), для лечения, предотвращения или облегчения заболевания, связанного с дисрегуляцией альтернативного пути активации комплемента.

88. Применение по п. 87, отличающееся тем, что указанный альтернативный путь активации комплемента активируется на уровне больше нормального.

89. Применение по п. 87 или 88, отличающееся тем, что указанное заболевание представляет собой дегенерацию желтого пятна.

90. Применение по п. 89, отличающееся тем, что указанная дегенерация желтого пятна представляет собой возрастную дегенерацию желтого пятна (AMD).

91. Применение по п. 87 или 88, отличающееся тем, что указанное заболевание представляет собой заболевание почек.

92. Применение по п. 91, отличающееся тем, что указанное заболевание почек представляет собой волчаночный нефрит, болезнь плотного осадка (DDD), С3-гломерулонефрит (C3GN), CFHR5-нефропатию или атипичный гемолитико-уремический синдром (aHUS), или любую комбинацию указанных заболеваний.

93. Применение по любому из пп. 87-92, отличающееся тем, что указанный ингибитор представляет собой антисмысловое соединение, нацеленное на CFB.

94. Применение по любому из пп. 87-93, отличающееся тем, что указанный ингибитор или антисмысловое соединение представляет собой соединение по любому из пп. 1-37 или композицию по п. 38.