RU2013117286A - Конъюгаты для доставки полинуклеотидов in vivo, содержащие чувствительные к ферментативному расщеплению связи - Google Patents

Конъюгаты для доставки полинуклеотидов in vivo, содержащие чувствительные к ферментативному расщеплению связи Download PDF

Info

Publication number
RU2013117286A
RU2013117286A RU2013117286/04A RU2013117286A RU2013117286A RU 2013117286 A RU2013117286 A RU 2013117286A RU 2013117286/04 A RU2013117286/04 A RU 2013117286/04A RU 2013117286 A RU2013117286 A RU 2013117286A RU 2013117286 A RU2013117286 A RU 2013117286A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound according
delivery polymer
ligand
steric stabilizer
targeting ligand
Prior art date
Application number
RU2013117286/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2619453C2 (ru
Inventor
Дэвид Б. Розема
Дэвид Л. Льюис
Даррен Х. Вэйкфилд
Эрик А. Китас
Филипп ХАДВИГЕР
Джон А. ВОЛФ
Инго РОЭЛЬ
Питер МОР
Торстен ХОФМАНН
Керстин ЖАН-ХОФФМАН
Ханс Мартин МЮЛЛЕР
Гюнтер ОТТ
Андрей В. БЛОХИН
Джеффри С. КАРЛСОН
Джонатан Д. БЕНСОН
Original Assignee
Эрроухэд Рисерч Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US13/336,028 external-priority patent/US8426554B2/en
Application filed by Эрроухэд Рисерч Корпорейшн filed Critical Эрроухэд Рисерч Корпорейшн
Publication of RU2013117286A publication Critical patent/RU2013117286A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2619453C2 publication Critical patent/RU2619453C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/05—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/96—Esters of carbonic or haloformic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/91—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/87—Introduction of foreign genetic material using processes not otherwise provided for, e.g. co-transformation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/111—General methods applicable to biologically active non-coding nucleic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/14—Type of nucleic acid interfering N.A.
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/351—Conjugate
    • C12N2310/3513—Protein; Peptide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications
    • C12N2320/32—Special delivery means, e.g. tissue-specific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2800/00—Nucleic acids vectors
    • C12N2800/95—Protection of vectors from inactivation by agents such as antibodies or enzymes, e.g. using polymers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2810/00—Vectors comprising a targeting moiety
    • C12N2810/10—Vectors comprising a non-peptidic targeting moiety

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. Соединение для обратимой модификации амфипатического мембраноактивного полиамина, содержащее: стерический стабилизатор или нацеливающий лиганд, ковалентно связанный с дипептид-амидобензилкарбонатом.2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение имеет следующую структуру:,где Х представляет собой -NH-, -О- или -СН-Y представляет собой -NH- или -O-R1 представляет собой -СН-фенил, -СН-(СН), -СН-СН-(СН), -СН(СН)-СН-СН, -СН,илиR2 представляет собой водород, -(CH)-NH-C(O)-NH, -(CH)-N-(CH)или -CH-C(O)-NH.R4 является незаряженным и содержит полиэтиленгликоль или нацеливающий лиганд,R5 находится в положении 2, 4 или 6 и представляет собой -CH-O-C(O)-O-Z, где Z представляет собой-галогенид,,,или; иR6 независимо представляет собой водород, алкил, -(СН)-СН(где n=0-4), -(СН)-(СН)или галогенид в каждом из положений 2, 3, 4, 5 или 6, за исключением положения, занимаемого R5.3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R4 содержит стерический стабилизатор.4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что стерический стабилизатор представляет собой полиэтиленгликоль (PEG).5. Соединение по п.2, отличающееся тем, что нацеливающий лиганд содержит лиганд рецептора асиалогликопротеина (ASGPr).6. Соединение по п.5, отличающееся тем, что лиганд ASGPr выбран из перечня, состоящего из: лактозы, галактозы, N-ацетилгалактозамина, галактозамина, N-формилгалактозамина, N-пропионилгалактозамина, N-н-бутаноилгалактозамина и N-изо-бутаноилгалактозамина.7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Х и Y представляют собой -NH-, и Z представляет собой.8. Соединение по п.7, отличающееся тем, что R1 представляет собой -СН-фенил.9. Соединение по п.7, отличающееся тем, что R2 представляет собой -(CH)-NH-C(O)-NH.10. Полимер доставки для д�

Claims (20)

1. Соединение для обратимой модификации амфипатического мембраноактивного полиамина, содержащее: стерический стабилизатор или нацеливающий лиганд, ковалентно связанный с дипептид-амидобензилкарбонатом.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение имеет следующую структуру:
Figure 00000001
,
где Х представляет собой -NH-, -О- или -СН2-
Y представляет собой -NH- или -O-
R1 представляет собой -СН2-фенил, -СН-(СН3)2, -СН2-СН-(СН3)2, -СН(СН3)-СН2-СН3, -СН3,
или
Figure 00000002
R2 представляет собой водород, -(CH2)3-NH-C(O)-NH2, -(CH2)4-N-(CH3)2 или -CH2-C(O)-NH2.
R4 является незаряженным и содержит полиэтиленгликоль или нацеливающий лиганд,
R5 находится в положении 2, 4 или 6 и представляет собой -CH2-O-C(O)-O-Z, где Z представляет собой
-галогенид,
Figure 00000003
,
Figure 00000004
,
Figure 00000005
или
Figure 00000006
; и
R6 независимо представляет собой водород, алкил, -(СН2)n-СН3 (где n=0-4), -(СН2)-(СН3)2 или галогенид в каждом из положений 2, 3, 4, 5 или 6, за исключением положения, занимаемого R5.
3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R4 содержит стерический стабилизатор.
4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что стерический стабилизатор представляет собой полиэтиленгликоль (PEG).
5. Соединение по п.2, отличающееся тем, что нацеливающий лиганд содержит лиганд рецептора асиалогликопротеина (ASGPr).
6. Соединение по п.5, отличающееся тем, что лиганд ASGPr выбран из перечня, состоящего из: лактозы, галактозы, N-ацетилгалактозамина, галактозамина, N-формилгалактозамина, N-пропионилгалактозамина, N-н-бутаноилгалактозамина и N-изо-бутаноилгалактозамина.
7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Х и Y представляют собой -NH-, и Z представляет собой
Figure 00000007
.
8. Соединение по п.7, отличающееся тем, что R1 представляет собой -СН2-фенил.
9. Соединение по п.7, отличающееся тем, что R2 представляет собой -(CH2)3-NH-C(O)-NH2.
10. Полимер доставки для доставки полинуклеотида интерферирующей РНК (РНКи) в клетку in vivo, содержащий:
M1 x-P-M2 y
где P представляет собой амфипатический мембраноактивный полиамин,
M1 представляет собой нацеливающий лиганд, связанный с P дипептид-амидобензилкарбаматной связью,
M2 представляет собой стерический стабилизатор, связанный с P дипептид-амидобензилкарбаматной связью,
каждый из y и z представляет собой целое число, большее или равное нулю, и
y+z имеет значение, составляющее более 50% первичных аминов на полиамине P, определенное по количеству аминов на Р в отсутствие любых маскирующих агентов.
11. Полимер доставки по п.10, отличающийся тем, что стерический стабилизатор представляет собой PEG.
12. Полимер доставки по п.10, отличающийся тем, что нацеливающий лиганд содержит лиганд ASGPr.
13. Полимер доставки по п.12, отличающийся тем, что лиганд ASGPr выбран из перечня, состоящего из: лактозы, галактозы, N-ацетилгалактозамина, галактозамина, N-формилгалактозамина, N-пропионилгалактозамина, N-н-бутаноилгалактозамина и N-изо-бутаноилгалактозамина.
14. Полимер доставки по п.10, отличающийся тем, что амфипатический мембраноактивный полиамин выбран из перечня, состоящего из: синтетического полимера с нерегулярным чередованием мономеров, синтетического блок-полимера или синтетичесого полимера с регулярным чередованием мономеров.
15. Полимер доставки по п.10, отличающийся тем, что амфипатический мембраноактивный полиамин представляет собой пептид мелитина.
16. Полимер доставки по п.10, отличающийся тем, что дипептид-амидобензилкарбаматная связь имеет структуру, представленную:
Figure 00000008
,
где Х представляет собой -NH-, -О- или -CH2-,
Y представляет собой -NH- или -O-,
R1 представляет собой -СН2-фенил, -СН-(СН3)2, -СН2-СН-(СН3)2, -СН(СН3)-СН2-СН3, -СН3,
или
Figure 00000009
;
R2 представляет собой водород, -(CH2)3-NH-C(O)-NH2, -(CH2)4-N-(CH3)2 или -CH2-C(O)-NH2,
R4 содержит нацеливающий лиганд M1 или стерический стабилизатор М2, и полиамин представляет собой амфипатический мембраноактивный полиамин.
17. Полимер доставки по п.16, отличающийся тем, что амфипатический мембраноактивный полиамин дополнительно ковалентно связан с полинуклеотидом РНКи.
18. Способ доставки полинуклеотида РНКи в клетку млекопитающего in vivo, включающий: совместное введение млекопитающему полинуклеотида РНКи и полимера доставки по п.10.
19. Способ по п.18, отличающийся тем, что полинуклеотид РНКи ковалентно связан с полимером доставки.
20. Способ по п.18, отличающийся тем, что клетка представляет собой гепатоцит или раковую клетку печени.
RU2013117286A 2010-12-29 2011-12-28 КОНЪЮГАТЫ ДЛЯ ДОСТАВКИ ПОЛИНУКЛЕОТИДОВ in vivo, СОДЕРЖАЩИЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ К ФЕРМЕНТАТИВНОМУ РАСЩЕПЛЕНИЮ СВЯЗИ RU2619453C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201061427936P 2010-12-29 2010-12-29
US61/427,936 2010-12-29
US13/336,028 US8426554B2 (en) 2010-12-29 2011-12-23 In vivo polynucleotide delivery conjugates having enzyme sensitive linkages
US13/336,028 2011-12-23
PCT/US2011/067588 WO2012092373A2 (en) 2010-12-29 2011-12-28 In vivo polynucleotide delivery conjugates having enzyme sensitive linkages

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2013117286A true RU2013117286A (ru) 2015-03-10
RU2619453C2 RU2619453C2 (ru) 2017-05-16

Family

ID=46383848

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013117286A RU2619453C2 (ru) 2010-12-29 2011-12-28 КОНЪЮГАТЫ ДЛЯ ДОСТАВКИ ПОЛИНУКЛЕОТИДОВ in vivo, СОДЕРЖАЩИЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ К ФЕРМЕНТАТИВНОМУ РАСЩЕПЛЕНИЮ СВЯЗИ

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP2658579A4 (ru)
JP (1) JP5941926B2 (ru)
KR (1) KR20130136494A (ru)
CN (1) CN103491982B (ru)
AU (1) AU2011352204B2 (ru)
BR (1) BR112013014115A2 (ru)
CA (1) CA2816041C (ru)
CL (2) CL2013001876A1 (ru)
MX (2) MX341118B (ru)
NZ (1) NZ611656A (ru)
PE (1) PE20140198A1 (ru)
RU (1) RU2619453C2 (ru)
SG (1) SG189942A1 (ru)
WO (1) WO2012092373A2 (ru)
ZA (1) ZA201302896B (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2920304T3 (pl) 2012-11-15 2019-07-31 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Koniugaty oligonukleotydowe
WO2015021092A1 (en) * 2013-08-07 2015-02-12 Arrowhead Research Corporation Polyconjugates for delivery of rnai triggers to tumor cells in vivo
JOP20210043A1 (ar) 2015-10-01 2017-06-16 Arrowhead Pharmaceuticals Inc تراكيب وأساليب لتثبيط تعبير جيني للـ lpa
MA45328A (fr) 2016-04-01 2019-02-06 Avidity Biosciences Llc Compositions acide nucléique-polypeptide et utilisations de celles-ci
US20200277647A1 (en) * 2017-05-24 2020-09-03 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Chemiluminescent probes for imaging/detection of proteases
MA51103A (fr) 2017-12-06 2020-10-14 Avidity Biosciences Inc Compositions et procédés de traitement de l'atrophie musculaire et de la dystrophie myotonique
CA3125289A1 (en) * 2018-12-28 2020-07-02 Sirnaomics, Inc. Targeted delivery of therapeutic molecules
CN115666589A (zh) 2020-03-19 2023-01-31 艾维迪提生物科学公司 治疗面肩肱型肌营养不良的组合物和方法
CA3198230A1 (en) * 2021-01-28 2022-08-04 Jian Chen Conjugate and use thereof
AU2022297106A1 (en) * 2021-06-24 2023-12-07 Goryo Chemical, Inc. Fluorescent probes
KR20230016999A (ko) * 2021-07-27 2023-02-03 안동대학교 산학협력단 등검은말벌 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품
CN113621003B (zh) * 2021-09-10 2023-02-03 国科温州研究院(温州生物材料与工程研究所) 一种制备有机分子共价修饰的功能化核酸材料的方法及其应用
IL311452A (en) 2021-09-16 2024-05-01 Avidity Biosciences Inc Compositions and methods for the treatment of FSHD muscular dystrophy

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6214345B1 (en) * 1993-05-14 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Co. Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates
US6180095B1 (en) * 1997-12-17 2001-01-30 Enzon, Inc. Polymeric prodrugs of amino- and hydroxyl-containing bioactive agents
CN1433478A (zh) * 1999-12-30 2003-07-30 诺瓦提斯公司 用于基因治疗的新的胶体合成载体
JP2003523407A (ja) * 2000-02-24 2003-08-05 ジェネンテック・インコーポレーテッド カスパーゼ活性化プロドラック療法
EP1243276A1 (en) * 2001-03-23 2002-09-25 Franciscus Marinus Hendrikus De Groot Elongated and multiple spacers containing activatible prodrugs
US7091186B2 (en) * 2001-09-24 2006-08-15 Seattle Genetics, Inc. p-Amidobenzylethers in drug delivery agents
US7541330B2 (en) * 2004-06-15 2009-06-02 Kosan Biosciences Incorporated Conjugates with reduced adverse systemic effects
WO2007059404A2 (en) * 2005-11-10 2007-05-24 Medarex, Inc. Duocarmycin derivatives as novel cytotoxic compounds and conjugates
WO2008022309A2 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Polyconjugates for in vivo delivery of polynucleotides
RU2430740C2 (ru) * 2006-08-18 2011-10-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Поликонъюгаты для введения in vivo полинуклеотидов
CA2675014C (en) * 2007-01-17 2016-03-29 Immunomedics, Inc. Polymeric carriers of therapeutic agents and recognition moieties for antibody-based targeting of disease sites
TW201004647A (en) * 2008-05-20 2010-02-01 Sigma Tau Ind Farmaceuti Novel dual targeting antitumoural conjugates
US8501930B2 (en) * 2010-12-17 2013-08-06 Arrowhead Madison Inc. Peptide-based in vivo siRNA delivery system

Also Published As

Publication number Publication date
CL2015003580A1 (es) 2016-07-15
RU2619453C2 (ru) 2017-05-16
JP2014505685A (ja) 2014-03-06
WO2012092373A3 (en) 2013-10-24
MX347298B (es) 2017-04-21
WO2012092373A2 (en) 2012-07-05
JP5941926B2 (ja) 2016-06-29
CN103491982A (zh) 2014-01-01
CA2816041C (en) 2019-01-08
AU2011352204A1 (en) 2013-05-02
MX341118B (es) 2016-08-09
SG189942A1 (en) 2013-06-28
KR20130136494A (ko) 2013-12-12
AU2011352204B2 (en) 2015-05-21
BR112013014115A2 (pt) 2019-09-24
EP2658579A4 (en) 2015-07-22
CN103491982B (zh) 2017-09-12
MX2013007316A (es) 2013-07-29
CA2816041A1 (en) 2012-07-05
PE20140198A1 (es) 2014-02-21
EP2658579A2 (en) 2013-11-06
CL2013001876A1 (es) 2014-04-11
NZ611656A (en) 2014-10-31
ZA201302896B (en) 2014-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2013117286A (ru) Конъюгаты для доставки полинуклеотидов in vivo, содержащие чувствительные к ферментативному расщеплению связи
ES2675027T3 (es) Derivados de 1,2,4-oxadiazol como inmunomoduladores
JP2014505685A5 (ru)
ES2528285T3 (es) Molécula de ácido nucleico monocatenario que tiene esqueleto alicíclico que contiene nitrógeno
MX2007003041A (es) Agentes de revestimiento que contienen aductos teniendo una funcionalidad de alcoxisilano.
NZ592917A (en) Stable polyethyleneglycol (PEG) dialkyloxypropyl (DAA) lipid conjugates
RU2007115075A (ru) Новый блок-сополимер, мицеллярный препарат и противораковое средство, включающее мицеллярный препарат в качестве активного ингредиента
RS54149B1 (en) COMPOSITIONS AND PROCEDURES IN VITRO AND IN VIVO, TARGETED MEDICINAL RELEASE IN Mammalian cells via intact minicells derived from bacteria
JP2013510857A5 (ru)
JP2017061563A5 (ru)
NO20072379L (no) Polyeterfunksjonelle siloksaner, sammensetninger med polyetersiloksan, fremgangsmater for fremstilling derav og bruken derav derav
RU2013117285A (ru) СИСТЕМА ДОСТАВКИ миРНК IN VIVO НА ОСНОВЕ ПЕПТИДОВ
NZ508301A (en) Polyethylene glycol-polyorthoester, polyethylene glycol-polyorthoester-polyethylene glycol, and polyorthoester-polyethylene glycol-polyorthoester block copolymers
NO20021399L (no) Kazolinderivater og deres anvendelse som farmasöyter
JP2010500415A5 (ru)
JP2014507392A5 (ru)
CA2449369A1 (en) Synergistic amine chain-extenders in polyurea spray elastomers
MY157214A (en) Composition for metal plating comprising suppressing agent for void free submicron feature filling
RU2014139169A (ru) Парентеральные составы для введения макролидных антибиотиков
NZ601737A (en) Compositions for targeted delivery of sirna
CA2441410A1 (en) Compounds and method of treatment having agonist-like activity selective at alpha 2b or 2b/2c adrenergic receptors
CA2665225A1 (en) Lipid containing formulations
RU2008130887A (ru) Водорастворимое соединение бензоазепина и содержащая его фармацевтическая композиция
JP2008510683A5 (ru)
RU2018145061A (ru) Хелатные соединения

Legal Events

Date Code Title Description
HZ9A Changing address for correspondence with an applicant