RU2017105342A - НАЦЕЛИВАНИЕ НА микроРНК ПРИ РАССТРОЙСТВАХ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ - Google Patents

НАЦЕЛИВАНИЕ НА микроРНК ПРИ РАССТРОЙСТВАХ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ Download PDF

Info

Publication number
RU2017105342A
RU2017105342A RU2017105342A RU2017105342A RU2017105342A RU 2017105342 A RU2017105342 A RU 2017105342A RU 2017105342 A RU2017105342 A RU 2017105342A RU 2017105342 A RU2017105342 A RU 2017105342A RU 2017105342 A RU2017105342 A RU 2017105342A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
paragraphs
compound according
compound
subject
nucleosides
Prior art date
Application number
RU2017105342A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2017105342A3 (ru
Inventor
Балкришен Бхат
Нейл У. ГИБСОН
Деидре МАКЕННА
Бранди ВАГНЕР
Дэвид БАРТЕЛ
Original Assignee
Регулус Терапьютикс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=53836884&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2017105342(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Регулус Терапьютикс Инк. filed Critical Регулус Терапьютикс Инк.
Publication of RU2017105342A publication Critical patent/RU2017105342A/ru
Publication of RU2017105342A3 publication Critical patent/RU2017105342A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense
    • C12N2310/113—Antisense targeting other non-coding nucleic acids, e.g. antagomirs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/14—Type of nucleic acid interfering N.A.
    • C12N2310/141—MicroRNAs, miRNAs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/315—Phosphorothioates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/321—2'-O-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/322—2'-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/323—Chemical structure of the sugar modified ring structure
    • C12N2310/3231—Chemical structure of the sugar modified ring structure having an additional ring, e.g. LNA, ENA
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/345—Spatial arrangement of the modifications having at least two different backbone modifications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/346—Spatial arrangement of the modifications having a combination of backbone and sugar modifications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/351—Conjugate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/50—Physical structure
    • C12N2310/51—Physical structure in polymeric form, e.g. multimers, concatemers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Claims (79)

1. Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид, имеющий структуру:
[олиго1]-[x-N]m-x-[олиго2],
где:
олиго1 состоит из 7-15 связанных между собой нуклеозидов и имеет последовательность нуклеиновых оснований, которая комплементарна последовательности нуклеиновых оснований miR-103 и/или miR-107 с не более чем 1 несоответствием;
олиго2 состоит из 7-15 связанных между собой нуклеозидов и имеет последовательность нуклеиновых оснований, которая комплементарна последовательности нуклеиновых оснований miR-103 и/или miR-107 с не более чем 1 несоответствием;
каждый x независимо выбран из фосфодиэфирной связи и фосфоротиоатной связи;
каждый N независимо выбран из модифицированного нуклеозида и немодифицированного нуклеозида;
m представляет собой целое число от 1 до 5;
где по меньшей мере один x является фосфодиэфирной связью.
2. Соединение по п. 1, где модифицированный олигонуклеотид состоит из 15-32, 15-30, 15-28, 15-26, 15-24, или 15-22, или 15-20 нуклеозидов.
3. Соединение по п. 1 или 2, где олиго1 имеет последовательность нуклеиновых оснований, которая на 100% комплементарна последовательности нуклеиновых оснований miR-103 и/или miR-107.
4. Соединение по любому одному из предыдущих пунктов, где олиго1 имеет последовательность нуклеиновых оснований, которая комплементарна по меньшей мере 6, по меньшей мере 7 или 8 нуклеотидам из начальной области miR-103 и/или miR-107.
5. Соединение по любому одному из предыдущих пунктов, где олиго2 имеет последовательность нуклеиновых оснований, которая на 100% комплементарна последовательности нуклеиновых оснований miR-103 и/или miR-107.
6. Соединение по любому одному из предыдущих пунктов, где олиго2 имеет последовательность нуклеиновых оснований, которая комплементарна по меньшей мере 6, по меньшей мере 7 или 8 нуклеотидам из начальной области miR-103 и/или miR-107.
7. Соединение по любому одному из пп. 1, 2, 4 и 6, где олиго1 имеет несоответствие с первым нуклеотидом на 5' конце miR-103 и miR-107.
8. Соединение по любому одному из пп. 1, 2, 4, 6 и 7, где олиго2 имеет несоответствие с первым нуклеотидом на 5' конце miR-103 и miR-107.
9. Соединение по любому одному из предыдущих пунктов, где по меньшей мере 2 x являются фосфодиэфирными связями, или где каждый x является фосфодиэфирной связью.
10. Соединение по любому одному из предыдущих пунктов, где по меньшей мере один N является немодифицированным нуклеозидом, или где каждый N является немодифицированным нуклеозидом.
11. Соединение по любому одному из предыдущих пунктов, где m принимает значение 1, 2, 3, 4 или 5.
12. Соединение по любому одному из предыдущих пунктов, где соединение содержит конъюгированный фрагмент, присоединенный к 5' концу или 3' концу модифицированного олигонуклеотида, или к обоим из них.
13. Соединение по п. 12, где соединение содержит конъюгированный фрагмент, присоединенный к 5' концу или 3' концу модифицированного олигонуклеотида, но не к обоим из них.
14. Соединение по п. 12 или 13, где конъюгированный фрагмент содержит по меньшей мере один лиганд, выбранный из углевода, холестерина, липида, фосфолипида, антитела, липопротеина, гормона, пептида, витамина, стероида и катионного липида.
15. Соединение по любому одному из пп. 12-14, где соединение имеет структуру, выбранную из:
a) Ln-линкер-МО,
где каждый L независимо представляет собой лиганд, и n принимает значения от 1 до 10; и МО представляет собой модифицированный олигонуклеотид;
b) Ln-линкер-Х-МО,
где каждый L независимо представляет собой лиганд, и n принимает значения от 1 до 10; X представляет собой фосфодиэфирную связь или фосфоротиоатную связь; и МО представляет собой модифицированный олигонуклеотид; или
c) Ln-линкер-X1-Nm-X2-MO,
где каждый L независимо представляет собой лиганд, и n принимает значения от 1 до 10; каждый N в Nm независимо представляет собой модифицированный или немодифицированный нуклеозид, и m принимает значения от 1 до 5; каждый X1 и X2 независимо представляет собой фосфодиэфирную связь или фосфоротиоатную связь; и МО представляет собой модифицированный олигонуклеотид.
16. Соединение по п. 15, где соединение имеет структуру:
Figure 00000001
где:
В выбирают из -О-, -S-, -N(RN)-, -Z-P(Z')(Z'')O-, -Z-P(Z')(Z'')O-Nm-X- и -Z-P(Z')(Z'')O-Nm-Y-;
МО является модифицированным олигонуклеотидом;
RN выбирают из Н, метила, этила, пропила, изопропила, бутила и бензила;
каждый Z, Z' и Z'' независимо выбирают из О и S;
каждый N в Nm независимо представляет собой модифицированный или немодифицированный нуклеозид;
m принимает значения от 1 до 5;
X выбирают из фосфодиэфирной связи и фосфоротиоатной связи;
Y представляет собой фосфодиэфирную связь; и
волнистая линия означает связь с остальными линкером и лигандом(ами).
17. Соединение по п. 15 или 16, где X является фосфодиэфирной связью.
18. Соединение по любому одному из пп. 15-17, где n принимает значения от 1 до 5, от 1 до 4, от 1 до 3 или от 1 до 2, или где n равно 3.
19. Соединение по любому одному из пп. 15-18, где по меньшей мере один лиганд выбран из углевода, холестерина, липида, фосфолипида, антитела, липопротеина, гормона, пептида, витамина, стероида и катионного липида.
20. Соединение по п. 19, где по меньшей мере один лиганд представляет собой углевод, где углевод необязательно выбран из маннозы, глюкозы, галактозы, рибозы, арабинозы, фруктозы, фукозы, ксилозы, D-маннозы, L-маннозы, D-галактозы, L-галактозы, D-глюкозы, L-глюкозы, D-рибозы, L-рибозы, D-арабинозы, L-арабинозы, D-фруктозы, L-фруктозы, D-фукозы, L-фукозы, D-ксилозы, L-ксилозы, альфа-D-маннофуранозы, бета-D-маннофуранозы, альфа-D-маннопиранозы, бета-D-маннопиранозы, альфа-D-глюкофуранозы, бета-D-глюкофуранозы, альфа-D-глюкопиранозы, бета-D-глюкопиранозы, альфа-D-галактофуранозы, бета-D-галактофуранозы, альфа-D-галактопиранозы, бета-D-галактопиранозы, альфа-D-рибофуранозы, бета-D-рибофуранозы, альфа-D-рибопиранозы, бета-D-рибопиранозы, альфа-D-фруктофуранозы, альфа-D-фруктопиранозы, глюкозамина, галактозамина, сиаловой кислоты, N-ацетилгалактозамина.
21. Соединение по любому одному из пп. 15-20, где соединение имеет структуру:
Figure 00000002
где каждый N в Nm независимо представляет собой модифицированный или немодифицированный нуклеозид, и m принимает значения от 1 до 5; каждый X1 и X2 независимо представляет собой фосфодиэфирную связь или фосфоротиоатную связь; и МО представляет собой модифицированный олигонуклеотид.
22. Соединение по любому одному из предыдущих пунктов, где каждый олиго1 и/или олиго2 состоит из 7-15 связанных между собой нуклеозидов, из 7-14 связанных между собой нуклеозидов, из 7-13 связанных между собой нуклеозидов, из 7-12 связанных между собой нуклеозидов, из 7-11 связанных между собой нуклеозидов, из 7-10 связанных между собой нуклеозидов, из 8-15 связанных между собой нуклеозидов, из 8-14 связанных между собой нуклеозидов, из 8-13 связанных между собой нуклеозидов, из 8-12 связанных между собой нуклеозидов, из 8-11 связанных между собой нуклеозидов, из 8-10 связанных между собой нуклеозидов или из 10 связанных между собой нуклеозидов.
23. Соединение по п. 22, где каждый олиго1 и/или олиго2 содержит по меньшей мере один нуклеозид с модифицированным сахарным фрагментом.
24. Соединение по п. 22 или 23, где каждый олиго1 и/или олиго2 содержит по меньшей мере один нуклеозид с немодифицированным сахарным фрагментом.
25. Соединение по любому одному из пп. 22-24, где по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7 или по меньшей мере 8 нуклеозидов в олиго1 и/или олиго2 содержат модифицированный сахарный фрагмент, или где каждый нуклеозид в олиго1 и/или олиго2 содержит модифицированный сахарный фрагмент.
26. Соединение по любому одному из пп. 23-25, где каждый модифицированный нуклеозид независимо выбран из модифицированного 2'-O-метилом сахарного фрагмента, модифицированного 2'-O-метоксиэтилом сахарного фрагмента, модифицированного 2'-фтором сахарного фрагмента и бициклического сахарного фрагмента.
27. Соединение по п. 26, где каждый бициклический сахарный фрагмент независимо выбран из cEt сахарного фрагмента и LNA сахарного фрагмента.
28. Соединение, содержащее структуру:
Figure 00000003
где X является фосфодиэфирной связью; каждый N в Nm является дезоксиаденозином (A); m равно 2; Y является фосфодиэфирной связью; и МО представляет собой 5'-CSASASUSGSCSUSGSCSASAACSASASUSGSCSUSGSCSAS-3', где каждый нуклеозид, обозначенный нижним индексом "S", представляет собой S-cEt нуклеозид, и каждый нуклеозид без нижнего индекса представляет собой дезоксинуклеозид, и каждая межнуклеозидная связь между двумя S-cEt нуклеозидами является фосфоротиоатной связью, а остальные межнуклеозидные связи являются фосфодиэфирными связями; и где Y соединен с 3' концом МО.
29. Соединение, имеющее структуру:
Figure 00000004
30. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому одному из предыдущих пунктов и фармацевтически приемлемый носитель.
31. Фармацевтическая композиция по п. 30, которая содержит 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 105 мг, 110 мг, 115 мг, 120 мг, 125 мг, 130 мг, 135 мг, 140 мг, 145 мг, 150 мг, 155 мг, 160 мг, 165 мг, 170 мг, 175 мг, 180 мг, 185 мг, 190 мг, 195 мг, 200 мг соединения по п. 163.
32. Фармацевтическая композиция по п. 30 или 31, которая представляет собой водную композицию или лиофилизированную композицию.
33. Способ понижения уровня глюкозы в крови субъекта с повышенным уровнем глюкозы в крови или предупреждения или задержки начала возникновения повышенного уровня глюкозы в крови у субъекта, предрасположенного к развитию повышенного уровня глюкозы, включающий в себя введение субъекту соединения по любому одному из пп. 1-29 или фармацевтической композиции по любому одному из пп. 30-32.
34. Способ улучшения чувствительности к инсулину у пациента с резистентностью к инсулину или задержки начала возникновения резистентности к инсулину у субъекта, предрасположенного к развитию резистентности к инсулину, включающий в себя введение субъекту соединения по любому одному из пп. 1-29 или фармацевтической композиции по любому одному из пп. 30-32.
35. Способ повышения толерантности к глюкозе у субъекта с нарушенной толерантностью к глюкозе, включающий в себя введение субъекту соединения по любому одному из пп. 1-29 или фармацевтической композиции по любому одному из пп. 30-32.
36. Способ лечения по меньшей мере одного расстройства обмена веществ у субъекта или предупреждения или задержки начала возникновения по меньшей мере одного расстройства обмена веществ у субъекта, включающий в себя введение субъекту, страдающему расстройством обмена веществ, соединения по любому одному из пп. 1-29 или фармацевтической композиции по любому одному из пп. 30-32, где расстройство обмена веществ выбирают, необязательно, из преддиабета, диабета, метаболического синдрома, ожирения, диабетической дислипидемии, гиперлипидемии, гипертонии, гипертриглицеридемии, гиперацидемии (жирных кислот), гиперхолестеринемии и гиперинсулинемии.
37. Способ по любому одному из пп. 33-36, где пациент страдает стеатозом печени, где стеатоз печени выбирают, необязательно, из неалкогольного стеатоза печени (NAFLD), алкогольного стеатоза печени, алкогольного стеатогепатита и неалкогольного стеатогепатита (NASH).
38. Способ лечения стеатоза печени, включающий в себя введение субъекту соединения по любому одному из пп. 1-29 или фармацевтической композиции по любому одному из пп. 30-32, где стеатоз печени выбирают, необязательно, из неалкогольного стеатоза печени (NAFLD), алкогольного стеатоза печени, алкогольного стеатогепатита и неалкогольного стеатогепатита (NASH).
39. Способ снижения уровня печеночных триглицеридов, включающий в себя введение субъекту соединения по любому одному из пп. 1-29 или фармацевтической композиции по любому одному из пп. 30-32.
40. Способ по любому одному из пп. 33-35 и 37-39, где у субъекта выявлено расстройство обмена веществ, выбранное из преддиабета, диабета, метаболического синдрома, ожирения, диабетической дислипидемии, гиперлипидемии, гипертонии, гипертриглицеридемии, гиперацидемии (жирных кислот), гиперхолестеринемии и гиперинсулинемии.
41. Способ по любому одному из пп. 33-40, включающий в себя введение по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства.
42. Способ по п. 41, где по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство представляет собой средство, понижающее уровень глюкозы, или средство, понижающее уровень липидов, где средство, понижающее уровень глюкозы, выбирают, необязательно, из PPAR агониста (гамма, двойного или панорамного), ингибитора дипептидилпептидазы (IV), аналога GLP-I, инсулина или аналога инсулина, средства, усиливающего секрецию инсулина, ингибитора SGLT2, аналога человеческого амилина, бигуанида, ингибитора альфа-глюкозидазы, меглитинида, тиазолидиндиона и сульфонилмочевины.
43. Применение соединения по любому одному из пп. 1-29 или фармацевтической композиции по любому одному из пп. 30-32 в лечебной терапии.
44. Применение по п. 43, где лечебная терапия представляет собой снижение уровня глюкозы в крови у субъекта или предупреждение повышенного уровня глюкозы в крови у субъекта.
45. Применение по п. 43, где лечебная терапия представляет собой лечение расстройства обмена веществ, где расстройство обмена веществ выбирают, необязательно, из преддиабета, диабета, метаболического синдрома, ожирения, диабетической дислипидемии, гиперлипидемии, гипертонии, гипертриглицеридемии, гиперацидемии (жирных кислот), гиперхолестеринемии и гиперинсулинемии.
46. Применение по п. 43, где лечебная терапия представляет собой лечение стеатоза печени у субъекта.
47. Применение по п. 43, где лечебная терапия направлена на лечение стеатоза печени у субъекта с по меньшей мере одним расстройством обмена веществ, выбранным из преддиабета, диабета, метаболического синдрома, ожирения, диабетической дислипидемии, гиперлипидемии, гипертонии, гипертриглицеридемии, гиперацидемии (жирных кислот), гиперхолестеринемии и гиперинсулинемии, или у субъекта с резистентностью к инсулину, повышенными уровнями глюкозы в крови или повышенными уровнями HbA1c.
48. Применение по п. 46 или 47, где стеатоз печени выбирают из неалкогольного стеатоза печени (NAFLD), алкогольного стеатоза печени, алкогольного стеатогепатита и неалкогольного стеатогепатита (NASH).
49. Применение по любому одному из пп. 43-48, где лечебная терапия включает в себя снижение уровня печеночных триглицеридов у субъекта.
RU2017105342A 2014-08-07 2015-08-06 НАЦЕЛИВАНИЕ НА микроРНК ПРИ РАССТРОЙСТВАХ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ RU2017105342A (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462034739P 2014-08-07 2014-08-07
US62/034,739 2014-08-07
US201462062749P 2014-10-10 2014-10-10
US62/062,749 2014-10-10
US201562143434P 2015-04-06 2015-04-06
US62/143,434 2015-04-06
PCT/US2015/043926 WO2016022753A1 (en) 2014-08-07 2015-08-06 Targeting micrornas for metabolic disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2017105342A true RU2017105342A (ru) 2018-09-13
RU2017105342A3 RU2017105342A3 (ru) 2019-03-05

Family

ID=53836884

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017105342A RU2017105342A (ru) 2014-08-07 2015-08-06 НАЦЕЛИВАНИЕ НА микроРНК ПРИ РАССТРОЙСТВАХ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

Country Status (17)

Country Link
US (4) US9487783B2 (ru)
EP (1) EP3177721A1 (ru)
JP (1) JP2017523790A (ru)
KR (1) KR20170033439A (ru)
CN (1) CN106559995A (ru)
AU (1) AU2015301057A1 (ru)
BR (1) BR112017001931A2 (ru)
CA (1) CA2953883A1 (ru)
CL (1) CL2017000312A1 (ru)
CO (1) CO2017000950A2 (ru)
IL (1) IL249819A0 (ru)
MA (1) MA40463A (ru)
MX (1) MX2017001493A (ru)
RU (1) RU2017105342A (ru)
SG (1) SG11201610877PA (ru)
TW (1) TW201613949A (ru)
WO (1) WO2016022753A1 (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9487783B2 (en) 2014-08-07 2016-11-08 Regulus Therapeutics Inc. Targeting microRNAs for metabolic disorders
CN109475568A (zh) * 2016-05-06 2019-03-15 Ionis制药公司 Glp-1受体配体部分缀合的寡核苷酸及其用途
AU2017368050A1 (en) 2016-11-29 2019-06-20 Puretech Lyt, Inc. Exosomes for delivery of therapeutic agents
KR101869308B1 (ko) * 2017-02-28 2018-06-20 대구가톨릭대학교산학협력단 Srebp-1 디코이 올리고디옥시뉴클레오티드 및 이를 유효성분으로 함유하는 지방간 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물
SG11202006421RA (en) 2018-01-17 2020-08-28 Univ Connecticut Methods for treating diabetes, hepatitis, and/or inflammatory liver disease
CN112805004A (zh) * 2018-07-02 2021-05-14 艾珀特玛治疗公司 向人脂肪细胞靶向递送治疗剂
US20220098581A1 (en) * 2018-07-20 2022-03-31 Regulus Therapeutics Inc. Methods for Oral Delivery of Oligonucleotides
US10844383B1 (en) 2019-09-18 2020-11-24 Dasman Diabetes Institute Microrna dyslipidemia inhibitor

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1120707C (zh) 1995-11-22 2003-09-10 约翰斯·霍普金斯大学 增强生物分子的细胞摄取的配体
US7491805B2 (en) 2001-05-18 2009-02-17 Sirna Therapeutics, Inc. Conjugates and compositions for cellular delivery
EP1562971B1 (en) 2002-11-05 2014-02-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation
EP1648914A4 (en) 2003-07-31 2009-12-16 Regulus Therapeutics Inc OLIGOMERIC COMPOUNDS AND COMPOSITIONS USEFUL FOR MODULATING SMALL NON-CODING RNA
ES2382807T3 (es) 2003-08-28 2012-06-13 Takeshi Imanishi Nuevos ácidos nucleicos artificiales del tipo de enlace N-O con reticulación
WO2006078278A2 (en) 2004-04-27 2006-07-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Single-stranded and double-stranded oligonucleotides comprising a 2-arylpropyl moiety
EP2471924A1 (en) 2004-05-28 2012-07-04 Asuragen, INC. Methods and compositions involving microRNA
JP5192234B2 (ja) 2004-08-10 2013-05-08 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 化学修飾オリゴヌクレオチド
CA2850323A1 (en) 2004-11-12 2006-12-28 Asuragen, Inc. Methods and compositions involving mirna and mirna inhibitor molecules
US20060185027A1 (en) 2004-12-23 2006-08-17 David Bartel Systems and methods for identifying miRNA targets and for altering miRNA and target expression
WO2007021896A2 (en) 2005-08-10 2007-02-22 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Chemically modified oligonucleotides for use in modulating micro rna and uses thereof
DK1931780T3 (en) 2005-08-29 2016-01-25 Regulus Therapeutics Inc Antisense-forbindelser med forøget anti-microrna-aktivitet
CA2640171C (en) 2006-01-27 2014-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. 6-modified bicyclic nucleic acid analogs
EP2388327A1 (en) 2006-01-27 2011-11-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds and compositions for the use in modulation of micrornas
US20100004320A1 (en) 2006-04-03 2010-01-07 Santaris Pharma A/S Pharmaceutical Composition
MX2009003548A (es) 2006-10-03 2009-04-15 Alnylam Pharmaceuticals Inc Formulaciones que contienen lipidos.
CN101121934B (zh) 2007-04-11 2011-12-07 哈尔滨医科大学 多靶点miRNA反义核苷酸的制备方法
EP2170917B1 (en) 2007-05-30 2012-06-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-aminomethylene bridged bicyclic nucleic acid analogs
EP2173760B2 (en) 2007-06-08 2015-11-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Carbocyclic bicyclic nucleic acid analogs
CA2692579C (en) 2007-07-05 2016-05-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. 6-disubstituted bicyclic nucleic acid analogs
US8440637B2 (en) 2007-10-04 2013-05-14 Santaris Pharma A/S Combination treatment for the treatment of hepatitis C virus infection
CA2910760C (en) * 2007-12-04 2019-07-09 Muthiah Manoharan Targeting lipids
WO2009109665A1 (en) 2008-03-07 2009-09-11 Santaris Pharma A/S Pharmaceutical compositions for treatment of microrna related diseases
CN105935365B (zh) 2009-05-20 2018-12-21 Eth苏黎世公司 用于代谢紊乱的靶向微小rna
MA33488B1 (fr) 2009-06-08 2012-08-01 Miragen Therapeutics Motifs de modification chimique pour des inhibiteurs et mimétiques de miarn
EP3023495B1 (en) 2010-02-24 2019-05-08 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Compositions for targeted delivery of sirna
WO2011117353A1 (en) * 2010-03-24 2011-09-29 Mirrx Therapeutics A/S Bivalent antisense oligonucleotides
MX346144B (es) 2010-12-17 2017-03-09 Arrowhead Res Corp * Porcion activadora del modulador farmacocinetico del agregado de galactosa para arnsi.
US8877722B2 (en) 2011-03-25 2014-11-04 Idera Pharmaceuticals, Inc. Compositions for inhibiting gene expression and uses thereof
DK2751270T3 (en) 2011-08-29 2018-10-29 Ionis Pharmaceuticals Inc OLIGOMER-CONJUGATE COMPLEXES AND THEIR USE
AU2012308320C1 (en) * 2011-09-14 2018-08-23 Translate Bio Ma, Inc. Multimeric oligonucleotide compounds
EP2824184B1 (en) 2012-03-04 2017-09-27 Bonac Corporation micro-RNA INHIBITOR
US9163235B2 (en) 2012-06-21 2015-10-20 MiRagen Therapeutics, Inc. Inhibitors of the miR-15 family of micro-RNAs
ES2801875T3 (es) 2012-06-21 2021-01-14 Miragen Therapeutics Inc Inhibidores basados en oligonucleótidos que comprenden un motivo de ácido nucleico bloqueado
EP2895200B1 (en) 2012-09-14 2019-11-06 Translate Bio MA, Inc. Multimeric oligonucleotide compounds
CA2886116C (en) 2012-09-26 2022-06-07 Mirrx Therapeutics Oligomers with improved off-target profile
CN104884618A (zh) * 2012-11-15 2015-09-02 罗氏创新中心哥本哈根有限公司 寡核苷酸缀合物
CA2893801A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Lna oligonucleotide carbohydrate conjugates
WO2014118272A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Santaris Pharma A/S Antimir-122 oligonucleotide carbohydrate conjugates
PT2992098T (pt) 2013-05-01 2019-07-05 Ionis Pharmaceuticals Inc Composições e métodos para modular a expressão de hbv e ttr
AU2014259953B2 (en) 2013-05-01 2020-07-02 Regulus Therapeutics Inc. Compounds and methods for enhanced cellular uptake
WO2015113922A1 (en) 2014-01-30 2015-08-06 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Poly oligomer compound with biocleavable conjugates
US9487783B2 (en) 2014-08-07 2016-11-08 Regulus Therapeutics Inc. Targeting microRNAs for metabolic disorders

Also Published As

Publication number Publication date
CA2953883A1 (en) 2016-02-11
SG11201610877PA (en) 2017-02-27
US20190153444A1 (en) 2019-05-23
KR20170033439A (ko) 2017-03-24
EP3177721A1 (en) 2017-06-14
US9862950B2 (en) 2018-01-09
US20180171334A1 (en) 2018-06-21
MA40463A (fr) 2017-06-14
CL2017000312A1 (es) 2017-10-06
US10138484B2 (en) 2018-11-27
US20170067051A1 (en) 2017-03-09
MX2017001493A (es) 2017-05-09
TW201613949A (en) 2016-04-16
JP2017523790A (ja) 2017-08-24
IL249819A0 (en) 2017-03-30
US9487783B2 (en) 2016-11-08
US20160046940A1 (en) 2016-02-18
RU2017105342A3 (ru) 2019-03-05
CO2017000950A2 (es) 2017-06-30
BR112017001931A2 (pt) 2017-11-28
CN106559995A (zh) 2017-04-05
WO2016022753A1 (en) 2016-02-11
AU2015301057A1 (en) 2017-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2017105342A (ru) НАЦЕЛИВАНИЕ НА микроРНК ПРИ РАССТРОЙСТВАХ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
US10941400B2 (en) Compounds and methods for enhanced cellular uptake
JP2016518841A5 (ru)
Mayfield et al. Stereospecific furanosylations catalyzed by bis-thiourea hydrogen-bond donors
RU2501803C2 (ru) Композиции и способы модуляции экспрессии рецептора фактора роста фибробластов 4 (fgfr4)
Yoshimura et al. A novel synthesis of 2 ‘-modified 2 ‘-deoxy-4 ‘-thiocytidines from d-Glucose1
Sureshkumar et al. Propargyl 1, 2-orthoesters as glycosyl donors: stereoselective synthesis of 1, 2-trans glycosides and disaccharides
Komba et al. The first total synthesis of 6‐sulfo‐de‐N‐acetylsialyl Lewisx ganglioside: a superior ligand for human L‐selectin
CN108884462B (zh) 单链寡核苷酸
JP2013516489A5 (ru)
JP2009508527A5 (ru)
Whitfield et al. Glycosylation reactions—present status future directions
JP2012527444A5 (ru)
JP2016523515A5 (ru)
RU2016115782A (ru) Лечение заболеваний, связанных с субстратом рецептора инсулина 2 (irs2), путем ингибирования природного антисмыслового транскрипта к irs2 и транскрипционному фактору е3 (tfe3)
JP2017518278A5 (ru)
JP2017514489A5 (ru)
Cao et al. Chemical preparation of sialyl Lewis x using an enzymatically synthesized sialoside building block
RU2737719C2 (ru) Модулирование экспрессии аполипопротеина с-iii (аросiii) у пациентов с липодистрофией
US20220098581A1 (en) Methods for Oral Delivery of Oligonucleotides
WO2006082647A1 (ja) 免疫力増強物質
RU2021102269A (ru) Олигонуклеотиды для модуляции экспрессии rtel1
Otsubo et al. The first, highly efficient synthesis of spacer-armed O-glycans on GlyCAM-1 and PSGL-1: the counter-receptors for L-and P-selectin
RU2021100894A (ru) Олигонуклеотиды для модуляции экспрессии scn9a
Li Mechanistic studies and practical applications of stereoselective glycosylation

Legal Events

Date Code Title Description
FA94 Acknowledgement of application withdrawn (non-payment of fees)

Effective date: 20200928