RU2016144146A - Конъюгированные соединения, содержащие сконструированные с цистеином антитела - Google Patents

Конъюгированные соединения, содержащие сконструированные с цистеином антитела Download PDF

Info

Publication number
RU2016144146A
RU2016144146A RU2016144146A RU2016144146A RU2016144146A RU 2016144146 A RU2016144146 A RU 2016144146A RU 2016144146 A RU2016144146 A RU 2016144146A RU 2016144146 A RU2016144146 A RU 2016144146A RU 2016144146 A RU2016144146 A RU 2016144146A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cysteine
amino acid
conjugate compound
compound according
positions
Prior art date
Application number
RU2016144146A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2016144146A3 (ru
RU2711485C2 (ru
Inventor
Чаншоу ГАО
Годфри РЕЙНИ
Цуйхуа ГАО
Original Assignee
МЕДИММЬЮН, ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by МЕДИММЬЮН, ЭлЭлСи filed Critical МЕДИММЬЮН, ЭлЭлСи
Publication of RU2016144146A publication Critical patent/RU2016144146A/ru
Publication of RU2016144146A3 publication Critical patent/RU2016144146A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2711485C2 publication Critical patent/RU2711485C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68031—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being an auristatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
    • A61K47/6817—Toxins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/40—Immunoglobulins specific features characterized by post-translational modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/524—CH2 domain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/526—CH3 domain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/71—Decreased effector function due to an Fc-modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Claims (135)

1. Соединение-конъюгат, содержащее сконструированное с цистеином антитело или Fc-гибридный белок и по меньшей мере один гетерологичный фрагмент, где
(i) Fc-домен антитела или Fc-гибридного белка содержит по меньшей мере одну сконструированную аминокислоту цистеин, выбранную из аминокислоты цистеина, являющейся результатом замен на цистеин в аминокислотных положениях 241, 243, 251, 253, 258, 264, 269, 271, 272, 274, 280, 281, 285, 288, 291, 293, 294, 296, 301, 307, 309, 311, 318, 329, 340, 341, 345, 357, 385, 386, 387, 401, 402, 411, 417, 433, 435 или 439, вставки аминокислоты цистеина между положениями 239 и 240 и их комбинаций, где нумерация аминокислотных положений приведена в соответствии с EU-индексом, как изложено у Kabat; и
(ii) где по меньшей мере один гетерологичный фрагмент конъюгирован с одним из сконструированных остатков цистеина.
2. Соединение-конъюгат по п. 1, где сконструированная аминокислота цистеин выбрана из аминокислоты цистеина, являющейся результатом замен на цистеин в аминокислотных положениях 241, 243, 251, 253, 258, 264, 271, 285, 288, 291, 296, 301, 307, 309, 311, 329, 385, 387, 433 или 435, вставки аминокислоты цистеина между положениями 239 и 240 и их комбинаций.
3. Соединение-конъюгат по п. 1, где сконструированная аминокислота цистеин выбрана из аминокислоты цистеина, являющейся результатом замен на цистеин в аминокислотных положениях 258 или 435, вставки аминокислоты цистеина между положениями 239 и 240 и их комбинаций.
4. Соединение-конъюгат по любому из пп. 1-3, содержащее:
(a) цистеин (C), вставленный между серином (S) в положении 239 и валином (V) в положении 240;
(b) цистеин (C), являющийся результатом замены глутаминовой кислоты (E), расположенной в положении 258;
(c) цистеин (C), являющийся результатом замены гистидина (H), расположенного в положении 435;
(d) цистеин (C), являющийся результатом замены аргинина (R), расположенного в положении 435; или
(e) их комбинацию,
где нумерация аминокислотных положений приведена в соответствии с EU-индексом, как изложено у Kabat.
5. Соединение-конъюгат по любому из пп. 1-4, где Fc-домен дополнительно содержит по меньшей мере один сконструированный остаток цистеина, выбранный из аминокислоты цистеина, являющейся результатом замен на цистеин в аминокислотных положениях 239, 248, 254, 273, 279, 282, 284, 286, 287, 289, 297, 298, 312, 324, 326, 330, 335, 337, 339, 350, 355, 356, 359, 360, 361, 375, 383, 384, 389, 398, 400, 413, 415, 418, 422, 440, 441, 442, 443 и 446.
6. Соединение-конъюгат по любому из пп. 1-5, содержащее по меньшей мере две, по меньшей мере три или по меньшей мере 4 тиольные группы.
7. Соединение-конъюгат по любому из пп. 1-5, содержащее по меньшей мере 6, 8, 10, 12, 14, 16 или более тиольных групп.
8. Соединение-конъюгат по любому из пп. 1-7, где по меньшей мере один гетерологичный фрагмент химически конъюгирован со сконструированным цистеином.
9. Соединение-конъюгат по любому из пп. 1-8, содержащее по меньшей мере два, по меньшей мере три или по меньшей мере 4 гетерологичных фрагмента.
10. Соединение-конъюгат по п. 9, где каждый из гетерологичных фрагментов конъюгирован со сконструированным цистеином.
11. Соединение-конъюгат по любому из пп. 1-8, содержащее по меньшей мере 6, 8, 10, 12, 14, 16 или более гетерологичных фрагментов.
12. Соединение-конъюгат по п. 11, где каждый из гетерологичных фрагментов конъюгирован со сконструированным цистеином.
13. Соединение-конъюгат по любому из пп. 9-12, где все гетерологичные фрагменты являются одинаковыми.
14. Соединение-конъюгат по любому из пп. 9-12, где по меньшей мере один гетерологичный фрагмент отличается от остальных.
15. Соединение-конъюгат по любому из пп. 1-14, где Fc-домен антитела или Fc-гибридного белка является Fc-доменом IgG.
16. Соединение-конъюгат по любому из пп. 1-15, где Fc-домен антитела или Fc-гибридного белка является Fc-доменом IgG человека.
17. Соединение-конъюгат по п. 16, где IgG человека представляет собой IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4.
18. Соединение-конъюгат по любому из пп. 1-17, где Fc-гибридный белок содержит полипептид, который опосредует связывание с мишенью.
19. Соединение-конъюгат по любому из пп. 1-18, где Fc-гибридный белок содержит антигенсвязывающий домен, выбранный из группы, состоящей из: (a) scFv, (b) диатела, (c) Fd-области, (d) Fv-области, (e) TANDAB®, (f) F(abʹ)2-области, (g) FCAB™ и (h) F(ab)-области.
20. Соединение-конъюгат по любому из пп. 1-18, где Fc-гибридный белок содержит белковый каркас или миметик антитела.
21. Соединение-конъюгат по любому из пп. 1-17, где Fc-гибридный белок содержит полипептид, выбранный из группы, состоящей из: (a) лиганда, (b) фермента, (c) лиганд-связывающей части рецептора и (d) адгезивного белка.
22. Соединение-конъюгат по любому из пп. 1-21, где Fc-домен антитела или Fc-гибридного белка дополнительно содержит по меньшей мере один не встречающийся в природе аминокислотный остаток, выбранный из группы, состоящей из 234D, 234E, 234N, 234Q, 234T, 234H, 234Y, 2341, 234V, 234F, 235A, 235D, 235R, 235W, 235P, 235S, 235N, 235Q, 235T, 235H, 235Y, 2351, 235V, 235F, 236E, 239D, 239E, 239N, 239Q, 239F, 239T, 239H, 239Y, 2401, 240A, 240T, 240M, 241W, 241L, 241Y, 241E, 241R, 243W, 243L, 243Y, 243R, 243Q, 244H, 245A, 247L, 247V, 247G, 251F, 252Y, 254T, 255L, 256E, 256M, 2621, 262A, 262T, 262E, 2631, 263A, 263T, 263M, 264L, 2641, 264W, 264T, 264R, 264F, 264M, 264Y, 264E, 265G, 265N, 265Q, 265Y, 265F, 265V, 2651, 265L, 265H, 265T, 2661, 266A, 266T, 266M, 267Q, 267L, 269Y, 269F, 269R, 270E, 280A, 284M, 292P, 292L, 296E, 296Q, 296D, 296N, 296S, 296T, 296L, 2961, 296H, 269G, 297S, 297D, 297E, 298H, 2981, 298T, 298F, 2991, 299L, 299A, 299S, 299V, 299H, 299F, 299E, 3051, 313F, 316D, 325Q, 325L, 3251, 325D, 325E, 325A, 325T, 325V, 325H, 327G, 327W, 327N, 327L, 328S, 328M, 328D, 328E, 328N, 328Q, 328F, 3281, 328V, 328T, 328H, 328A, 329F, 329H, 329Q, 330K, 330G, 330T, 330C, 330L, 330Y, 330V, 3301, 330F, 330R, 330H, 331G, 331A, 331L, 331M, 331F, 331W, 331K, 331Q, 331E, 331S, 331V, 3311, 331C, 331Y, 331H, 331R, 331N, 331D, 331T, 332D, 332S, 332W, 332F, 332E, 332N, 332Q, 332T, 332H, 332Y, 332A, 339T, 370E, 370N, 378D, 392T, 396L, 416G, 419H, 421K, 440Y и 443W, где нумерация аминокислотных положений приведена в соответствии с EU-индексом, как изложено у Kabat.
23. Соединение-конъюгат по любому из пп. 1-22, где антитело представляет собой моноклональное антитело, биспецифическое антитело, полиспецифическое антитело, химерное антитело, человеческое антитело или гуманизированное антитело.
24. Соединение-конъюгат по любому из пп. 1-23, где по меньшей мере один гетерологичный фрагмент представляет собой токсин, лекарственное средство, радионуклид, иммуномодулятор, цитокин, лимфокин, хемокин, фактор роста, фактор некроза опухоли, гормон, антагонист гормона, фермент, олигонуклеотид, ДНК, РНК, siRNA, RNAi, микроРНК, пептидо-нуклеиновую кислоту, фотоактивное терапевтическое средство, антиангиогенное средство, проапоптозное средство, не встречающуюся в природе аминокислоту, пептид, липид, углевод, каркасную молекулу, флуоресцентную метку, пептид для визуализации, биотин, средство, продлевающее период полувыведения из сыворотки, метку захвата, хелатирующее средство, твердую подложку или их комбинацию, и где конъюгирование осуществляют по одному из сконструированных остатков цистеина.
25. Соединение-конъюгат по п. 24, где лекарственное средство представляет собой азотистый иприт, производное этиленимина, алкилсульфонаты, нитрозомочевину, гемцитабин, триазен, аналог фолиевой кислоты, антрациклин, таксан, ингибитор COX-2, пиримидиновый аналог, пуриновый аналог, антибиотик, ингибитор фермента, эпиподофиллотоксин, координационный комплекс платины, алкалоид барвинка, замещенную мочевину, производное метилгидразина, средство, подавляющее выработку адренокортикоидов, антагонист гормона, эндостатин, таксол, камптотецин, SN-38, доксорубицин, аналог доксорубицина, антиметаболит, алкилирующее средство, антимитотическое средство, антиангиогенное средство, ингибитор тирозинкиназы, ингибитор mTOR, ингибитор белков теплового шока (HSP90), протеосомальный ингибитор, ингибитор HDAC, проапоптозное средство, метотрексат, CPT-11 или их комбинацию, и где конъюгирование осуществляют по одному из сконструированных остатков цистеина.
26. Соединение-конъюгат по п. 24, где лекарственное средство представляет собой ауристатин, тубулизин или пирролобензодиазепин (PBD).
27. Соединение-конъюгат по п. 26, где ауристатин представляет собой MMAE (монометилауристатин E) или MMAF (монометилауристатин F).
28. Соединение-конъюгат по п. 24, где лекарственное средство представляет собой майтанзиноид.
29. Соединение-конъюгат по п. 28, где майтанзиноид представляет собой N-2'-деацетил-N-2'-(3-меркапто-1-оксопропил)-майтанзин (DM1), N-2'-деацетил-N2'-(4-меркапто-1-оксопентил)-майтанзин (DM3) или N-2'-деацетил-N-2'(4-метил-4-меркапто-1-оксопентил)-майтанзин (DM4).
30. Соединение-конъюгат по п. 24, где токсин представляет собой абрин, бруцин, цикутоксин, дифтерийный токсин, ботулотоксин, шига-токсин, эндотоксин, тетанотоксин, коклюшный токсин, сибиреязвенный токсин, холерный токсин, фалкаринол, альфа-токсин, гелданамицин, гелонин, лотавстралин, рицин, стрихнин, тетродотоксин, сапонин, рибонуклеазу (РНКазу), ДНКазу I, стафилококковый энтеротоксин-A, противовирусный белок лаконоса, экзотоксин синегнойной палочки и эндотоксин синегнойной палочки или их комбинацию.
31. Соединение-конъюгат по п. 24, где хелатирующее средство представляет собой DTPA, EC, DMSA, EDTA, Cy-EDTA, EDTMP, DTPA, CyDTPA, Cy2DTPA, BOPTA, DTPA-MA, DTPA-BA, DTPMP, DOTA, TRITA, TETA, DOTMA, DOTA-MA, HP-DO3A, pNB-DOTA, DOTP, DOTMP, DOTEP, DOTPP, DOTBzP, DOTPME, HEDP, DTTP, триамидэтиол N3S, DADS, MAMA, DADT, диаминтетратиол N2S4, дитиолбисфосфин N2P2, 6-гидразиноникотиновую кислоту, пропиленаминоксим, тетраамин, циклам или их комбинацию.
32. Соединение-конъюгат по п. 24, где радионуклид представляет собой хром (51Cr), кобальт (57Co), фтор (18F), гадолиний (153Gd, 159Gd), германий (68Ge), гольмий (166Ho), индий (115In, 113In, 112In, 111In), йод (131I, 125I, 123I, 121I), лантан (140La), лютеций (177Lu), марганец (54Mn), молибден (99Mo), палладий (103Pd), фосфор (32P), празеодим (142Pr), прометий (149Pm), рений (186Re, 188Re), родий (105Rh), рутений (97Ru), самарий (153Sm), скандий (47Sc), селен (75Se), стронций (85Sr), серу (35S), технеций (99Tc), таллий (201Tl), олово (113Sn, 117Sn), тритий (3H), ксенон (133Xe), иттербий (169Yb, 175Yb), иттрий (90Y), цинк (65Zn) или их комбинацию.
33. Соединение-конъюгат по п. 32, где радионуклид присоединен к соединению-конъюгату с помощью хелатирующего средства.
34. Соединение-конъюгат по п. 24, где средство, продлевающее период полувыведения из сыворотки, включает альбумин, альбуминсвязывающий полипептид, PAS, β-субъединицу C-концевого пептида (CTP) хорионического гонадотропина человека, полиэтиленгликоль (PEG), гидроксиэтилкрахмал (HES), XTEN, альбуминсвязывающие малые молекулы или их комбинацию.
35. Соединение-конъюгат по п. 24, где пептид для визуализации обеспечивает визуализацию или определение расположения соединения-конъюгата in vitro, in vivo, ex vivo или при любой их комбинации.
36. Соединение-конъюгат по п. 35, где пептид для визуализации представляет собой биотин-акцепторный пептид, акцепторный пептид с липоевой кислотой, флуоресцентный белок, цистеин-содержащий пептид для лигирования красителя, содержащего два атома мышьяка или для конъюгирования метастабильного технеция, пептид для конъюгирования клатратов из европия для анализов с определением расстояния на основе резонансного переноса энергии флуоресценции (FRET) или любую их комбинацию.
37. Соединение-конъюгат по п. 36, где флуоресцентный белок представляет собой GFP, RFP, YFP, EGFP или EYFP.
38. Соединение-конъюгат по п. 36, где краситель, содержащий два атома мышьяка представляет собой 4ʹ,5ʹ-бис(1,3,2-дитиоарсолан-2-ил)флуоресцеин (FlAsH).
39. Соединение-конъюгат по п. 36, где биотин-акцепторный пептид способствует конъюгированию реактивов на основе авидина и стрептавидина.
40. Соединение-конъюгат по п. 36, где акцепторный пептид с липоевой кислотой способствует конъюгированию зондов с реакционноспособной тиольной группой со связанной липоевой кислотой или непосредственному лигированию флуоресцентных аналогов липоевой кислоты.
41. Соединение-конъюгат по п. 24, где метка захвата представляет собой биотин или His6-метку (SEQ ID NO: 1).
42. Соединение-конъюгат по п. 24, где флуоресцентная метка включает краситель флуоресцеинового типа, краситель родаминового типа, краситель данзилового типа, краситель лиссаминового типа, краситель цианинового типа, краситель фикоэритринового типа, краситель типа техасский красный и их комбинации.
43. Соединение-конъюгат по п. 24, где флуоресцентная метка представляет собой Alexa Fluor 488 C5-малеимид.
44. Соединение-конъюгат по любому из пп. 1-43, где гетерологичный фрагмент конъюгирован с одним из сконструированных остатков цистеина посредством линкера.
45. Соединение-конъюгат по п. 44, где линкер представляет собой расщепляемый линкер.
46. Соединение-конъюгат по п. 44, где линкер представляет собой нерасщепляемый линкер.
47. Соединение-конъюгат по п. 44, где линкер включает линкер непептидной природы.
48. Соединение-конъюгат по п. 47, где линкер состоит из линкера непептидной природы.
49. Соединение-конъюгат по п. 47 или 48, где линкер непептидной природы включает MC, val-cit, MC-val-cit, MC-val-cit-PABC, Mal-PEG2C2, Mal-PEG3C2, Mal-PEG6C2, MP, MPEG, SMCC, MBS, SMPT, LC-SPDP, BMPEO, SPP или SMPB.
50. Соединение-конъюгат по п. 44, где линкер включает пептидный линкер.
51. Соединение-конъюгат по п. 44, где линкер состоит из пептидного линкера.
52. Соединение-конъюгат по п. 50 или 51, где пептидный линкер содержит по меньшей мере две аминокислоты, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере 10, по меньшей мере 20, по меньшей мере 30, по меньшей мере 40, по меньшей мере 50, по меньшей мере 60, по меньшей мере 70, по меньшей мере 80, по меньшей мере 90 или по меньшей мере 100 аминокислот.
53. Соединение-конъюгат по любому из пп. 50 или 51, где пептидный линкер содержит по меньшей мере 200, по меньшей мере 300, по меньшей мере 400, по меньшей мере 500, по меньшей мере 600, по меньшей мере 700, по меньшей мере 800, по меньшей мере 900 или по меньшей мере 1000 аминокислот.
54. Соединение-конъюгат по п. 50, где пептидный линкер содержит пептид формулы [(Gly)x-Sery]z, где x равен 1-4, y равен 0 или 1 и z равен 1-50 (SEQ ID NO: 2).
55. Соединение-конъюгат по любому из пп. 1-54, где сконструированное с цистеином антитело или Fc-гибридный белок специфично связывается по меньшей мере с одной мишенью.
56. Соединение-конъюгат по п. 55, где мишень является белком.
57. Соединение-конъюгат по п. 55, где мишень является отличной от белка.
58. Соединение-конъюгат по п. 55, где антитело или Fc-гибридный белок связывается с той же мишенью, что и антитело, выбранное из группы, состоящей из абаговомаба, абатацепта, абциксимаба, адалимумаба, адекатумумаба, алемтузумаба, алтумомаба, афелимомаба, анатумомаба мафенатокса, анетумумаба, анрукизумаба, аполизумаба, арцитумомаба, аселизумаба, атлизумаба, аторолимумаба, бапинеузумаба, базиликсимаба, бавитуксимаба, бектумомаба, белимумаба, бертилимумаба, бесилезомаба, бевацизумаба, бициромаба браллобарбитала, биватузумаба мертанзина, кампата, канакинумаба, кантузумаба мертанзина, капромаба, катумаксомаба, цеделизумаба, цертолизумаба пэгола, цетуксимаба, кленоликсимаба, дацетузумаба, дакликсимаба, даклизумаба, деносумаба, детумомаба, дорлимомаба аритокса, дорликсизумаба, дунтумумаба, дуримулумаба, дурмулумаба, экромексимаба, экулизумаба, эдобакомаба, эдреколомаба, эфализумаба, эфунгумаба, элсилимомаба, энлимомаба пэгола, эпитумомаба цитуксетана, эфализумаба, эпитумомаба, эпратузумаба, эрлизумаба, эртумаксомаба, этанерцепта, этарацизумаба, эксбивирумаба, фанолезомаба, фаралимомаба, фелвизумаба, фонтолизумаба, галиксимаба, гантенерумаба, гавилимомаба, гемтузумаба озогамицина, голимумаба, гомиликсимаба, ибализумаба, ибритумомаба тиуксетана, иговомаба, имциромаба, инфликсимаба, инолимомаба, инотузумаба озогамицина, ипилимумаба, иратумумаба, келиксимаба, лабетузумаба, лемалезомаба, лебрилизумаба, лерделимумаба, лексатумумаба, лекситумумаба, либивирумаба, линтузумаба, лукатумумаба, лумиликсимаба, мапатумумаба, маслимомаба, матузумаба, меполизумаба, метелимумаба, милатузумаба, минретумомаба, митумомаба, моролимумаба, мотавизумаба, муромонаба, наколомаба тафенатокса, наптумомаба эстафенатокса, натализумаба, небакумаба, нерелимомаба, нимотузумаба, нофетумомаба мерпентана, окрелизумаба, одулимомаба, офатумумаба, омализумаба, ореговомаба, отеликсизумаба, пагибаксимаба, паливизумаба, панитумумаба, пасколизумаба, пемтумомаба, пертузумаба, пекселизумаба, пинтумомаба, приликсимаба, притумумаба, ранибизумаба, раксибакумаба, регавирумаба, реслизумаба, ритуксимаба, ровелизумаба, руплизумаба, сатумомаба, севирумаба, сибротузумаба, сиплизумаба, сонтузумаба, стамулумаба, сулезомаба, такатузумаба тетраксетана, тадоцизумаба, тализумаба, таплитумомаба паптокса, тефибазумаба, телимомаба аритокса, тенеликсимаба, теплизумаба, тицилимумаба, тоцилизумаба, торализумаба, тоситумомаба, трастузумаба, тремелимумаба, тукотузумаба целмолейкина, тувирумаба, уртоксазумаба, устекинумаба, вапаликсимаба, велтузумаба, вепалимомаба, визилизумаба, волоциксимаба, вотумумаба, залутумумаба, занолимумаба, зиралимумаба и золимомаба аритокса.
59. Соединение-конъюгат по п. 55, где антитело или Fc-гибридный белок содержит антигенсвязывающий участок из антитела, выбранного из группы, состоящей из абаговомаба, абатацепта, абциксимаба, адалимумаба, адекатумумаба, алемтузумаба, алтумомаба, афелимомаба, анатумомаба мафенатокса, анетумумаба, анрукизумаба, аполизумаба, арцитумомаба, аселизумаба, атлизумаба, аторолимумаба, бапинеузумаба, базиликсимаба, бавитуксимаба, бектумомаба, белимумаба, бертилимумаба, бесилезомаба, бевацизумаба, бициромаба браллобарбитала, биватузумаба мертанзина, кампата, канакинумаба, кантузумаба мертанзина, капромаба, катумаксомаба, цеделизумаба, цертолизумаба пэгола, цетуксимаба, кленоликсимаба, дацетузумаба, дакликсимаба, даклизумаба, деносумаба, детумомаба, дорлимомаба аритокса, дорликсизумаба, дунтумумаба, дуримулумаба, дурмулумаба, экромексимаба, экулизумаба, эдобакомаба, эдреколомаба, эфализумаба, эфунгумаба, элсилимомаба, энлимомаба пэгола, эпитумомаба цитуксетана, эфализумаба, эпитумомаба, эпратузумаба, эрлизумаба, эртумаксомаба, этанерцепта, этарацизумаба, эксбивирумаба, фанолезомаба, фаралимомаба, фелвизумаба, фонтолизумаба, галиксимаба, гантенерумаба, гавилимомаба, гемтузумаба озогамицина, голимумаба, гомиликсимаба, ибализумаба, ибритумомаба тиуксетана, иговомаба, имциромаба, инфликсимаба, инолимомаба, инотузумаба озогамицина, ипилимумаба, иратумумаба, келиксимаба, лабетузумаба, лемалезомаба, лебрилизумаба, лерделимумаба, лексатумумаба, лекситумумаба, либивирумаба, линтузумаба, лукатумумаба, лумиликсимаба, мапатумумаба, маслимомаба, матузумаба, меполизумаба, метелимумаба, милатузумаба, минретумомаба, митумомаба, моролимумаба, мотавизумаба, муромонаба, наколомаба тафенатокса, наптумомаба эстафенатокса, натализумаба, небакумаба, нерелимомаба, нимотузумаба, нофетумомаба мерпентана, окрелизумаба, одулимомаба, офатумумаба, омализумаба, ореговомаба, отеликсизумаба, пагибаксимаба, паливизумаба, панитумумаба, пасколизумаба, пемтумомаба, пертузумаба, пекселизумаба, пинтумомаба, приликсимаба, притумумаба, ранибизумаба, раксибакумаба, регавирумаба, реслизумаба, ритуксимаба, ровелизумаба, руплизумаба, сатумомаба, севирумаба, сибротузумаба, сиплизумаба, сонтузумаба, стамулумаба, сулезомаба, такатузумаба тетраксетана, тадоцизумаба, тализумаба, таплитумомаба паптокса, тефибазумаба, телимомаба аритокса, тенеликсимаба, теплизумаба, тицилимумаба, тоцилизумаба, торализумаба, тоситумомаба, трастузумаба, тремелимумаба, тукотузумаба целмолейкина, тувирумаба, уртоксазумаба, устекинумаба, вапаликсимаба, велтузумаба, вепалимомаба, визилизумаба, волоциксимаба, вотумумаба, залутумумаба, занолимумаба, зиралимумаба и золимомаба аритокса.
60. Соединение-конъюгат по п. 55, где мишень представляет собой бактериальный антиген, а гетерологичный фрагмент представляет собой антибактериальное средство.
61. Соединение-конъюгат по п. 55, где мишень представляет собой вирусный антиген, а гетерологичный фрагмент представляет собой противовирусное средство.
62. Соединение-конъюгат по п. 55, где мишень представляет собой опухолевый антиген, а гетерологичный фрагмент представляет собой противоопухолевое средство.
63. Соединение-конъюгат по п. 55, где мишень представляет собой грибковый антиген, а гетерологичный фрагмент представляет собой противогрибковое средство.
64. Соединение-конъюгат по п. 55, где мишень представляет собой антиген паразитического организма, а гетерологичный фрагмент представляет собой противопаразитарное средство.
65. Соединение-конъюгат по п. 55, где мишень представляет собой микоплазменный антиген, а гетерологичный фрагмент представляет собой противомикоплазменное средство.
66. Соединение-конъюгат по п. 55, где мишень представляет собой антиген дифференцировки или гистосовместимости, а гетерологичный фрагмент представляет собой цитотоксическое средство.
67. Соединение-конъюгат по любому из пп. 1-66, где сконструированное с цистеином антитело или Fc-гибридный белок содержит два или три сконструированных остатка цистеина, выбранных из:
(i) аминокислоты цистеина, являющейся результатом замены на цистеин в положении 258 исходного антитела или его области и являющейся результатом вставки аминокислоты цистеина между положениями по Kabat 239 и 240 исходного антитела или его области;
(ii) аминокислоты цистеина, являющейся результатом замены на цистеин в положении 289 исходного антитела и являющейся результатом вставки аминокислоты цистеина между положениями 239 и 240 исходного антитела;
(iii) аминокислоты цистеина, являющейся результатом замены на цистеин в положении 339 исходного антитела и являющейся результатом вставки аминокислоты цистеина между положениями 239 и 240 исходного антитела;
(iv) аминокислоты цистеина, являющейся результатом замены на цистеин в положении 435 исходного антитела или его области и являющейся результатом вставки аминокислоты цистеина между положениями по Kabat 239 и 240 исходного антитела или его области;
(v) аминокислоты цистеина, являющейся результатом замены на цистеин в положении 442 исходного антитела или его области и являющейся результатом вставки аминокислоты цистеина между положениями по Kabat 239 и 240 исходного антитела или его области;
(vi) аминокислоты цистеина, являющейся результатом первой замены на цистеин в положении 258 исходного антитела и второй замены на цистеин в положении 289 исходного антитела;
(vii) аминокислоты цистеина, являющейся результатом первой замены на цистеин в положении 258 исходного антитела и второй замены на цистеин в положении 339 исходного антитела;
(viii) аминокислоты цистеина, являющейся результатом первой замены на цистеин в положении 258 исходного антитела или его области и второй замены на цистеин в положении по Kabat 435 исходного антитела или его области;
(ix) аминокислоты цистеина, являющейся результатом первой замены на цистеин в положении 258 исходного антитела или его области и второй замены на цистеин в положении по Kabat 442 исходного антитела или его области;
(x) аминокислоты цистеина, являющейся результатом первой замены на цистеин в положении 435 исходного антитела и второй замены на цистеин в положении 289 исходного антитела;
(xi) аминокислоты цистеина, являющейся результатом первой замены на цистеин в положении 435 исходного антитела и второй замены на цистеин в положении 339 исходного антитела;
(xii) аминокислоты цистеина, являющейся результатом первой замены на цистеин в положении 435 исходного антитела или его области и второй замены на цистеин в положении по Kabat 442 исходного антитела или его области;
(xiii) аминокислоты цистеина, являющейся результатом замены на цистеин в положениях 258 и 289 исходного антитела и являющейся результатом вставки аминокислоты цистеина между положениями 239 и 240 исходного антитела;
(xiv) аминокислоты цистеина, являющейся результатом замены на цистеин в положениях 258 и 339 исходного антитела и являющейся результатом вставки аминокислоты цистеина между положениями 239 и 240 исходного антитела;
(xv) аминокислоты цистеина, являющейся результатом замены на цистеин в положениях 258 и 435 исходного антитела и являющейся результатом вставки аминокислоты цистеина между положениями 239 и 240 исходного антитела;
(xvi) аминокислоты цистеина, являющейся результатом замены на цистеин в положениях 258 и 442 исходного антитела и являющейся результатом вставки аминокислоты цистеина между положениями 239 и 240 исходного антитела;
(xvii) аминокислоты цистеина, являющейся результатом замены на цистеин в положениях 289 и 339 исходного антитела и являющейся результатом вставки аминокислоты цистеина между положениями 239 и 240 исходного антитела;
(xviii) аминокислоты цистеина, являющейся результатом замены на цистеин в положениях 339 и 435 исходного антитела и являющейся результатом вставки аминокислоты цистеина между положениями 239 и 240 исходного антитела; и
(xix) аминокислоты цистеина, являющейся результатом замены на цистеин в положениях 435 и 442 исходного антитела и являющейся результатом вставки аминокислоты цистеина между положениями 239 и 240 исходного антитела;
где нумерация аминокислотных положений приведена в соответствии с EU-индексом, как изложено у Kabat.
68. Нуклеиновая кислота, кодирующая сконструированное с цистеином антитело или Fc-гибридный белок по п. 1.
69. Вектор, содержащий нуклеиновую кислоту по п. 68.
70. Клетка-хозяин, содержащая нуклеиновую кислоту по п. 68 или вектор по п. 69.
71. Состав, содержащий соединение-конъюгат по любому из пп. 1-67 и разбавитель, носитель или наполнитель.
72. Фармацевтический состав, содержащий соединение-конъюгат по любому из пп. 1-67 и фармацевтически приемлемый разбавитель, носитель или наполнитель.
73. Изделие, содержащее фармацевтический состав по п. 71, контейнер и инструкцию по применению или этикетку.
74. Способ получения соединения-конъюгата по любому из пп. 1-67, включающий:
(i) осуществление мутагенеза по меньшей мере последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующей антитело или Fc-гибридный белок, путем замены по меньшей мере кодона в положении 258 или 435 на кодон, кодирующий аминокислоту цистеин (C), или вставки кодона, кодирующего цистеин (C), между кодонами, кодирующими аминокислоты в положениях 239 и 240, где нумерация аминокислотных положений приведена в соответствии с EU-индексом, как изложено у Kabat;
(ii) экспрессию сконструированного с цистеином антитела или Fc-гибридного белка;
(iii) выделение сконструированного с цистеином антитела или Fc-гибридного белка и
(iv) осуществление реакции по меньшей мере одной сконструированной цистеиновой группы сконструированного с цистеином антитела или Fc-гибридного белка с гетерологичным фрагментом.
75. Способ получения соединения-конъюгата по любому из пп. 1-67, включающий:
(i) функциональное связывание последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующей вариабельный участок тяжелой цепи или гетерологичный белок, с последовательностью нуклеиновой кислоты, кодирующей белок, представляющий собой Fc-участок, где последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая белок, представляющий собой Fc-участок, содержит:
(a) по меньшей мере кодон, кодирующий цистеин в аминокислотном положении 241, 243, 251, 253, 258, 264, 269, 271, 272, 274, 280, 281, 285, 288, 291, 293, 294, 296, 301, 307, 309, 311, 318, 329, 340, 341, 345, 357, 385, 386, 387, 401, 402, 411, 417, 433, 435 или 439, или вставленный между кодонами, кодирующими аминокислоты в положениях 239 и 240, где нумерация аминокислотных положений приведена в соответствии с EU-индексом, как изложено у Kabat; или
(b) по меньшей мере кодон, кодирующий цистеин в аминокислотном положении 241, 243, 251, 253, 258, 264, 271, 285, 288, 291, 296, 301, 307, 309, 311, 329, 385, 387, 433 или 435, или вставленный между кодонами, кодирующими аминокислоты в положениях 239 и 240, где нумерация аминокислотных положений приведена в соответствии с EU-индексом, как изложено у Kabat; или
(c) по меньшей мере кодон, кодирующий цистеин в аминокислотном положении 258 или 435, или вставленный между кодонами, кодирующими аминокислоты в положениях 239 и 240, где нумерация аминокислотных положений приведена в соответствии с EU-индексом, как изложено у Kabat;
(ii) экспрессию сконструированного с цистеином антитела или Fc-гибридного белка;
(iii) выделение сконструированного с цистеином антитела или Fc-гибридного белка и
(iv) осуществление реакции по меньшей мере одной сконструированной цистеиновой группы сконструированного с цистеином антитела или Fc-гибридного белка с гетерологичным фрагментом.
76. Способ по п. 74 или 75, где осуществление мутагенеза предусматривает сайт-направленный мутагенез.
77. Анализ для выявления связывания соединения-конъюгата по любому из пп. 1-67 с клеткой-мишенью, включающий:
(a) воздействие на клетки соединением-конъюгатом по любому из пп. 1-67 и
(b) определение степени связывания соединения-конъюгата с клетками-мишенями.
78. Способ выявления рака, аутоиммунных, воспалительных или инфекционных заболеваний или нарушений у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту соединения-конъюгата по любому из пп. 1-67.
79. Способ лечения рака, аутоиммунных, воспалительных или инфекционных заболеваний или нарушений у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту соединения-конъюгата по любому из пп. 1-67.
80. Способ по п. 78, дополнительно включающий применение дополнительной терапии, где дополнительная терапия выбрана из группы, состоящей из химиотерапии, биологической терапии, иммунотерапии, лучевой терапии, гормональной терапии и оперативного вмешательства.
81. Способ доставки гетерологичного фрагмента в клетку, включающий обработку клетки соединением-конъюгатом по любому из пп. 1-67.
82. Способ по п. 80, где соединение-конъюгат интернализуется клеткой.
83. Соединение-конъюгат по любому из пп. 1-67, где по меньшей мере 70% соединения-конъюгата остается интактным после 3 дней инкубирования в сыворотке.
84. Соединение-конъюгат по любому из пп. 1-67, где по меньшей мере 70% соединения-конъюгата остается интактным после 7 дней инкубирования в сыворотке.
85. Соединение-конъюгат по любому из пп. 1-67, п. 83 или 84, где конъюгат характеризуется снижением активности на менее, чем 50% в течение 7-дневного периода при инкубировании с сывороткой.
86. Соединение-конъюгат по п. 83, 84 или 85, где сыворотка выбрана из сыворотки грызуна, сыворотки собаки, сыворотки примата и сыворотки человека.
87. Соединение-конъюгат по п. 68 или 69, где инкубирование проводят при 4-37°C.
88. Соединение-конъюгат по любому из пп. 85-87, где активность определена в анализе с уничтожением клеток.
89. Способ получения соединения-конъюгата, включающий
осуществление реакции по меньшей мере одной сконструированной цистеиновой группы сконструированного с цистеином антитела или Fc-гибридного белка с гетерологичным фрагментом, где Fc-домен антитела или Fc-гибридного белка содержит по меньшей мере одну сконструированную аминокислоту цистеин, выбранную из аминокислоты цистеина, являющейся результатом замен на цистеин в аминокислотных положениях 241, 243, 251, 253, 258, 264, 269, 271, 272, 274, 280, 281, 285, 288, 291, 293, 294, 296, 301, 307, 309, 311, 318, 329, 340, 341, 345, 357, 385, 386, 387, 401, 402, 411, 417, 433, 435 или 439, вставки аминокислоты цистеина между положениями 239 и 240 и их комбинаций, где нумерация аминокислотных положений приведена в соответствии с EU-индексом, как изложено у Kabat.
90. Способ по п. 84, где сконструированная аминокислота цистеин выбрана из аминокислоты цистеина, являющейся результатом замен на цистеин в аминокислотных положениях 241, 243, 251, 253, 258, 264, 271, 285, 288, 291, 296, 301, 307, 309, 311, 329, 385, 387, 433 или 435, вставки аминокислоты цистеина между положениями 239 и 240 и их комбинаций, где нумерация аминокислотных положений приведена в соответствии с EU-индексом, как изложено у Kabat.
91. Способ по п. 84, где сконструированная аминокислота цистеин выбрана из аминокислоты цистеина, являющейся результатом замен на цистеин в аминокислотных положениях 258 или 435, вставки аминокислоты цистеина между положениями 239 и 240 и их комбинаций, где нумерация аминокислотных положений приведена в соответствии с EU-индексом, как изложено у Kabat.
92. Способ по любому из пп. 84-86, где эффективность конъюгирования составляет по меньшей мере 50% от таковой, полученной при осуществлении реакции сконструированной цистеиновой группы сравнительного сконструированного с цистеином антитела или Fc-гибридного белка с гетерологичным фрагментом с заменой на аминокислоту цистеин в аминокислотном положении 289, где нумерация аминокислотных положений приведена в соответствии с EU-индексом, как изложено у Kabat.
93. Способ по любому из пп. 84-86, где эффективность конъюгирования составляет более 100% от таковой, полученной при осуществлении реакции сконструированной цистеиновой группы сравнительного сконструированного с цистеином антитела или Fc-гибридного белка с гетерологичным фрагментом с заменой на аминокислоту цистеин в аминокислотном положении 289, где нумерация аминокислотных положений приведена в соответствии с EU-индексом, как изложено у Kabat.
RU2016144146A 2014-04-11 2015-04-10 Конъюгированные соединения, содержащие сконструированные с цистеином антитела RU2711485C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461978481P 2014-04-11 2014-04-11
US61/978,481 2014-04-11
PCT/US2015/025237 WO2015157595A1 (en) 2014-04-11 2015-04-10 Conjugated compounds comprising cysteine-engineered antibodies

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2016144146A true RU2016144146A (ru) 2018-05-11
RU2016144146A3 RU2016144146A3 (ru) 2018-12-14
RU2711485C2 RU2711485C2 (ru) 2020-01-17

Family

ID=54288421

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016144146A RU2711485C2 (ru) 2014-04-11 2015-04-10 Конъюгированные соединения, содержащие сконструированные с цистеином антитела

Country Status (20)

Country Link
US (2) US10744204B2 (ru)
EP (1) EP3129406B1 (ru)
JP (1) JP6685924B2 (ru)
CN (1) CN106459205B (ru)
AU (1) AU2015243380B2 (ru)
BR (1) BR112016023436A2 (ru)
CA (1) CA2944784A1 (ru)
CY (1) CY1122155T1 (ru)
DK (1) DK3129406T3 (ru)
ES (1) ES2719584T3 (ru)
HR (1) HRP20190486T1 (ru)
HU (1) HUE041976T2 (ru)
LT (1) LT3129406T (ru)
PL (1) PL3129406T3 (ru)
PT (1) PT3129406T (ru)
RS (1) RS58440B1 (ru)
RU (1) RU2711485C2 (ru)
SI (1) SI3129406T1 (ru)
TR (1) TR201903526T4 (ru)
WO (1) WO2015157595A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2768044C1 (ru) * 2021-12-28 2022-03-23 федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи" Министерства здравоохранения Российской Федерации Экспрессионный вектор на основе аденоассоциированного вируса, обладающий защитными свойствами против интоксикации, вызванной ботулиническим нейротоксином типа А

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2807942C (en) 2010-08-10 2021-07-27 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne Erythrocyte-binding therapeutics
US9850296B2 (en) 2010-08-10 2017-12-26 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) Erythrocyte-binding therapeutics
US9517257B2 (en) 2010-08-10 2016-12-13 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) Erythrocyte-binding therapeutics
US10953101B2 (en) 2014-02-21 2021-03-23 École Polytechnique Fédérale De Lausanne (Epfl) Glycotargeting therapeutics
DK3107563T3 (da) 2014-02-21 2021-05-25 Ecole Polytechnique Fed De Lausanne Epfl Epfl Tto Glycomålrettede terapeutiske midler
US10046056B2 (en) 2014-02-21 2018-08-14 École Polytechnique Fédérale De Lausanne (Epfl) Glycotargeting therapeutics
US10946079B2 (en) 2014-02-21 2021-03-16 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne Glycotargeting therapeutics
MX2016012830A (es) 2014-04-11 2017-01-05 Medimmune Llc Anticuerpos contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidermico humano (her2) biespecificos.
US10975112B2 (en) * 2015-06-16 2021-04-13 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Linkers for conjugation of cell-binding molecules
CN107708810B (zh) * 2015-06-29 2021-10-22 伊缪诺金公司 半胱氨酸工程化抗体的结合物
WO2017083451A1 (en) * 2015-11-10 2017-05-18 Medimmune, Llc Binding molecules specific for asct2 and uses thereof
US11229708B2 (en) 2015-12-04 2022-01-25 Seagen Inc. Conjugates of quaternized tubulysin compounds
US11793880B2 (en) 2015-12-04 2023-10-24 Seagen Inc. Conjugates of quaternized tubulysin compounds
US20180362619A1 (en) 2015-12-21 2018-12-20 Bristol-Myers Squibb Company Variant antibodies for site-specific conjugation
DE102016106271B4 (de) * 2016-04-06 2018-03-29 Axagarius Gmbh & Co. Kg Aufreinigung von Nukleinsäure aus einer Nukleinsäure und Endotoxin enthaltenden Probe
EP3484518A4 (en) 2016-07-07 2020-04-22 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University ANTIBODY ADJUVANT CONJUGATES
CN106938051B (zh) 2016-08-22 2019-10-11 复旦大学 靶向于组织因子的抗体-药物偶联物
BR112019004929A2 (pt) 2016-09-13 2019-06-04 Allergan Inc composições de toxina clostridial não proteíca
CN107789630A (zh) * 2016-10-08 2018-03-13 四川百利药业有限责任公司 半胱氨酸改造的抗体‑毒素偶联物及其制备方法
JOP20190097A1 (ar) * 2016-10-27 2019-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv الجلوبولينات المناعية واستخداماتها
EP3534949A4 (en) * 2016-11-07 2020-07-22 Seattle Genetics, Inc. DISTRIBUTION OF GENETICALLY MODIFIED CYSTEINE HAIRDRESSES
RU2759602C2 (ru) * 2017-02-08 2021-11-16 Пфайзер Инк. Процесс крупномасштабного производства кэпированных и некэпированных цистеинов антител и их применение для конъюгации терапевтических белков
KR20190122739A (ko) 2017-02-28 2019-10-30 시애틀 지네틱스, 인크. 컨쥬게이션을 위한 시스테인 변이된 항체
EP3381474A1 (en) 2017-03-27 2018-10-03 Alfasigma S.p.A. Histone deacetylase inhibitors-based antibody drug conjugates (adcs) and use in therapy
JOP20190248A1 (ar) 2017-04-21 2019-10-20 Amgen Inc بروتينات ربط مولد ضد trem2 واستخداماته
CN110891614A (zh) 2017-05-05 2020-03-17 融合制药公司 Igf-1r单克隆抗体及其用途
US10093741B1 (en) 2017-05-05 2018-10-09 Fusion Pharmaceuticals Inc. IGF-1R monoclonal antibodies and uses thereof
WO2018204869A1 (en) 2017-05-05 2018-11-08 Fusion Pharmaceuticals Inc. Pharmacokinetic enhancements of bifunctional chelates and uses thereof
WO2018224951A2 (en) * 2017-06-05 2018-12-13 Janssen Biotech, Inc. Engineered multispecific antibodies and other multimeric proteins with asymmetrical ch2-ch3 region mutations
WO2018232176A1 (en) 2017-06-16 2018-12-20 The University Of Chicago Compositions and methods for inducing immune tolerance
CA3098491A1 (en) * 2017-06-20 2018-12-27 Sichuan Baili Pharm Co. Ltd Screening of fixed-point coupling sites of cysteine-modified antibody-toxin conjugate (tdc)
CN107167540B (zh) * 2017-07-08 2019-07-30 万舒（北京）医药科技有限公司 测定人尿液生物样品中的DTPA-Zn的方法
AU2018316532B2 (en) 2017-08-18 2022-11-24 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine conjugates
CN111295201A (zh) * 2017-09-02 2020-06-16 艾伯维公司 抗egfr抗体药物结合物（adc）和其用途
US20200297863A1 (en) * 2017-09-02 2020-09-24 Abbvie Inc. Anti-egfr antibody drug conjugates (adc) and uses thereof
JP2021500873A (ja) 2017-10-03 2021-01-14 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ システイン操作された抗原結合分子
WO2019071150A1 (en) * 2017-10-06 2019-04-11 University Of Utah Research Foundation FUSION PROTEIN FOR TARGETED THERAPY OF AUTOIMMUNE DISEASE
US20200239575A1 (en) * 2017-10-06 2020-07-30 University Of Utah Research Foundation A fusion protein for targeted therapy of autoimmune disease
JP2021502969A (ja) 2017-11-14 2021-02-04 メドイミューン・リミテッドＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ ピロロベンゾジアゼピン複合体
GB201803342D0 (en) 2018-03-01 2018-04-18 Medimmune Ltd Methods
GB201806022D0 (en) 2018-04-12 2018-05-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
KR20210084546A (ko) * 2018-10-29 2021-07-07 메르사나 테라퓨틱스, 인코포레이티드 펩티드 함유 링커를 갖는 시스테인 조작된 항체-약물 접합체
CN109540859B (zh) * 2018-11-27 2021-02-09 上海交通大学 一种水体中抗生素的分析和含量预测方法
EP3924378A4 (en) 2019-02-15 2023-04-05 WuXi Biologics Ireland Limited METHODS FOR THE PRODUCTION OF ANTIBODY-DRUG CONJUGATES WITH IMPROVED HOMOGENEITY
WO2020190725A1 (en) 2019-03-15 2020-09-24 Bolt Biotherapeutics, Inc. Immunoconjugates targeting her2
KR20220022112A (ko) * 2019-03-21 2022-02-24 이뮤노젠 아이엔씨 세포-결합 제제-약물 콘쥬게이트를 준비하는 방법
WO2021011501A1 (en) * 2019-07-12 2021-01-21 Oregon Health & Science University Therapeutic constructs for co-delivery of mitotic kinase inhibitor and immune checkpoint inhibitor
US20220249389A1 (en) 2019-07-12 2022-08-11 Oregon Health & Science University Immunotherapeutic constructs and methods of their use
WO2021014026A2 (en) * 2019-07-25 2021-01-28 Sapreme Technologies B.V. Bioactive saponin linked to a functional moiety
EP3789401A1 (en) 2019-09-03 2021-03-10 Gamamabs Pharma Amhrii-binding antibody drug conjugates and their use thereof in the treatment of cancers
JP2023516952A (ja) * 2020-02-28 2023-04-21 ジェンザイム・コーポレーション 最適化された薬物コンジュゲーションのための改変された結合ポリペプチド
WO2021259508A1 (en) * 2020-06-24 2021-12-30 Sapreme Technologies B.V. Conjugate of saponin and single-domain antibody, pharmaceutical composition comprising said conjugate, therapeutic use thereof
CN111978571B (zh) * 2020-07-09 2021-08-03 北京师范大学 一种荧光可调的含铕配位聚合物水凝胶薄膜
CN113416249B (zh) * 2020-10-21 2023-04-07 北京智仁美博生物科技有限公司 针对破伤风毒素的组合物
UY39610A (es) 2021-01-20 2022-08-31 Abbvie Inc Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr
RU2770003C1 (ru) * 2021-04-05 2022-04-14 Федеральное государственное унитарное предприятие «Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов» Федерального медико-биологического агентства Моноклональное антитело к С-концевому фрагменту антимюллерова гормона
GB202105187D0 (en) 2021-04-12 2021-05-26 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine conjugates
GB202105186D0 (en) 2021-04-12 2021-05-26 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine conjugates
AU2022266780A1 (en) * 2021-04-28 2023-11-09 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Multimerization of binding molecules having an antibody constant region variant
CN115177751B (zh) * 2022-03-16 2023-07-04 北京药明博锐生物科技有限公司 缀合物、其制备方法和用途
WO2023240067A2 (en) * 2022-06-07 2023-12-14 Ngb Biopharmaceuticals, Inc. Multimerization of binding molecules having an antibody constant region variant and mutations that reduce effector functions
CN116650660B (zh) * 2023-07-27 2023-11-03 上海偌妥生物科技有限公司 制备抗体偶联小分子药物的方法及其应用
CN117198390B (zh) * 2023-09-08 2024-03-12 中国科学院广州生物医药与健康研究院 通过设计和改造二硫键交联位点的slc膜蛋白复合物的制备方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6660843B1 (en) * 1998-10-23 2003-12-09 Amgen Inc. Modified peptides as therapeutic agents
TWI353991B (en) * 2003-05-06 2011-12-11 Syntonix Pharmaceuticals Inc Immunoglobulin chimeric monomer-dimer hybrids
AU2004282984B2 (en) * 2003-11-13 2011-07-14 Hanmi Science Co., Ltd. Protein complex using immunoglobulin fragment andmethod for the preparation thereof
WO2007047578A2 (en) 2005-10-14 2007-04-26 Medimmune, Inc. Cell display of antibody libraries
EP2447282B1 (en) 2006-05-30 2016-01-27 Genentech, Inc. Anti-CD22 Antibodies, their Immunoconjugates and uses thereof
ES2523915T5 (es) * 2006-12-01 2022-05-26 Seagen Inc Agentes de unión a la diana variantes y usos de los mismos
EP2244729B1 (en) * 2008-01-18 2016-11-02 MedImmune, LLC Cysteine engineered antibodies for site-specific conjugation
RU2569186C2 (ru) * 2009-06-04 2015-11-20 Новартис Аг СПОСОБЫ ИДЕНТИФИКАЦИИ САЙТОВ ДЛЯ КОНЪЮГАЦИИ IgG
RU2012101999A (ru) * 2009-06-22 2013-07-27 МЕДИММЬЮН, ЭлЭлСи РЕКОМБИНАНТНЫЕ УЧАСТКИ Fc ДЛЯ САЙТ-СПЕЦИФИЧЕСКОЙ КОНЪЮГАЦИИ
ES2687246T3 (es) * 2011-10-14 2018-10-24 Seattle Genetics, Inc. Pirrolobenzodiazepinas y conjugados dirigidos
US9580509B2 (en) * 2011-11-07 2017-02-28 Medimmune, Llc Multispecific and multivalent binding proteins and uses thereof
CN113480639A (zh) * 2012-02-09 2021-10-08 中外制药株式会社 抗体的Fc区变异体
KR102447350B1 (ko) * 2013-02-08 2022-09-23 노파르티스 아게 면역접합체의 제조를 위한 항체의 변형에 사용되는 특정 부위
KR20200035066A (ko) * 2017-08-01 2020-04-01 메디뮨 엘엘씨 Bcma 단클론 항체-약물 접합체
CN110713666B (zh) * 2018-07-13 2022-03-18 杭州星庐科技有限公司 一种含氯橡胶组合物及其应用和制备方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2768044C1 (ru) * 2021-12-28 2022-03-23 федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи" Министерства здравоохранения Российской Федерации Экспрессионный вектор на основе аденоассоциированного вируса, обладающий защитными свойствами против интоксикации, вызванной ботулиническим нейротоксином типа А

Also Published As

Publication number Publication date
CA2944784A1 (en) 2015-10-15
RU2016144146A3 (ru) 2018-12-14
US20180169255A1 (en) 2018-06-21
EP3129406A1 (en) 2017-02-15
BR112016023436A2 (pt) 2017-10-17
US10744204B2 (en) 2020-08-18
JP6685924B2 (ja) 2020-04-22
CN106459205A (zh) 2017-02-22
LT3129406T (lt) 2019-04-10
EP3129406A4 (en) 2017-12-06
HRP20190486T1 (hr) 2019-05-31
RS58440B1 (sr) 2019-04-30
CY1122155T1 (el) 2020-11-25
US20210069341A1 (en) 2021-03-11
EP3129406B1 (en) 2019-01-09
ES2719584T3 (es) 2019-07-11
PT3129406T (pt) 2019-04-24
DK3129406T3 (en) 2019-04-01
WO2015157595A1 (en) 2015-10-15
CN106459205B (zh) 2021-04-09
SI3129406T1 (sl) 2019-04-30
RU2711485C2 (ru) 2020-01-17
HUE041976T2 (hu) 2019-06-28
TR201903526T4 (tr) 2019-03-21
JP2017512486A (ja) 2017-05-25
AU2015243380B2 (en) 2020-05-14
PL3129406T3 (pl) 2019-07-31
AU2015243380A1 (en) 2016-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2016144146A (ru) Конъюгированные соединения, содержащие сконструированные с цистеином антитела
JP6335249B2 (ja) 安定化アンジオポエチン２抗体とその用途
ES2673847T3 (es) Anticuerpos anti KIT y usos de los mismos
US10759849B2 (en) Methods of treating S. aureus-associated diseases
US20170281769A1 (en) STABLE ANTI-IL-4Ra FORMULATION
US20140314784A1 (en) Anti-cxcr4 antibodies and methods of use
CN102387814A (zh) 延长体内半衰期的人抗il-6抗体及其在治疗肿瘤、自身免疫性疾病和炎症性疾病中的应用
US20150044168A1 (en) Treatment of Multiple Sclerosis With Anti-CD19 Antibody
US11939382B2 (en) Bispecific PD-1 and TIGIT binding proteins and uses thereof
EP4281107A1 (en) Anti-kit antibodies and uses thereof
AU2022210696A1 (en) Treatment of chronic prurigo
CN117136070A (zh) 抗-kit抗体及其用途