RU2013112483A - Аналоги ариломицина, представляющие собой антибиотики широкого спектра действия - Google Patents

Abstract

1. Соединение формулы (I)гдеB обозначает COH, CHCOH, C(=O)NHCHC(=O)H, СНС(=O)Н, C(=O)NHCHB(OR)или C(=O)NHCHP(=O)(OR), где Rобозначает Н или (C-С)алкил, или В является группой формулыили, где Rи Rкаждый независимо обозначает Н, (С-С)алкил, (С-С)циклоалкил, OR,,, С(=O)OR, OC(=O)OR, нитро, трифторметил, трифторметокси, (С-С)алкокси, (C-С)тиоалкокси,, 5-7-членный гетероцикл или 5-7-членный гетероарил или (С-С)арил; Rв каждом случае независимо обозначает Н или (С-С)алкил, и волнистая линия показывает точку присоединения В к атому углерода в соединении формулы (I), которое содержит В;Rобразовывает группу формулы (IIA) или (IIB) или (IIC)где каждый m независимо равен 0, 1 или 2, n1 в каждом случае независимо равен 0, 1 или 2; Y обозначает (СН)Н, (CH)ОН или (СН)OC(=O)(C-С)алкил; Rобозначает водород, (С-С)алкил, (С-С)циклоалкил, 5-7-членный гетероарил, 5-7-членный гетероциклил или (С-С)арил, где любой алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил может быть замещен 1-3 заместителями, при этом каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, аминогруппы, гидроксила, аминокарбонила, гидроксикарбонила, нитро, цианогруппы, трифторметила, трифторметокси, 5-7-членного гетероциклила, (С-С)алкокси, (С-С)алкила, (С-С)циклоалкила, (С-С)-моно- или ди-алкиламино, (С-С)алкоксикарбонила, (C-С)алкилгидроксикарбонила, (С-С)алкиламинокарбонила, (С-С)алкилсульфониламино и (С-С)-арилсульфониламино; и волнистая линия показывает точку присоединения Rк атому соединения формулы (I), содержащего R;иRобозначает разветвленную алкильную цепь, содержащую примерно 1-22 атомов углерода, соединенных с атомом углерода карбонильной группы, к которому они присоединены непосредственно или через атом О или NR с образование амидной, к

Claims (63)

1. Соединение формулы (I)

где

B обозначает CO₂H, CH₂CO₂H, C(=O)NHCH₂C(=O)H, СН₂С(=O)Н, C(=O)NHCH₂B(OR^B)₂ или C(=O)NHCH₂P(=O)(OR^B)₂, где R^B обозначает Н или (C₁-С₆)алкил, или В является группой формулы

или

, где R^B1 и R^B2 каждый независимо обозначает Н, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, OR^C, $$C(=O)N{R}_2^C$$

, $$OC(=O)N{R}_2^C$$

, С(=O)OR^C, OC(=O)OR^C, нитро, трифторметил, трифторметокси, (С₁-С₆)алкокси, (C₁-С₆)тиоалкокси, $$N{R}_2^C$$

, 5-7-членный гетероцикл или 5-7-членный гетероарил или (С₆-С₁₀)арил; R^C в каждом случае независимо обозначает Н или (С₁-С₆)алкил, и волнистая линия показывает точку присоединения В к атому углерода в соединении формулы (I), которое содержит В;

R¹ образовывает группу формулы (IIA) или (IIB) или (IIC)

где каждый m независимо равен 0, 1 или 2, n1 в каждом случае независимо равен 0, 1 или 2; Y обозначает (СН₂)_0-2Н, (CH₂)_0-2ОН или (СН₂)_0-2OC(=O)(C₁-С₆)алкил; R^A6 обозначает водород, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, 5-7-членный гетероарил, 5-7-членный гетероциклил или (С₆-С₁₀)арил, где любой алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил может быть замещен 1-3 заместителями, при этом каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, аминогруппы, гидроксила, аминокарбонила, гидроксикарбонила, нитро, цианогруппы, трифторметила, трифторметокси, 5-7-членного гетероциклила, (С₁-С₆)алкокси, (С₁-С₆)алкила, (С₃-С₇)циклоалкила, (С₁-С₆)-моно- или ди-алкиламино, (С₁-С₆)алкоксикарбонила, (C₁-С₆)алкилгидроксикарбонила, (С₁-С₆)алкиламинокарбонила, (С₁-С₆)алкилсульфониламино и (С₆-С₁₀)-арилсульфониламино; и волнистая линия показывает точку присоединения R¹ к атому соединения формулы (I), содержащего R¹;

и

R⁵ обозначает разветвленную алкильную цепь, содержащую примерно 1-22 атомов углерода, соединенных с атомом углерода карбонильной группы, к которому они присоединены непосредственно или через атом О или NR с образование амидной, карбаматной или мочевинной связи, соответственно; при этом в указанной цепи или на конце этой цепи может содержаться любая из следующих групп:

(А)

где атомы W¹, W², W³, W⁴ и W⁵ каждый независимо обозначает С или N, при условии, что не более двух атомов из W¹, W², W³, W⁴ и W⁵ обозначают N; при условии, что когда R^1A или R^1B не являются водородом, любой атом W, к которому соответственно присоединены R^1A или R^1B обозначает С; причем один или более радикалов R^1B может быть связан с кольцом, содержащим атомы W; R^1A обозначает водород, галоген, аминогруппу, гидроксил, аминокарбонил, гидроксикарбонил, нитро, фторалкил, циано, (С₁-С₆)-тиоэфир, фторалкокси, (С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкокси, (С₁-С₆)-моно- или диадкиламино, (С₁-С₆)-алкил, 5-7-членный гетероарил, 5-7-членный гетероциклил или (С₆-С₁₀)арил; R^1B обозначает водород, алкил, галоген, аминогруппу, гидроксил, аминокарбонил, гидроксикарбонил, нитро, фторалкил, (С₁-С₆)-тиоалкил, фторалкокси, циано, (С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкокси, (С₁-С₆)-алкиламино, (С₁-С₆)-алкил, 5-7-членный гетероарил, 5-7-членный гетероциклил или (С₆-С₁₀)арил; где любой из R^1A или R^1B может быть дополнительно замещен 1-3 группами (С₁-С₁₂)-алкилом или алкокси, которые в свою очередь могут быть замещены галогеном, аминогруппой, гидроксилом, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, нитро, фторалкилом, (С₁-С₆)-тиоалкилом, фторалкокси, циано, (C₁-С₆)-алкилом, (С₁-С₆)-алкокси, (С₁-С₆)-алкиламино, (С₁-С₆)-алкилом, 5-7-членным гетероарилом, 5-7-членным гетероциклилом или (С₆-С₁₀)арилом; при этом волнистая линия обозначает точку присоединения;

(В)

где атомы W¹, W², W³, W⁴, W⁵, W⁶ и W⁷ каждый независимо обозначает С или N, при условии, что не более трех атомов W², W³, W⁴, W⁵, W⁶ и W⁷ обозначают N; при условии, что когда R^1C или R^1D не является водородом, любой атом W, к которому соответственно присоединены R^1C или R^1D обозначает С, при этом любое кольцо может содержать один или более R^1D; R^1C обозначает водород, галоген, аминогруппу, гидроксил, аминокарбонил, гидроксикарбонил, нитро, фторалкил, (С₁-С₆)-тиоалкил, фторалкокси, циано, (С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкокси, (С₁-С₆)-моно- или диалкиламино, (С₁-С₆)-алкил, 5-7-членный гетероарил, 5-7-членный гетероциклил или (С₆-С₁₀)арил; R^1D обозначает водород, алкил, галоген, аминогруппу, гидроксил, аминокарбонил, гидроксикарбонил, нитро, фторалкил, (С₁-С₆)-тиоалкил, фторалкокси, циано, (С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкокси, (С₁-С₆)-моно- или ди-алкиламино, (С₁-С₆)-алкил, 5-7-членный гетероарил, 5-7-членный гетероциклил или (С₆-С₁₀)арил; где любой R^1C или R^1D может быть замещен 1-3 (C₁-C₁₂)-алкильными или (С₁-С₁₂)-алкоксильными группами, которые в свою очередь могут быть замещены галогеном, аминогруппой, гидроксилом, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, нитро, фторалкилом, (С₁-С₆)тиоалкилом, фторалкокси, циано, (C₁-С₆)-алкилом, (С₁-С₆)-алкокси, (С₁-С₆)-моно- или ди-алкиламино, (С₁-С₆)-алкилом, 5-7-членным гетероарилом, 5-7-членным гетероциклилом или (С₆-С₁₀)арилом; при этом волнистая линия показывает точку присоединения;

(С)

где Z обозначает О, S, NH или CH₂; R^1E в каждом случае независимо обозначает водород, галоген, аминогруппу, гидроксил, аминокарбонил, гидроксикарбонил, нитро, фторалкил, (С₁-С₆)-тиоалкил, фторалкокси, пиано, (С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкокси, (C₁-С₆)-моно- или ди-алкиламино, (С₁-С₆)-алкил, 5-7-членный гетероарил, 5-7-членный гетероциклил или (С₆-С₁₀)арил; R^1F обозначает водород или алкил, галоген, аминогруппу, гидроксил, аминокарбонил, гидроксикарбонил, нитро, фторалкил, (С₁-С₆)-тиоалкил, фторалкокси, циано, (С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкокси, (С₁-С₆)-моно- или ди-алкиламино, (С₁-С₆)-алкил, 5-7-членный гетероарил, 5-7-членный гетероциклил или (С₆-С₁₀)арил; при этом любой из R^1E или R^1F может быть в свою очередь замещен 1-3 (С₁-С₁₂)-алкильными или (С₁-С₁₂)-алкоксильными группами, которые в свою очередь могут быть замещены галогеном, аминогруппой, гидроксилом, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, нитро, фторалкилом, (С₁-С₆)тиоалкилом, фторалкокси, циано, (С₁-С₆)-алкилом, (С₁-С₆)-алкокси, (С₁-С₆)-моно- или ди-алкиламино, (С₁-С₆)-алкилом, 5-7-членным гетероарилом, 5-7-членным гетероциклилом или (С₆-С₁₀)арилом; при этом волнистая линия показывает точку присоединения;

(D)

где R^1G в каждом случае независимо обозначает водород, галоген, аминогруппу, гидроксил, аминокарбонил, гидроксикарбонил, нитро, фторалкил, (С₁-С₆)-тиоалкил, фторалкокси, циано, (С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкокси, (С₁-С₆)-моно- или диалкиламино, (C₁-С₆)-алкил, 5-7-членный гетероарил, 5-7-членный гетероциклил или (С₆-С₁₀)арил; R^1H обозначает водород или алкил, галоген, аминогруппу, гидроксил, аминокарбонил, гидроксикарбонил, нитро, фторалкил, (С₁-С₆)-тиоалкил, фторалкокси, циано, (C₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкокси, (С₁-С₆)-моно- или ди-алкиламино, (С₁-С₆)-алкил, 5-7-членный гетероарил, 5-7-членный гетероциклил или (С₆-С₁₀)арил; при этом любой из R^1G и R^1H может быть в свою очередь замещен 1-3 (С₁-С₁₂)-алкильными или (С₁-С₁₂)-алкоксильными группами, которые в свою очередь могут быть замещены галогеном, аминогруппой, гидроксилом, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, нитро, фторалкилом, (C₁-С₆)тиоалкилом, фторалкокси, циано, (C₁-C₆)-алкилом, (С₁-С₆)-алкокси, (С₁-С₆)-моно- или диалкиламино, (C₁-C₆)-алкилом, 5-7-членным гетероарилом, 5-7-членным гетероциклилом или (С₆-С₁₀)арилом; при этом волнистая линия показывает точку присоединения;

R² и R³ каждый независимо обозначает нитро, галоген, циано, гидроксил, гликозилокси, аминогруппу, (С₁-С₄)алкокси, (С₁-С₄)ацилокси или (С₁-С₄)алкил, при этом любой атом углерода может быть незамещенным или замещенным J, n² и n³ раны независимо 0, 1, 2 или 3; или две группы R², взятые вместе, и/или две группы R³, взятые вместе, могут образовать конденсированные циклоалкильное, арильное, гетероциклическое или гетероарильное кольцо или кольца, каждое из которых замещено 0-3 J;

R⁴ и R⁶ в каждом случае независимо обозначают водород, (C₁-C₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, 5-7-членный гетероарил, 5-7-членный гетероциклил или (С₆-С₁₀)арил, при этом любой алкил, циклоалкил, гетероциклил или гетероарил могут быть замещены 0-3 J;

R^A1, R^A2, R^A3, R^A4, R^A5 в каждом случае независимо обозначают водород, (C₁-С₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, 5-7-членный гетероарил, 5-7-членный гетероциклил или (С₆-С₁₀)арил, при этом любой алкил, циклоалкил, гетероциклил или гетероарил могут быть замещены 1-3 J;

J обозначает галоген, R′, OR′, CN, CF₃, OCF₃, О, S, C(O), S(O), метилендиокси, этилендиокси, (CH₂)_0-pN(R′)₂, (CH₂)_0-pSR′, (CH₂)_0-pS(O)R′, (CH₂)_0-pS(O)₂R′, (CH₂)_0-pS(O)₂N(R′)₂, (СН₂)_0-pSO₃R′, (CH₂)_0-pC(O)R′, (CH₂)_0-pC(O)CH₂C(O)R′, (CH₂)_0-pC(S)R′, (CH₂)_0-pC(O)OR′, (CH₂)_0-pOC(O)R′, (CH₂)_0-pC(O)N(R′)₂, (CH₂)_0-pOC(O)N(R′)₂, (CH₂)_0-pC(S)N(R′)₂, (CH₂)_0-pNH-C(O)R′, (CH₂)_0-pN(R′)N(R′)C(O)R′, (CH₂)_0-pN(R′)N(R′)C(O)OR′, (CH₂)_0-pN(R′)N(R′)CON(R′)₂, (CH₂)_0-pN(R′)SO₂R′, (CH₂)_0-pN(R′)SO₂N(R′)₂, (CH₂)_0-pN(R′)C(O)OR′, (CH₂)_0-pN(R′)C(O)R′, (CH₂)_0-pN(R′)C(S)R′, (CH₂)_0-pN(R′)C(O)N(R′)₂, (CH₂)_0-pN(R′)C(S)N(R′)₂, (CH₂)_0-pN(COR′)COR′, (CH₂)_0-pN(OR′)R′, (CH₂)_0-pC(=NH)N(R′)₂, (CH₂)_0-pC(O)N(OR′)R′, или (CH₂)_0-pC(=NOR′)R-; где p равен примерно 4,

каждый R′ в каждом случае независимо обозначает водород, (С₁-С₁₂)-алкил, (С₂-С₁₂)-алкенил, (С₂-С₁₂)-алкинил, (С₃-С₁₀)-циклоалкил, (С₃-С₁₀)-циклоалкенил, (С₃-С₁₀)циклоалкил или (С₃-С₁₀)-циклоалкенил-[(С₁-С₁₂)-алкил или (С₂-С₁₂)-алкенил или (C₂-С₁₂)-алкинил], (С₆-С₁₀)-арил, (С₆-С₁₀)-арил-[(С₁-С₁₂)-алкил или (С₂-С₁₂)-алкенила или (С₂-С₁₂)-алкинил], моно- или бициклический 3-10-членный гетероциклил, моно- или бициклический 3-10-членный гетероциклил-[(С₁-С₁₂)-алкил или (С₂-С₁₂)-алкенил или (С₂-С₁₂)-алкинил], моно- или бициклический 5-10-членный гетероарил или моно- или бициклический 5-10-членный гетероарил-[(С₁-С₁₂)-алкил или (С₂-С₁₂)-алкенил или (С₂-С₁₂)-алкинил], при этом R′ замещен 0-3 заместителями, независимо выбранными из J;

или, когда два R′ присоединены к атому азота или к двум соседним атомам азота, две группы R′ вместе с атомом или атомами азота, к которым они присоединены, могут образовать 3-8-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо или 8-20-членное, бициклическую или трициклическую гетероциклическую кольцевую систему, при этом любое кольцо или любая кольцевая система могут также содержать 1-3 дополнительных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, NR′, О, S, S(O) и S(O)₂, причем каждое кольцо замещено 0-3 заместителями, независимо выбранными из J;

причем в любой бициклической или трициклической кольцевой системе каждое кольцо является линейно конденсированным, мостиковым или спироциклическим, и каждое кольцо является или ароматическим, или неароматическим, при этом каждое кольцо может быть конденсировано с (С₆-С₁₀)арилом, моно- или бициклическим 5-10-членным гетероарилом, (С₃-С₁₀)циклоалкилом или моно- или бициклическим 3-10-членным гетероциклилом;

G¹ и G² каждый независимо водород или гликозильный остаток или группу, расщепляющуюся в физиологических условиях с образованием соединения формулы (I), где G¹ или G² соответственно обозначают водород;

(Х¹)_X1 и (Х²)_X2 каждый означает, что 0, 1 или 2 атома в каждом соответствующем кольце могут обозначать азот, при условии, что когда присоединен не водородный заместитель, X¹ или X² соответственно обозначает С;

при условии, что когда G¹ обозначает 6-дезоксигексапиранозильный остаток, G² обозначает Н, R¹ имеет формулу (IIA), R² обозначает водород или гидрокси, R³ обозначает водород, R^A1 и R^A2 и R^A4 обозначают Н, R^A3 и R^A5 обозначают метил и В обозначает CO₂H, или когда G¹ и G² обозначают Н, R¹ имеет формулу (IIA), R² обозначает водород, R³ обозначает водород или нитро, R^A1 и R^A2 и R^A4 обозначают Н, R^A3 и R^A5 обозначают метил и В обозначает CO₂H, тогда R⁵ не является замещенным (С₁₀-С₁₆)-алкилом;

или его соль.

2. Соединение формулы I по п.1, где, когда G¹ обозначает Н или 6-дезоксигексапиранозильный остаток, G² обозначает Н, R¹ имеет формулу (IIA), R² обозначает водород или гидрокси, R³ обозначает водород или нитро, R^A1 и R^A2 и R^A4 обозначают Н, R^A3 и R^A5 обозначают метил и В обозначает СО₂Н, тогда R⁵ не является незамещенным (С₁-С₂₂)алкилом.

3. Соединение по п.1, которое представляет собой соединение формулы (IA)

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^A1, R^A2, R^A3, R^A4, R^A5, R^A6, R^B, R^B1, R^B2 и R^C и m, n, n¹, n², n³, B, G¹, G², (X¹)_X1, (Х²)_X2 и Y имеют значения, указанные в п.1, и волнистая линия указывает точку присоединения радикала R¹ к атому, который связан с R¹ в формуле (IA);

или его соль.

4. Соединение по п.1, в котором R¹ обозначает группу формулы (IIAS) или (IIBS)

или

где n¹, R⁵, R⁶ и Y имеют значения, указанные в варианте 1, и волнистая линия указывает точку присоединения радикала R¹ к атому, который связан с R¹ в формуле (I);

или его соль.

5. Соединение по п.1, в котором R⁵ обозначает линейный или разветвленный (C₁-С₂₂)алкил.

6. Соединение по п.1, в котором R⁵ обозначает линейный или разветвленный (C₁-С₂₂)алкил, содержащий одну или более групп (А), (В), (С), или (D) по п.1.

7. Соединение по п.3 или п.4, в котором R⁵ обозначает линейный или разветвленный (С₁-С₂₂)алкил.

8. Соединение по п.3 или п.4, в котором R⁵ обозначает линейный или разветвленный (С₁-С₂₂)алкил, содержащий одну или более групп (А), (В), (С), или (D) по п.1.

9. Соединение по п.1, в котором R⁵ обозначает одну из следующих групп:

,

,

, или

,

где x равен 0-14, у равен 0-14, при условии, что x+y≤22, и Х¹, Х², Y¹ и Y² каждый независимо обозначает С или N, при условии, что не более чем один из X¹ и X², и не более чем один из Y¹ и Y², обозначает N, при этом волнистая линия показывает точку присоединения R⁵ к атому, связанному с R⁵ в формуле (IIA), (IIB) или (IIC).

10. Соединение по п.1, в котором R⁵ обозначает один из следующих заместителей: метила, этила, (С₃-С₂₂)-н-алкила, (С₃-С₂₂)-изоалкила, (С₄-С₂₂)-антеизоалкила, нафтила, (С₂-С₁₀)-нафтила, нафтилметила, (С₂-С₁₀)нафтилметила, бифенила, (С₂-С₁₀)алкилбифенила, бифенилметила, (С₂-С₁₀)алкилбифенилметила, (С₄-С₁₂)фенила, (С₄-С₁₂)бензила, (С₂-С₁₀)-1,2-дифенилэтинила или (Z)- или (Е)-(С₂-С₁₀)-1,2-дифенилэтенила, при этом волнистая линия показывает точку присоединения R⁵ к атому, связанному с R⁵ в формуле (IIA), (IIB) или (IIC).

11. Соединение по п.1, в котором кольцо, содержащее один или более X¹ или X², соответственно, представляет собой фенил, пиридил, пиразинил, пиримидил или пиридазинил; возможно при этом R² и R³ оба обозначают водород.

12. Соединение по п.1, в котором по меньшей мере один из R² и R³ обозначает водород.

13. Соединение по п.1, в котором по меньшей мере один из R² и R³ обозначает нитро, галоген, циано, гидрокси, гликозилокси, амино, (С₁-С₄)алкокси, или (С₁-С₄)алкил, и n² или n³, или оба, равны 1.

14. Соединение по п.1, в котором обе группы G обозначают водород.

15. Соединение по п.1, в котором любой из R^A1, R^A2 и R^A4 обозначает водород, любой из R^A3 и R^A5 обозначает метил или любую их комбинацию.

16. Соединение по п.1, в котором R^A3 обозначает водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 3-гидроксипропил, 4-гидроксибутил или 2,2,2-трифторэтил.

17. Соединение по п.1, в котором оба R⁴ и R⁶ независимо выбраны из водорода или метила.

18. Соединение по п.1, которое представляет любое из следующих соединений формулы (III):

,

где R⁷ обозначает (С₈-С₁₈)-н-алкил, (С₈-С₁₈)-изоалкил, (С₈-С₁₈)-антеизоалкил, любой из которых включает группу (А), (В), (С), (D) или (Е) по варианту 1; или обозначает 2-нафтил, 6-(С₂-С₁₀)-2-нафтил, 2-нафтилметил, 6-(С₂-С₁₀)-2-нафтилметил, 4-бифенил, 4-бифенилметил, 4′-(С₂-С₁₀)алкил-4-бифенил, 4′-(С₂-С₁₀)алкил-4-бифенилметил, п-(С₄-С₁₂)фенил, p-(С₄-С₁₂)бензил или 4′-(С₂-С₁₀)-1,2-дифенилэтинил;

или его соль.

19. Соединение по п.3, которое представляет собой любое из следующих соединений формулы (IV):

где R⁷ обозначает (С₈-С₁₈)-н-алкил, (С₈-С₁₈)-изоалкил, (С₈-С₁₈)-антеизоалкил, любой из которых включает группу (А), (В), (С), (D) или (Е) по варианту 1; или обозначает 2-нафтил, 6-(С₂-С₁₀)-2-нафтил, 2-нафтилметил, 6-(С₂-С₁₀)-2-нафтилметил, 4-бифенил, 4-бифенилметил, 4′-(С₂-С₁₀)алкил-4-бифенил, 4′-(С₂-С₁₀)алкил-4-бифенилметил, п-(С₄-С₁₂)фенил, p-(С₄-С₁₂)бензил или 4′-(С₂-С₁₀)-1,2-дифенилэтинил;

или его соль.

20. Соединение, представляющее собой гидрат, сольват, пролекарство или метаболит соединения по п.1.

21. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

22. Применение соединения по п.1 для приготовления лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции у пациента.

23. Способ лечения бактериальной инфекции у животного, включающий введение эффективного количества соединения по п.1 животному с частотой и продолжительностью, которые достаточны для получения положительного эффекта у животного.

24. Способ по п.23, характеризующийся тем, что вид бактерий, вызывающих бактериальную инфекцию, представляет собой генотип бактерий, устойчивых к лечению ариломицином А2.

25. Способ по п.23, характеризующийся тем, что бактериальная инфекция вызвана Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium glutamicum, Campylobacter jejuni, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae, Francisella tularensis, Helicobacter pylori, Lactococcus lactis subsp. cremoris, Lactococcus lactis subsp. lactis, Propionibacterium acnes, Rhodococcus equi, Rhodococcus opacus, Staphylococcus capitis, Staphylococcus caprae, Staphylococcus carnosus, Staphylococcus cohnii, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus hominis subsp. hominis, Staphylococcus hominis subsp. novobiosepticus, Staphylococcus lugdunensis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, Streptococcus mitis, Streptococcus oralis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pnemoniae и/или Yersinia pestis.

26. Способ по п.23, характеризующийся тем, что бактериальная инфекция представляет собой инфекцию, вызванную грамотрицательными бактериями.

27. Способ лечения бактериальной инфекции у животного, который включает введение ариломицина А и/или ариломицина В и/или соединения по п.1, при этом инфекция вызвана видами микробов, которые экспрессируют сигнальную пептидазу без остатка пролина на расстоянии в пределах 10 аминокислотных остатков от каталитического серина сигнальной пептидазы со стороны N-конца.

28. Способ по п.27, характеризующийся тем, что бактерии кодируют или экспрессируют фермент СПазу без остатка пролина на расстоянии в пределах 5-7 аминокислотных остатков от каталитического серина сигнальной пептидазы со стороны N-конца.

29. Способ по п.27, характеризующийся тем, что бактериальная инфекция вызвана Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium glutamicum, Campylobacter jejuni, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae, Francisella tularensis, Helicobacter pylori, Lactococcus lactis subsp. cremoris, Lactococcus lactis subsp. lactis, Propionibacterium acnes, Rhodococcus equi, Staphylococcus carnosus, Staphylococcus cohnii, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus hominis subsp. hominis, Staphylococcus hominis subsp. novobiosepticus, Staphylococcus lugdunensis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, Streptococcus mitis, Streptococcus oralis, Streptococcus pyogenes и/или Streptococcus pnemoniae.

30. Способ по 27, характеризующийся тем, что бактериальная инфекция является инфекцией, вызванной грамотрицательными бактериями.

31. Способ по п.27, в котором введение является топическим введением.

32. Способ лечения бактериальной инфекции у животного, включающий введение животному любого соединения по п.1 или любой комбинации этих соединений, при этом бактериальная инфекция является инфекцией, вызванной бактерией, которая кодирует или экспрессирует фермент СПазу, которая содержит остаток пролина на расстоянии в пределах примерно 10 аминокислотных остатков от каталитического серина сигнальной пептидазы со стороны N-конца.

33. Способ по п.32, характеризующийся тем, что бактерия кодирует или экспрессирует фермент СПазу, которая не содержит остаток пролина на расстоянии в пределах 5-7 аминокислотных остатков от каталитического серина сигнальной пептидазы со стороны N- конца.

34. Способ по п.32, характеризующийся тем, что бактериальная инфекция вызвана Staphylococcus capitis, Staphylococcus caprae и/или Yersinia pestis.

35. Способ лечения бактериальной инфекции у животного, включающий введение животному ариломицина А или ариломицина В, при этом микробная инфекция является инфекцией, вызванной Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium glutamicum, Campylobacter jejuni, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae, Francisella tularensis, Helicobacter pylori, Lactococcus lactis subsp. cremoris, Lactococcus lactis subsp. lactis, Propionibacterium acnes, Rhodococcus equi, Staphylococcus capitis, Staphylococcus caprae, Staphylococcus carnosus, Staphylococcus cohnii, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus hominis subsp. hominis, Staphylococcus hominis subsp. novobiosepticus, Staphylococcus lugdunensis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, Streptococcus mitis, Streptococcus oralis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pnemoniae, и/или Yersinia pestis.

36. Способ по п.35, в котором введение является топическим введением.

37. Способ по п.п.23 или 35, который дополнительно включает введение второго терапевтического агента.

38. Способ по п.37, характеризующийся тем, что второй терапевтический агент представляет собой не ариломициновый антибиотик.

39. Способ по п.38, характеризующийся тем, что не ариломициновый антибиотик представляет собой аминогликозидный антибиотик, фторхинолоновый антибиотик, пенициллиновый антибиотик, цефалоспориновый антибиотик, макролидный антибиотик, гликопептидный антибиотик, рифампицин, хлорамфеникол, колистин, мупироцин, бацитрацин, даптомицин или линезолид.

40. Способ обнаружения в испытуемом образце наличия бактерий, чувствительных к ариломициновому антибиотику, включающий обнаружение наличия в образце бактериальной сигнальной пептидазы, при этом бактериальная сигнальная пептидаза не содержит остаток пролина на расстоянии в пределах примерно 10 аминокислотных остатков от каталитического серина сигнальной пептидазы со стороны N-конца.

41. Способ по п.40, дополнительно включающий обнаружение в испытуемом образце наличия Yersinia pestis.

42. Способ по п.40, который включает обнаружение нуклеиновой кислоты бактериальной сигнальной пептидазы или полипептида бактериальной сигнальной пептидазы.

43. Способ по п.40, который дополнительно включает контактирование испытуемого образца с антителом против сигнальной пептидазы и обнаружение в испытуемом образце наличия образовавшегося комплекса антитела с бактериальной сигнальной пептидазой.

44. Способ по п.43, характеризующийся тем, что антитело селективно связывается с сигнальной пептидазой, которая не содержит остаток пролина на расстоянии в пределах примерно 10 аминокислотных остатков от каталитического серина сигнальной пептидазы со стороны N-конца.

45. Способ по п.40, который дополнительно включает контактирование испытуемого образца с антителом против сигнальной пептидазы, которое селективно связывается с сигнальной пептидазой, не содержащей остатка пролина на расстоянии в пределах примерно 10 аминокислотных остатков от каталитического серина сигнальной пептидазы со стороны N-конца, и обнаружение наличия комплекса антитела с бактериальной сигнальной пептидазой в испытуемом образце.

46. Способ по п.40, который дополнительно включает контактирование нуклеиновой кислоты, выделенной из испытуемого образца, с зондом или праймером, который селективно гибридизуется с ДНК, кодирующей бактериальную сигнальную пептидазу, не содержащую остатка пролина на расстоянии в пределах примерно 10 аминокислотных остатков от каталитического серина сигнальной пептидазы со стороны N-конца.

47. Способ по п.46, характеризующийся тем, что зонд или праймер гибридизуется с ДНК в жестких условиях гибридизации.

48. Способ по п.46, характеризующийся тем, что зонд или праймер гибридизуется с ДНК сигнальной пептидазы, кодирующей область, содержащую от примерно 4 до примерно 15 аминокислот бактериальной сигнальной пептидазы, которая включает серин.

49. Способ по п.40, характеризующийся тем, что обнаружение включает амплификацию нуклеиновой кислоты, секвенирование нуклеиновой кислоты или обнаружение единичного нуклеотидного полиморфизма.

50. Способ по п.40, характеризующийся тем, что сигнальная пептидаза не содержит остаток пролина на расстоянии в пределах 7 аминокислотных остатков от каталитического серина сигнальной пептидазы со стороны N-конца.

51. Способ по п.40, характеризующийся тем, что сигнальная пептидаза не содержит остаток пролина на расстоянии в пределах 5 аминокислотных остатков от каталитического серина сигнальной пептидазы со стороны N-конца.

52. Способ по п.40, характеризующийся тем, что бактерия представляет собой Eubacteria, и/или антитело селективно связывается с сигнальной пептидазой бактерий Eubacteria и/или зонд или праймер селективно гибридизуется с ДНК, кодирующей сигнальную пептидазу из вида бактерий Eubacteria.

53. Генетически созданная бактерия для кодирования и/или экспрессии сигнальной пептидазы с остатком пролина на расстоянии в пределах 5-7 аминокислотных остатков от каталитического серина сигнальной пептидазы со стороны N-конца, причем бактерия выбрана из группы, состоящей из Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium glutamicum, Campylobacter jejuni, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae, Francisella tularensis, Helicobacter pylori, Lactococcus lactis subsp. cremoris, Lactococcus lactis subsp. lactis, Propionibacterium acnes, Rhodococcus equi, Rhodococcus opacus, Staphylococcus carnosus, Staphylococcus cohnii, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus hominis subsp. hominis, Staphylococcus hominis subsp. novobiosepticus, Staphylococcus lugdunensis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, Streptococcus mitis, Streptococcus oralis, Streptococcus pyogenes и Streptococcus pnemoniae.

54. Генетически созданная бактерия для кодирования и/или экспрессии сигнальной пептидазы с остатком пролина на расстоянии в пределах 5-7 аминокислотных остатков от каталитического серина сигнальной пептидазы со стороны N-конца, причем бактерия представляет собой Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, Salmonella entericia, Vibrio cholera, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumanii, Neiserria meningitides, Haemophilus influenza, Citrobacter koseri, Shigella flexneri, Bordetella pertussis, Mycobacterium tuberculosis, Staphylococcus aurues, Bacillus anthracis, Streptococcus mutans, Clostridium difficile, Enterococcus faecalis и/или Listeria monocytogenes.

55. Мутантная сигнальная пептидаза бактерий Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium glutamicum, Campylobacter jejuni, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae, Francisella tularensis, Helicobacter pylori, Lactococcus lactis subsp. cremoris, Lactococcus lactis subsp. lactis, Propionibacterium acnes, Rhodococcus equi, Rhodococcus opacus, Staphylococcus carnosus, Staphylococcus cohnii, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus hominis subsp. hominis, Staphylococcus hominis subsp. novobiosepticus, Staphylococcus lugdunensis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, Streptococcus mitis, Streptococcus oralis, Streptococcus pyogenes, или Streptococcus pnemoniae с аминокислотной последовательностью, которая модифицирована заменой пролина на расстоянии в пределах 5-7 аминокислотных остатков от каталитического серина сигнальной пептидазы со стороны N-конца.

56. Мутантная сигнальная пептидаза бактерий Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, Salmonella entericia, Vibrio cholera, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumanii, Neiserria meningitides, Haemophilus influenza, Citrobacter koseri, Shigella flexneri, Bordetella pertussis, Mycobacterium tuberculosis, Staphylococcus aurues, Bacillus anthracis, Streptococcus mutans, Clostridium difficile, Enterococcus faecalis или Listeria monocytogenes с аминокислотной последовательностью, которая модифицирована заменой пролина выбранной аминокислотой, при этом остаток пролина находился на расстоянии в пределах 5-7 аминокислотных остатков от каталитического серина сигнальной пептидазы со стороны N-конца.

57. Мутантная сигнальная пептидаза по п.56, в которой выбранная аминокислота представляет собой серии.

58. Способ идентификации антибиотика, эффективного для лечения бактериальной инфекции, вызванной видами бактерий, резистентными к ариломицину, включающий контактирование бактерий, резистентных к ариломицину, с агентом тестирования и выявление наличия ингибирования указанным агентом роста бактерий, резистентных к ариломицину, при этом бактерии, резистентные к ариломицину, кодируют или экспрессируют фермент сигнальную пептидазу, которая содержит остаток пролина на расстоянии в пределах 5-7 аминокислотных остатков от каталитического серина сигнальной пептидазы со стороны N-конца.

59. Способ идентификации соединения, которое обладает антибиотической активностью против бактерий, включающий контактирование бактериальной культуры с испытуемым соединением и определение наличия ингибирования роста бактерий испытуемым соединением, при этом бактерии в культуре экспрессируют модифицированную СПазу, которая содержит аминокислотную последовательность природной бактериальной СПазы, модифицированную в положении 5-7 относительно каталитического серина путем замещения или замены аминокислоты в этом положении.

60. Способ по п.59, характеризующийся тем, что аминокислота в положении -5 и/или в положении -7 относительно каталитического серина заменена пролином.

61. Способ по п.59, характеризующийся тем, что аминокислота в положении -5 и/или в положении -7 относительно каталитического серина представляет собой пролин, замененный выбранной аминокислотой.

62. Способ по п.61, характеризующийся тем, что выбранная аминокислота представляет собой серии.

63. Способ по п.п.58-62, характеризующийся тем, что испытуемое соединение, которое ингибирует рост бактерий, обладает антибиотической активностью.