RU2017114645A - Антитела к тикагрелору и способы применения - Google Patents
Антитела к тикагрелору и способы применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2017114645A RU2017114645A RU2017114645A RU2017114645A RU2017114645A RU 2017114645 A RU2017114645 A RU 2017114645A RU 2017114645 A RU2017114645 A RU 2017114645A RU 2017114645 A RU2017114645 A RU 2017114645A RU 2017114645 A RU2017114645 A RU 2017114645A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- seq
- antibody
- ticagrelor
- paragraphs
- cdr2
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims 11
- OEKWJQXRCDYSHL-FNOIDJSQSA-N ticagrelor Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H]2NC=2N=C(N=C3N([C@H]4[C@@H]([C@H](O)[C@@H](OCCO)C4)O)N=NC3=2)SCCC)=CC=C(F)C(F)=C1 OEKWJQXRCDYSHL-FNOIDJSQSA-N 0.000 claims 44
- 229960002528 ticagrelor Drugs 0.000 claims 30
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 claims 24
- 101000737793 Homo sapiens Cerebellar degeneration-related antigen 1 Proteins 0.000 claims 24
- -1 cyclopentyltriazolopyrimidine compound Chemical class 0.000 claims 14
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims 11
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 6
- 229940125671 cyclopentyl-triazolopyrimidine Drugs 0.000 claims 6
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims 5
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- AJNDEAZTAFKOOO-KQYNXXCUSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-amino-2-methylsulfanylpurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C12=NC(SC)=NC(N)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O AJNDEAZTAFKOOO-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims 4
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims 4
- 230000006502 antiplatelets effects Effects 0.000 claims 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims 4
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 claims 3
- 102100023038 WD and tetratricopeptide repeats protein 1 Human genes 0.000 claims 3
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 claims 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 claims 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 claims 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N Nilvadipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C#N)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 claims 2
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 claims 2
- CJGYSWNGNKCJSB-YVLZZHOMSA-N bucladesine Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](OC(=O)CCC)[C@@H]2N1C(N=CN=C2NC(=O)CCC)=C2N=C1 CJGYSWNGNKCJSB-YVLZZHOMSA-N 0.000 claims 2
- 229960005263 bucladesine Drugs 0.000 claims 2
- RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N cilostazol Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960004588 cilostazol Drugs 0.000 claims 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 2
- BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N cyclothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2C1[C@H](C=C2)C[C@H]2C1 BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N 0.000 claims 2
- 229960003176 cyclothiazide Drugs 0.000 claims 2
- QQODLKZGRKWIFG-QSFXBCCZSA-N cyfluthrin Chemical compound CC1(C)[C@@H](C=C(Cl)Cl)[C@H]1C(=O)O[C@@H](C#N)C1=CC=C(F)C(OC=2C=CC=CC=2)=C1 QQODLKZGRKWIFG-QSFXBCCZSA-N 0.000 claims 2
- 229960001591 cyfluthrin Drugs 0.000 claims 2
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 claims 2
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 claims 2
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 claims 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 2
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims 2
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 claims 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 claims 2
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 claims 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960005366 nilvadipine Drugs 0.000 claims 2
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 claims 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 claims 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 claims 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/44—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material not provided for elsewhere, e.g. haptens, metals, DNA, RNA, amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/54—F(ab')2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/55—Fab or Fab'
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/569—Single domain, e.g. dAb, sdAb, VHH, VNAR or nanobody®
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/626—Diabody or triabody
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Claims (100)
1. Антитело, которое специфически связывает циклопентилтриазолопиримидиновое соединение формулы (Ia):
где
R1 выбран из группы, состоящей из C1-C6алкокси и C1-C6алкилтио;
R2 выбран из группы, состоящей из H, C1-C6алкила, замещенного C1-C6алкила, C3-C6циклоалкила и замещенного C3-C6циклоалкила; и
R3 выбран из группы, состоящей из H, C1-C6алкила, C1-C6алкокси и C1-C6алканола.
2. Антитело по п. 1, где антитело связывает циклопентилтриазолопиримидиновое соединение формулы (Ia) по эпитопу в пределах части соединений, обозначенной квадратными скобками как формула (IIa),
3. Антитело по п. 1, где антитело связывает циклопентилтриазолопиримидиновое соединение формулы (Ia) по эпитопу в пределах части соединений, обозначенной квадратными скобками как формула (IIIa),
где R'1 выбран из группы, состоящей из C1-C4алкила.
4. Антитело, которое специфически связывается с циклопентилтриазолопиримидиновым соединением формулы (Ib):
5. Антитело по п. 4, где R1 представляет собой C1-C6алкилтио.
6. Антитело по п. 4, где соединение формулы (Ib) представляет собой тикагрелор, ((1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-дифторфенил)циклопропил]амино}-5-(пропилтио)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-5-(2-гидроксиэтокси)циклопентан-1,2-диол), или его метаболит или производное.
7. Антитело по п. 4, где соединение формулы (Ib) выбрано из группы, состоящей из:
8. Антитело по любому из пп. 1-7, где антитело выбрано из поликлонального антитела, моноклонального антитела, гуманизированного антитела, антитела человека, одноцепочечного Fv (scFv), однодоменного антитела, Fab, F(ab')2, одноцепочечного диатела, миметика антитела и вариабельного домена антитела.
9. Антитело по п. 8, где антитело предусматривает scFv.
10. Антитело по п. 8, где антитело предусматривает Fab.
11. Антитело по любому из пп. 1-10, где антитело связывает тикагрелор или его метаболит или производное при IC50, составляющей приблизительно 200 нМ или ниже.
12. Антитело по любому из пп. 1-10, где антитело связывает тикагрелор или его метаболит или производное при IC50, находящейся в диапазоне от приблизительно 100 нМ до приблизительно 1 нМ.
13. Антитело по любому из пп. 1-10, где антитело связывает тикагрелор или активный метаболит тикагрелора при IC50, находящейся в диапазоне от приблизительно 10 нМ до приблизительно 1 нМ.
14. Антитело по любому из пп. 1-10, где антитело связывает тикагрелор или его метаболит или производное при Kd, составляющей приблизительно 50 нМ или ниже.
15. Антитело по любому из пп. 1-10, где антитело связывает тикагрелор или его метаболит или производное при Kd, находящейся в диапазоне от приблизительно 250 пМ до приблизительно 1 пМ.
16. Антитело по любому из пп. 1-10, где антитело связывает тикагрелор или активный метаболит тикагрелора при Kd, находящейся в диапазоне от приблизительно 100 пМ до приблизительно 1 пМ.
17. Антитело по любому из пп. 1-10, где антитело характеризуется IC50, составляющей не более чем приблизительно 50 мкM по отношению к соединению, выбранному из группы, состоящей из фенофибрата, нилвадипина, цилостазола, букладезина, регаденозона, циклотиазида, цифлутрина, ловастатина, линезолида, симвастатина, кангрелора, пантопразола, аденозина, аденозиндифосфата, аденозинтрифосфата, 2-MeS-аденозиндифосфата и 2-MeS-аденозинтрифосфата.
18. Антитело по любому из пп. 1-10, где антитело имеет время полужизни in vivo, составляющее приблизительно 12 часов.
19. Антитело по любому из пп. 1-10, где антитело нейтрализует антитромбоцитарное действие тикагрелора или активного метаболита тикагрелора.
20. Антитело по любому из пп. 1-10, где антитело нейтрализует антитромбоцитарное действие тикагрелора или активного метаболита тикагрелора в течение приблизительно 30 минут после введения.
21. Антитело по любому из пп. 1-10, где антитело восстанавливает ADP-индуцированную агрегацию тромбоцитов в присутствии тикагрелора или активного метаболита тикагрелора.
22. Антитело или его фрагмент, которые специфически связывают циклопентилтриазолопиримидиновое соединение формулы (Ia):
где
R1 выбран из группы, состоящей из C1-C6алкокси и C1-C6алкилтио;
R2 выбран из группы, состоящей из H, C1-C6алкила, замещенного C1-C6алкила, C3-C6циклоалкила и замещенного C3-C6циклоалкила; и
R3 выбран из группы, состоящей из H, C1-C6алкила, C1-C6алкокси и C1-C6алканола;
при этом антитело или его фрагмент содержат
последовательность вариабельного участка тяжелой цепи (VH), выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:52, SEQ ID NO:62, и SEQ ID NO:72; и
последовательность вариабельного участка легкой цепи (VL), выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:57, SEQ ID NO:67, и SEQ ID NO:77.
23. Антитело по п. 22, где антитело содержит комбинацию последовательностей VH и VL, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:2 и SEQ ID NO:7; SEQ ID NO:12 и SEQ ID NO:17; SEQ ID NO:22 и SEQ ID NO:27; SEQ ID NO:32 и SEQ ID NO:37; SEQ ID NO:42 и SEQ ID NO:47; SEQ ID NO:52 и SEQ ID NO:57; SEQ ID NO:62 и SEQ ID NO:67; и SEQ ID NO:72 и SEQ ID NO:77.
24. Антитело по п. 23, где антитело содержит комбинацию VH и VL, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:52 и SEQ ID NO:57; SEQ ID NO:62 и SEQ ID NO:67; и SEQ ID NO:72 и SEQ ID NO:77.
25. Антитело или его фрагмент, которые специфически связывают циклопентилтриазолопиримидиновое соединениe формулы (Ia):
где
R1 выбран из группы, состоящей из C1-C6алкокси и C1-C6алкилтио;
R2 выбран из группы, состоящей из H, C1-C6алкила, замещенного C1-C6алкила, C3-C6циклоалкила и замещенного C3-C6циклоалкила; и
R3 выбран из группы, состоящей из H, C1-C6алкилa, C1-C6алкокси и C1-C6алканола;
при этом антитело или его фрагмент содержат каркасные участки (FR) и определяющие комплементарность участки (CDR) 1, 2, и 3 вариабельного участка тяжелой цепи и вариабельного участка легкой цепи, где последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельного участка тяжелой цепи предусматривают
SEQ ID NO:3 (CDR1), SEQ ID NO:4 (CDR2), и SEQ ID NO:5 (CDR3);
SEQ ID NO:13 (CDR1), SEQ ID NO:14 (CDR2), и SEQ ID NO:15 (CDR3);
SEQ ID NO:23 (CDR1), SEQ ID NO:24 (CDR2), и SEQ ID NO:25 (CDR3);
SEQ ID NO:33 (CDR1), SEQ ID NO:34 (CDR2), и SEQ ID NO:35 (CDR3);
SEQ ID NO:43 (CDR1), SEQ ID NO:44 (CDR2), и SEQ ID NO:45 (CDR3);
SEQ ID NO:53 (CDR1), SEQ ID NO:54 (CDR2), и SEQ ID NO:55 (CDR3);
SEQ ID NO:63 (CDR1), SEQ ID NO:64 (CDR2), и SEQ ID NO:65 (CDR3); или
SEQ ID NO:73 (CDR1), SEQ ID NO:74 (CDR2), и SEQ ID NO:75 (CDR3); и
где последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельного участка легкой цепи предусматривают
SEQ ID NO:8 (CDR1), SEQ ID NO:9 (CDR2), и SEQ ID NO:10 (CDR3);
SEQ ID NO:18 (CDR1), SEQ ID NO:19 (CDR2), и SEQ ID NO:20 (CDR3);
SEQ ID NO:28 (CDR1), SEQ ID NO:29 (CDR2), и SEQ ID NO:30 (CDR3);
SEQ ID NO:38 (CDR1), SEQ ID NO:39 (CDR2), и SEQ ID NO:40 (CDR3);
SEQ ID NO:48 (CDR1), SEQ ID NO:49 (CDR2), и SEQ ID NO:50 (CDR3);
SEQ ID NO:58 (CDR1), SEQ ID NO:59 (CDR2), и SEQ ID NO:60 (CDR3);
SEQ ID NO:68 (CDR1), SEQ ID NO:69 (CDR2), и SEQ ID NO:70 (CDR3); или
SEQ ID NO:78 (CDR1), SEQ ID NO:79 (CDR2), и SEQ ID NO:80 (CDR3).
26. Антитело по п. 25, где антитело содержит комбинацию участков CDR, выбранную из группы, состоящей из:
SEQ ID NO:53 (VH CDR1), SEQ ID NO:54 (VH CDR2), SEQ ID NO:55 (VH CDR3), SEQ ID NO:58 (VL CDR1), SEQ ID NO:59 (VL CDR2), и SEQ ID NO:60 (VL CDR3);
SEQ ID NO:63 (VH CDR1), SEQ ID NO:64 (VH CDR2), SEQ ID NO:65 (VH CDR3), SEQ ID NO:68 (VL CDR1), SEQ ID NO:69 (VL CDR2), и SEQ ID NO:70 (VL CDR3); и
SEQ ID NO:73 (VH CDR1), SEQ ID NO:74 (VH CDR2), SEQ ID NO:75 (VH CDR3), SEQ ID NO:78 (VL CDR1), SEQ ID NO:79 (VL CDR2), и SEQ ID NO:80 (VL CDR3).
27. Антитело по любому из пп. 22-26, где антитело выбрано из поликлонального антитела, моноклонального антитела, гуманизированного антитела, антитела человека, одноцепочечного Fv (scFv), однодоменного антитела, Fab, F(ab')2, одноцепочечного диатела, миметика антитела и вариабельного домена антитела.
28. Антитело по п. 27, где антитело предусматривает scFv.
29. Антитело по п. 27, где антитело предусматривает Fab.
30. Антитело по любому из пп. 22-29, где антитело связывает тикагрелор или его метаболит или производное при IC50, составляющей приблизительно 100 нМ или ниже.
31. Антитело по любому из пп. 22-29, где антитело связывает тикагрелор или его метаболит или производное при IC50, находящейся в диапазоне от приблизительно 100 нМ до приблизительно 1 нМ.
32. Антитело по любому из пп. 22-29, где антитело связывает тикагрелор или активный метаболит тикагрелора при IC50, находящейся в диапазоне от приблизительно 100 нМ до приблизительно 1 нМ.
33. Антитело по любому из пп. 22-29, где антитело связывает тикагрелор или его метаболит или производное при Kd, составляющей приблизительно 50 нМ или ниже.
34. Антитело по любому из пп. 22-29, где антитело связывает тикагрелор или его метаболит или производное при Kd, находящейся в диапазоне от приблизительно 250 пМ до приблизительно 1 пМ.
35. Антитело по любому из пп. 22-29, где антитело связывает тикагрелор или активный метаболит тикагрелора при Kd, находящейся в диапазоне от приблизительно 100 пМ до приблизительно 1 пМ.
36. Антитело по любому из пп. 22-29, где антитело характеризуется IC50, составляющей не более чем приблизительно 50 мкM по отношению к соединению, выбранному из группы, состоящей из фенофибрата, нилвадипина, цилостазола, букладезина, регаденозона, циклотиазида, цифлутрина, ловастатина, линезолида, симвастатина, кангрелора, пантопразола, аденозина, аденозиндифосфата, аденозинтрифосфата, 2-MeS-аденозиндифосфата и 2-MeS-аденозинтрифосфата.
37. Антитело по любому из пп. 22-29, где антитело имеет время полужизни in vivo, составляющее приблизительно 12 часов.
38. Антитело по любому из пп. 22-29, где антитело нейтрализует антитромбоцитарное действие тикагрелора или активного метаболита тикагрелора.
39. Антитело по любому из пп. 22-29, где антитело нейтрализует антитромбоцитарное действие тикагрелора или активного метаболита тикагрелора в течение приблизительно 30 минут после введения.
40. Антитело по любому из пп. 22-29, где антитело восстанавливает ADP-индуцированную агрегацию тромбоцитов в присутствии тикагрелора или активного метаболита тикагрелора.
41. Способ лечения острого кровотечения у пациента, которому вводили тикагрелор, при этом способ включает введение пациенту эффективного количества антитела по любому из пп. 1-40.
42. Способ лечения тяжелого кровотечения у пациента, который подвергался или подвергается хирургическому вмешательству и которому вводили тикагрелор, при этом способ включает введение пациенту эффективного количества антитела по любому из пп. 1-40.
43. Cпособ предупреждения кровотечения у пациента, которому вводили тикагрелор, при этом способ включает введение пациенту эффективного количества антитела по любому из пп. 1-40.
44. Cпособ ингибирования действия тикагрелора или его активного метаболита по отношению к рецептору (P2Y12) у пациента, включающий введение пациенту эффективного количества антитела по любому из пп. 1-40.
45. Способ ингибирования связывания тикагрелора или его активного метаболита с рецептором P2Y12 у пациента, включающий введение пациенту эффективного количества антитела по любому из пп. 1-40.
46. Способ обеспечения активации ADP-индуцированной агрегации тромбоцитов у пациента, которому вводили тикагрелор, включающий введение пациенту эффективного количества антитела по любому из пп. 1-40.
47. Способ по любому из пп. 43-46, где пациенту запланировано хирургическое вмешательство.
48. Композиция, содержащая молекулу нуклеиновой кислоты, содержащую последовательность, которая кодирует антитело по любому из пп. 22-26.
49. Композиция по п. 48, где молекула нуклеиновой кислоты содержит SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:26, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:51, SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:61, SEQ ID NO:66, SEQ ID NO:71, или SEQ ID NO:76.
50. Вектор, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты, содержащую SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:26, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:51, SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:61, SEQ ID NO:66, SEQ ID NO:71, или SEQ ID NO:76.
51. Клетка-хозяин, содержащая вектор по п. 50.
52. Антитело по любому из пп. 1-10 или 22-29, где антитело не связывается с эпитопом, содержащим гидроксиэтильную группу в циклопентильном кольце тикагрелора.
53. Антитело по любому из пп. 1-10 или 22-29, где антитело связывается с эпитопом, содержащим циклопропилдифторфенильную группу тикагрелора.
54. Антитело по любому из пп. 1-10 или 22-29, где антитело связывается с эпитопом, содержащим циклопропилдифторфенильную группу тикагрелора, но не связывается с эпитопом, содержащим гидроксиэтильную группу в циклопентильном кольце тикагрелора.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201462058458P | 2014-10-01 | 2014-10-01 | |
| US62/058,458 | 2014-10-01 | ||
| US201562114931P | 2015-02-11 | 2015-02-11 | |
| US62/114,931 | 2015-02-11 | ||
| PCT/EP2015/072606 WO2016050867A1 (en) | 2014-10-01 | 2015-09-30 | Antibodies to ticagrelor and methods of use |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2021125449A Division RU2021125449A (ru) | 2014-10-01 | 2015-09-30 | Антитела к тикагрелору и способы применения |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2017114645A true RU2017114645A (ru) | 2018-11-07 |
| RU2017114645A3 RU2017114645A3 (ru) | 2019-05-07 |
| RU2754468C2 RU2754468C2 (ru) | 2021-09-02 |
| RU2754468C9 RU2754468C9 (ru) | 2022-12-08 |
Family
ID=
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7440464B2 (ja) | 抗アクチビンａ抗体及びその使用 | |
| AU2022202796B2 (en) | Combination of an anti-CD19 antibody and a Bruton's tyrosine kinase inhibitor and uses thereof | |
| HRP20171315T1 (hr) | Optimizacija humanih antitijela koja vezuju limfocitni aktivacijski gen-3 (lag-3), i njihove primjene | |
| RU2016100892A (ru) | Антитела против tweakr и их применение | |
| RU2020120539A (ru) | Композиции для ингибирования masp-2-зависимой активации комплемента | |
| RU2016137110A (ru) | Антитела к компоненту комплемента с5 | |
| HRP20240719T1 (hr) | Kimerna i humanizirana monoklonska protutijela protiv ljudskog ctla4 i njihova upotreba | |
| PE20231958A1 (es) | Moleculas de union a pd-1 y metodos de uso de las mismas | |
| JP2018533371A5 (ru) | ||
| RU2014122990A (ru) | Способы комбинированной терапии с применением молекул, связывающихся с psl и pcrv pseudomonas | |
| RU2014153440A (ru) | Антитела против cd26 и их применение | |
| RU2017119543A (ru) | Анти-tim3 антитела и способы их применения | |
| RU2012119788A (ru) | Связывающие il-1 белки | |
| RU2014151788A (ru) | Молекула, специфически связывающаяся с rsv | |
| HRP20220405T1 (hr) | Protutijela protiv ngf i njihova upotreba | |
| JP2015535828A5 (ru) | ||
| RU2015144105A (ru) | Антитела к гепсидину и их применения | |
| JP2016538876A5 (ru) | ||
| JP2015509960A5 (ru) | ||
| JP2018528776A5 (ru) | ||
| RU2016137256A (ru) | АНТИТЕЛА К ФАКТОРУ КОМПЛЕМЕНТА Bb | |
| JP2020502147A5 (ru) | ||
| RU2014127287A (ru) | Антитела, используемые для пассивной вакцинации против гриппа | |
| RU2019111862A (ru) | Новые антитела против фактора xi и их применения | |
| JP2013521252A5 (ru) |